Oxitocina

Oxitocina
Dados clínicos
Pronúncia/ ˌ ɒ k s ɪ ˈ t oʊ s ɪ n /
Código ATC
Dados fisiológicos
Tecidos de origemGlândula pituitária
Tecidos alvoDifundido
ReceptoresReceptor de ocitocina
AntagonistasAtosibano
PrecursorOxitocina/neurofisina I prepropeptídeo
MetabolismoFígado e outras oxitocinases
Situação jurídica
Situação jurídica
Dados farmacocinéticos
Ligação de proteínas30%
MetabolismoFígado e outras oxitocinases
Meia-vida de eliminação1–6 min (IV)
~ 2 h (intranasal) [2] [3]
ExcreçãoBiliar e renal
Identificadores
  • 1-({(4 R ,7 S ,10 S ,13 S ,16 S ,19 R )-19-amino-7-(2-amino-2-oxoetil)-10-(3-amino-3-oxopropil)-16-(4-hidroxibenzil)-13-[(1 S )-1-metilpropil]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-ditia-5,8,11,14,17-pentaazacicloicosan-4-il}carbonil)- L -prolil- L -leucilglicinamida
Número CAS
  • 50-56-6 verificarE
Código de identificação do PubChem
  • 439302
IUPHAR/BPS
  • 2174
Banco de Medicamentos
  • DB00107 verificarE
Aranha Química
  • 388434 verificarE
UNII
  • 1JQS135EYN
BARRIL
  • D00089 verificarE
Chebi
  • CHEBI:7872 verificarE
ChEMBL
  • ChEMBL395429 verificarE
Painel CompTox ( EPA )
  • DTXSID8048361
Cartão de informações da ECHA100.000.045
Dados químicos e físicos
FórmulaC 43 H 66 N 12 O 12 S 2
Massa molar1 007 .19  g·mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagem interativa
  • CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)[C@H](Cc2ccc(O)cc2)NC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC1=O)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O
  • EmChI=1S/C43H66N12O12S2/c1-5-22(4)35-42(66)49-26(12-13-32(45)57)38(62)51-29(17-33(46)58)39(63)53-30(20-69-68-19-25(44)36(60)50-28(40(64)54-35)16-23-8-10-24(56)11-9-23)43(67)55-14-6-7-31(55)41(65)52-27(15-21( 2)3)37(61)48-18-34(47)59/h8-11,21-22,25-31,35,56H,5-7,12-20,44H2,1-4H3,(H2,45,57)(H2,46,58)(H2,47,59)(H,48,61)(H,49,66)(H,50,60)(H,51,62)(H,52,65)(H,53,63)(H,54,64)/t22-,25-,26-,27-,28-,29-,30-,31-,35-/m0/s1 verificarE
  • Chave:XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N verificarE
  (verificar)

A ocitocina é um hormônio peptídico e neuropeptídeo normalmente produzido no hipotálamo e liberado pela hipófise posterior . [4] Presente em animais desde os primeiros estágios da evolução, em humanos desempenha papéis no comportamento que incluem vínculo social , amor , reprodução , parto e o período após o parto . [5] [6] [7] [8] A ocitocina é liberada na corrente sanguínea como um hormônio em resposta à atividade sexual e durante o parto. [9] [10] Também está disponível na forma farmacêutica . Em qualquer forma, a ocitocina estimula as contrações uterinas para acelerar o processo de parto. Em sua forma natural, também desempenha um papel no vínculo materno e na produção de leite . [10] [11] A produção e secreção de ocitocina são controladas por um mecanismo de feedback positivo , onde sua liberação inicial estimula a produção e liberação de mais ocitocina. Por exemplo, quando a ocitocina é liberada durante uma contração do útero no início do parto, isso estimula a produção e liberação de mais ocitocina e um aumento na intensidade e frequência das contrações. Esse processo se compõe em intensidade e frequência e continua até que a atividade desencadeadora cesse. Um processo semelhante ocorre durante a lactação e durante a atividade sexual.

A ocitocina é derivada por divisão enzimática do precursor peptídico codificado pelo gene OXT humano . A estrutura deduzida do nonapeptídeo ativo é:

Cys  –  Tyr  –  Ile  –  Gln  –  Asn  – Cys –  Pro  –  Leu  –  Gly  – NH 2 , ou CYIQNCPLG-NH 2 .

Etimologia

O termo "oxitocina" deriva do grego "ὠκυτόκος" ( ōkutókos ), baseado em ὀξύς (oxús), que significa "afiado" ou "rápido", e τόκος (tókos), que significa "parto". [12] [13] A forma adjetiva é "oxitócico", que se refere a medicamentos que estimulam as contrações uterinas, para acelerar o processo de parto. Coloquialmente, tem sido referido como o "hormônio do abraço" ou a "molécula moral", que têm sido considerados nomes impróprios. [14]

História

As propriedades de contração uterina do princípio que mais tarde seria denominado oxitocina foram descobertas pelo farmacologista britânico Henry Hallett Dale em 1906, [15] [16] e sua propriedade de ejeção de leite foi descrita por Ott e Scott em 1910 [17] e por Schafer e Mackenzie em 1911. [18] Em 1909, o primeiro uso clínico da oxitocina foi realizado por William Blair-Bell para induzir o parto em pacientes com complicações. [19] [20]

Na década de 1920, a ocitocina e a vasopressina foram isoladas do tecido pituitário e receberam seus nomes atuais. A estrutura molecular da ocitocina foi determinada em 1952. [21] No início da década de 1950, o bioquímico americano Vincent du Vigneaud descobriu que a ocitocina é composta de nove aminoácidos e identificou sua sequência de aminoácidos, o primeiro hormônio polipeptídico a ser sequenciado. [22] Em 1953, du Vigneaud realizou a síntese da ocitocina, o primeiro hormônio polipeptídico a ser sintetizado. [23] [24] [25] Du Vigneaud recebeu o Prêmio Nobel em 1955 por seu trabalho. [26]

Trabalhos posteriores sobre diferentes rotas sintéticas para a oxitocina, bem como a preparação de análogos do hormônio ( por exemplo, 4-desamido-oxitocina) foram realizados na década seguinte por Ifigênia Photaki . [27]

Bioquímica

OXT
Identificadores
AliasOXT , OT, OT-NPI, OXT-NPI, ocitocina/neurofisina I prepropeptídeo
IDs externosOMIM : 167050; MGI : 97453; HomoloGene : 55494; GeneCards : OXT; OMA :OXT - ortólogos
Ortólogos
EspéciesHumanoRato
Entre

5020

18429

Conjunto

ENSG00000101405

ENSMUSG00000027301

UniProt

P01178

P35454

RefSeq (mRNA)

NM_000915

NM_011025

RefSeq (proteína)

NP_000906

NP_035155

Localização (UCSC)Cap. 20: 3,07 – 3,07 MbCap 2: 130,42 – 130,42 Mb
Pesquisa PubMed[30][31]
Wikidados
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Foi descoberto que o estrogênio aumenta a secreção de ocitocina e aumenta a expressão do seu receptor , o receptor de ocitocina , no cérebro . [32] Nas mulheres, uma única dose de estradiol foi considerada suficiente para aumentar as concentrações circulantes de ocitocina. [33]

Biossíntese

Ocitocina e vasopressina são os únicos hormônios conhecidos liberados pela glândula pituitária posterior humana que agem à distância. No entanto, os neurônios da ocitocina produzem outros peptídeos, incluindo o hormônio liberador de corticotropina (CRH) e a dinorfina, por exemplo, que agem localmente. Os neurônios magnocelulares que produzem ocitocina são adjacentes aos neurônios magnocelulares que produzem vasopressina e são semelhantes em muitos aspectos.

A biossíntese das diferentes formas de OT
A biossíntese das diferentes formas de OT

O peptídeo de ocitocina é sintetizado como uma proteína precursora inativa do gene OXT . [34] [35] [36] Esta proteína precursora também inclui a proteína transportadora de ocitocina neurofisina I. [ 37] A proteína precursora inativa é progressivamente hidrolisada em fragmentos menores (um dos quais é a neurofisina I) por meio de uma série de enzimas. A última hidrólise que libera o nonapeptídeo de ocitocina ativo é catalisada pela peptidilglicina alfa-amidante monooxigenase (PAM). [38]

A atividade do sistema enzimático PAM depende da vitamina C (ascorbato), que é um cofator vitamínico necessário. Por acaso, descobriu-se que o ascorbato de sódio por si só estimula a produção de ocitocina a partir do tecido ovariano em uma faixa de concentrações de maneira dose-dependente. [39] Muitos dos mesmos tecidos ( por exemplo , ovários, testículos, olhos, supra-renais, placenta, timo, pâncreas) onde o PAM (e ocitocina por padrão) é encontrado também são conhecidos por armazenar concentrações mais altas de vitamina C. [40]

A ocitocina é conhecida por ser metabolizada pela ocitocinase , leucil/cistinil aminopeptidase . [41] [42] Outras ocitocinases também são conhecidas por existirem. [41] [43] Amastatina , bestatina (ubenimex), leupeptina e puromicina foram encontradas para inibir a degradação enzimática da ocitocina, embora também inibam a degradação de vários outros peptídeos, como vasopressina , metencefalina e dinorfina A. [ 43] [44] [45] [46]

Fontes neurais

No hipotálamo , a ocitocina é produzida em células neurosecretoras magnocelulares dos núcleos supraóptico e paraventricular , [47] e é armazenada em corpos de Herring nos terminais axonais da hipófise posterior. Em seguida, é liberada no sangue a partir do lobo posterior (neuro-hipófise) da glândula pituitária . Esses axônios (provável, mas os dendritos não foram descartados) têm colaterais que inervam os neurônios no núcleo accumbens , uma estrutura cerebral onde os receptores de ocitocina são expressos. [48] Acredita-se que os efeitos endócrinos da ocitocina hormonal e os efeitos cognitivos ou comportamentais dos neuropeptídeos da ocitocina sejam coordenados por meio de sua liberação comum por meio desses colaterais. [48] A ocitocina também é produzida por alguns neurônios no núcleo paraventricular que se projetam para outras partes do cérebro e para a medula espinhal. [49] Dependendo da espécie, as células que expressam o receptor de oxitocina estão localizadas em outras áreas, incluindo a amígdala e o núcleo do leito da estria terminal .

Na glândula pituitária, a ocitocina é armazenada em grandes vesículas de núcleo denso, onde é ligada à neurofisina I , conforme mostrado no detalhe da figura; a neurofisina é um grande fragmento peptídico da molécula de proteína precursora maior da qual a ocitocina é derivada por clivagem enzimática .

A secreção de ocitocina das terminações nervosas neurosecretoras é regulada pela atividade elétrica das células de ocitocina no hipotálamo. Essas células geram potenciais de ação que se propagam pelos axônios até as terminações nervosas na pituitária; as terminações contêm grandes números de vesículas contendo ocitocina, que são liberadas por exocitose quando os terminais nervosos são despolarizados.

Fontes não neurais

As concentrações endógenas de ocitocina no cérebro foram consideradas até 1000 vezes maiores do que os níveis periféricos. [50]

Fora do cérebro, células contendo oxitocina foram identificadas em vários tecidos diversos, incluindo nas mulheres, no corpo lúteo [51] [52] e na placenta; [53] nos homens, nas células intersticiais de Leydig dos testículos ; [54] e em ambos os sexos, na retina, [55] na medula adrenal, [56] no timo [57] e no pâncreas. [58] A descoberta de quantidades significativas desse hormônio classicamente " neuro-hipofisário " fora do sistema nervoso central levanta muitas questões sobre sua possível importância nesses tecidos diversos.

Macho

Foi demonstrado que as células de Leydig em algumas espécies possuem a maquinaria biossintética para fabricar oxitocina testicular de novo , para ser específico, em ratos (que podem sintetizar vitamina C endogenamente) e em porquinhos-da-índia, que, como os humanos, requerem uma fonte exógena de vitamina C (ascorbato) em suas dietas. [59]

Fêmea

A ocitocina é sintetizada pelos corpos lúteos de várias espécies, incluindo ruminantes e primatas. Junto com o estrogênio, ela está envolvida na indução da síntese endometrial de prostaglandina F 2α para causar a regressão do corpo lúteo. [60]

Evolução

Praticamente todos os vertebrados têm um hormônio nonapeptídeo semelhante à oxitocina que suporta funções reprodutivas e um hormônio nonapeptídeo semelhante à vasopressina envolvido na regulação da água. Os dois genes geralmente estão localizados próximos um do outro (menos de 15.000 bases de distância) no mesmo cromossomo e são transcritos em direções opostas (no entanto, em fugu , [61] os homólogos estão mais distantes e transcritos na mesma direção). Acredita-se que os dois genes resultem de um evento de duplicação genética ; estima-se que o gene ancestral tenha cerca de 500 milhões de anos e seja encontrado em ciclostomata (membros modernos do Agnatha ). [62]

Um estudo de 2023 descobriu que o peixe-zebra utiliza oxitocina em reação ao medo de outros peixes. Ele descobriu que o peixe-zebra que teve a produção de oxitocina removida por edição genética não consegue responder ao medo de outros peixes. Quando a oxitocina é injetada de volta no peixe, ele reage novamente de uma forma que sugere que pode ter empatia em relação a essa emoção. Além disso, como as mesmas regiões do cérebro estão envolvidas como nos mamíferos, o estudo sugere que a empatia baseada na oxitocina pode ter evoluído de um ancestral comum há muitos milhões de anos. [63]

Função biológica

A ocitocina tem ações periféricas (hormonais) e também tem ações no cérebro. Suas ações são mediadas por receptores específicos de ocitocina . O receptor de ocitocina é um receptor acoplado à proteína G , OT-R, que requer magnésio e colesterol e é expresso em células miometriais . [64] Pertence ao grupo do tipo rodopsina (classe I) de receptores acoplados à proteína G. [62]

Estudos analisaram o papel da ocitocina em vários comportamentos, incluindo orgasmo , reconhecimento social , vínculo de pares , ansiedade , preconceito dentro do grupo , falta de honestidade situacional , autismo e comportamentos maternais. [16] Acredita-se que a ocitocina tenha um papel significativo na aprendizagem social. Há indicadores de que a ocitocina pode ajudar a diminuir o ruído no sistema auditivo do cérebro, aumentar a percepção de sinais sociais e apoiar um comportamento social mais direcionado. Também pode melhorar as respostas de recompensa. No entanto, seus efeitos podem ser influenciados pelo contexto, como a presença de indivíduos familiares ou desconhecidos. [65] [66]

Além do agonismo do receptor de ocitocina, descobriu-se que a ocitocina atua como um modulador alostérico positivo (PAM) dos receptores opioides μ e κ e isso pode estar envolvido em seus efeitos analgésicos . [67] [68] [69] [70] [71] [72]

Fisiológico

As ações periféricas da ocitocina refletem principalmente a secreção da glândula pituitária . Acredita-se que os efeitos comportamentais da ocitocina refletem a liberação de neurônios de ocitocina que se projetam centralmente, diferentes daqueles que se projetam para a glândula pituitária, ou que são colaterais deles. [48] Os receptores de ocitocina são expressos por neurônios em muitas partes do cérebro e da medula espinhal, incluindo a amígdala , o hipotálamo ventromedial , o septo , o núcleo accumbens e o tronco cerebral , embora a distribuição difira acentuadamente entre as espécies. [62] Além disso, a distribuição desses receptores muda durante o desenvolvimento e foi observada uma mudança após o parto no rato-do-mato-das-montanhas . [62]

  • Reflexo de ejeção do leite /Reflexo de descida: em mães lactantes ( amamentando ), a ocitocina atua nas glândulas mamárias , fazendo com que o leite seja "descido" para os ductos lactíferos , de onde pode ser excretado pelo mamilo . [73] A sucção do bebê no mamilo é retransmitida pelos nervos espinhais para o hipotálamo . A estimulação faz com que os neurônios que produzem ocitocina disparem potenciais de ação em rajadas intermitentes; essas rajadas resultam na secreção de pulsos de ocitocina dos terminais nervosos neurosecretores da glândula pituitária.
  • Contração uterina : importante para a dilatação cervical antes do parto, a ocitocina causa contrações durante o segundo e terceiro estágios do parto . [74] A liberação de ocitocina durante a amamentação causa contrações leves, mas frequentemente dolorosas, durante as primeiras semanas de lactação. Isso também serve para auxiliar o útero na coagulação do ponto de fixação da placenta após o parto. No entanto, em camundongos knockout sem o receptor de ocitocina, o comportamento reprodutivo e o parto são normais. [75]
  • Em ratos machos, a ocitocina pode induzir ereções . [76] Uma explosão de ocitocina é liberada durante a ejaculação em várias espécies, incluindo machos humanos; sua função sugerida é estimular as contrações do trato reprodutivo, auxiliando na liberação do esperma . [76]
  • Resposta sexual humana : Os níveis de ocitocina no plasma aumentam durante a estimulação sexual e o orgasmo. Pelo menos dois estudos não controlados encontraram aumentos na ocitocina plasmática no orgasmo – tanto em homens quanto em mulheres. [77] [78] Os níveis de ocitocina plasmática aumentam na época do orgasmo autoestimulado e ainda são mais altos do que a linha de base quando medidos cinco minutos após a autoexcitação. [77] Os autores de um desses estudos especularam que os efeitos da ocitocina na contratilidade muscular podem facilitar o transporte de espermatozoides e óvulos. [77]
Em um estudo medindo os níveis séricos de ocitocina em mulheres antes e depois da estimulação sexual , o autor sugere que ela desempenha um papel importante na excitação sexual . Este estudo descobriu que a estimulação do trato genital resultou em aumento de ocitocina imediatamente após o orgasmo. [79] Outro estudo relatou que aumentos de ocitocina durante a excitação sexual podem ser em resposta à estimulação do mamilo/aréola, genital e/ou trato genital, conforme confirmado em outros mamíferos. [80] Murphy et al. (1987), estudando homens, descobriram que os níveis plasmáticos de ocitocina permanecem inalterados durante a excitação sexual, mas que os níveis aumentam acentuadamente após a ejaculação, retornando aos níveis basais em 30 minutos. Em contraste, a vasopressina aumentou durante a excitação, mas retornou à linha de base no momento da ejaculação. O estudo conclui que (em machos) a vasopressina é secretada durante a excitação, enquanto a ocitocina é secretada apenas após a ejaculação. [81] Um estudo mais recente de homens encontrou um aumento na ocitocina plasmática imediatamente após o orgasmo, mas apenas em uma parte de sua amostra que não atingiu significância estatística. Os autores observaram que essas mudanças "podem simplesmente refletir propriedades contráteis no tecido reprodutivo". [82]
  • Devido à sua semelhança com a vasopressina , pode reduzir ligeiramente a excreção de urina , e por isso pode ser classificada como um antidiurético . Em várias espécies, a ocitocina pode estimular a excreção de sódio pelos rins (natriurese) e, em humanos, altas doses podem resultar em baixos níveis de sódio ( hiponatremia ).
  • Efeitos cardíacos: a ocitocina e os receptores de ocitocina também são encontrados no coração de alguns roedores, e o hormônio pode desempenhar um papel no desenvolvimento embrionário do coração, promovendo a diferenciação dos cardiomiócitos . [83] [84] No entanto, a ausência de ocitocina ou de seu receptor em camundongos knockout não foi relatada como produtora de insuficiências cardíacas. [75]
  • Modulação da atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal : a ocitocina, em certas circunstâncias, inibe indiretamente a liberação do hormônio adrenocorticotrófico e do cortisol e, nessas situações, pode ser considerada um antagonista da vasopressina. [85]
  • Preparando neurônios fetais para o parto (em ratos): atravessando a placenta, a ocitocina materna atinge o cérebro fetal e induz uma mudança na ação do neurotransmissor GABA de excitatório para inibitório nos neurônios corticais fetais. Isso silencia o cérebro fetal durante o período do parto e reduz sua vulnerabilidade a danos hipóxicos . [86]
  • Alimentação: um artigo de 2012 sugeriu que os neurônios de ocitocina no hipotálamo paraventricular no cérebro podem desempenhar um papel fundamental na supressão do apetite em condições normais e que outros neurônios hipotalâmicos podem desencadear a alimentação por meio da inibição desses neurônios de ocitocina. Essa população de neurônios de ocitocina está ausente na síndrome de Prader-Willi , um distúrbio genético que leva à alimentação incontrolável e obesidade, e pode desempenhar um papel fundamental em sua fisiopatologia. [87] A pesquisa sobre o neuropeptídeo relacionado à ocitocina, asterotocina, em estrelas-do-mar também mostrou que, em equinodermos, o produto químico induz relaxamento muscular e, em estrelas-do-mar, especificamente fez com que os organismos evertessem o estômago e reagissem como se estivessem se alimentando de uma presa, mesmo quando nenhuma estava presente. [88]

Psicológico

  • Autismo: A ocitocina foi implicada na etiologia do autismo, com um relatório sugerindo que o autismo está correlacionado a uma mutação no gene do receptor de ocitocina ( OXTR ). Estudos envolvendo famílias caucasianas, finlandesas e chinesas Han fornecem suporte para a relação do OXTR com o autismo. [89] [90] O autismo também pode estar associado a uma metilação aberrante do OXTR . [89] No entanto, as evidências mostraram que a administração intranasal é provavelmente insuficiente para produzir efeitos comportamentais [91] e pode ser explicada pelo viés de publicação e pelo relato seletivo de resultados, impactando a reprodutibilidade dos resultados [92] . Além disso, a discussão atual desafiou a intervenção e afirmou que perspectivas neurodivergentes precisam ser consideradas [93] [94] , com foco principalmente em modelos animais, que têm uma falta de validade translacional devido às complexas dimensões sociais e comunicativas do autismo. [95]
  • Proteção das funções cerebrais: Estudos em ratos demonstraram que a aplicação nasal de ocitocina pode aliviar as capacidades de aprendizagem prejudicadas causadas pelo estresse contido. Os autores atribuíram esse efeito a uma resposta hipocampal melhorada no Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) observada. [96] Consequentemente, a ocitocina demonstrou promover o crescimento neural no hipocampo em ratos, mesmo durante o estresse de natação ou administração de glicocorticoides. [97] Em um modelo de camundongo de início precoce de Alzheimer, a administração de ocitocina por um gel especialmente projetado para tornar o peptídeo acessível ao cérebro, o declínio cognitivo e a atrofia hipocampal desses camundongos foram retardados. Além disso, o depósito de proteína β amilóide e a apoptose das células nervosas foram retardados. Um impacto inibitório observado pela ocitocina na atividade inflamatória da microglia foi proposto como um fator importante. [98]

Ligação

No rato-da-pradaria , a ocitocina liberada no cérebro da fêmea durante a atividade sexual é importante para formar um vínculo de casal com seu parceiro sexual. A vasopressina parece ter um efeito semelhante em machos. [99] A ocitocina tem um papel nos comportamentos sociais em muitas espécies, então provavelmente também tem em humanos. Em um estudo de 2003, os níveis de ocitocina no sangue de humanos e cães aumentaram após uma sessão de carícias de cinco a 24 minutos. Isso possivelmente desempenha um papel no vínculo emocional entre humanos e cães . [100]

  • Comportamento materno : Ratas que receberam antagonistas da oxitocina após o parto não apresentam comportamento maternal típico. [101 ] Em contraste, ovelhas fêmeas virgens apresentam comportamento maternal em relação a cordeiros estrangeiros após infusão de oxitocina no fluido cerebrospinal , o que não fariam de outra forma. [102] A oxitocina está envolvida na iniciação do comportamento maternal humano, não na sua manutenção; por exemplo, é mais elevada nas mães depois de interagirem com crianças desconhecidas do que com as suas próprias. [103]
  • Vínculo humano dentro do grupo : A ocitocina pode aumentar atitudes positivas, como vínculo, em relação a indivíduos classificados como membros "dentro do grupo", enquanto outros indivíduos são classificados como membros "fora do grupo". A ocitocina também foi implicada na mentira quando mentir seria benéfico para outros membros do grupo. Em um estudo onde tal relacionamento foi examinado, foi descoberto que quando indivíduos recebiam ocitocina, as taxas de desonestidade nas respostas dos participantes aumentavam para seus membros do grupo quando um resultado benéfico para seu grupo era esperado. [104] Ambos os exemplos mostram a tendência dos indivíduos de agir de maneiras que beneficiam aqueles considerados membros de seu grupo social, ou dentro do grupo.
  • A diminuição da expressão de ocitocina e do receptor tem sido associada ao comportamento agressivo em transtornos agressivo-impulsivos. [105]

A ocitocina não está apenas correlacionada com as preferências dos indivíduos de se associarem a membros do seu próprio grupo, mas também é evidente durante conflitos entre membros de grupos diferentes. Durante o conflito, os indivíduos que recebem ocitocina administrada nasalmente demonstram respostas motivadas pela defesa mais frequentes em relação aos membros do grupo interno do que aos membros do grupo externo. Além disso, a ocitocina foi correlacionada com o desejo do participante de proteger os membros vulneráveis ​​do grupo interno, apesar do apego desse indivíduo ao conflito. [106] Da mesma forma, foi demonstrado que quando a ocitocina é administrada, os indivíduos alteram suas preferências subjetivas para se alinharem com os ideais do grupo interno em vez dos ideais do grupo externo. [107] Esses estudos demonstram que a ocitocina está associada à dinâmica intergrupal. Além disso, a ocitocina influencia as respostas dos indivíduos de um grupo específico às de outro grupo. O viés do grupo interno é evidente em grupos menores; no entanto, também pode ser estendido a grupos tão grandes quanto o país inteiro, levando a uma tendência de forte zelo nacional. Um estudo feito na Holanda mostrou que a ocitocina aumentou o favoritismo do grupo interno de sua nação, enquanto diminuiu a aceitação de membros de outras etnias e estrangeiros. [108] As pessoas também demonstram mais afeição pela bandeira de seu país, enquanto permanecem indiferentes a outros objetos culturais quando expostas à ocitocina. [109] Assim, foi levantada a hipótese de que esse hormônio pode ser um fator nas tendências xenófobas secundárias a esse efeito. Assim, a ocitocina parece afetar indivíduos em um nível internacional, onde o grupo interno se torna um país "natal" específico e o grupo externo cresce para incluir todos os outros países.

Drogas

Medo e ansiedade

A ocitocina é tipicamente lembrada pelo efeito que tem sobre comportamentos pró-sociais , como seu papel em facilitar a confiança e o apego entre indivíduos. [115] [ evidência qualificada ] No entanto, a ocitocina tem um papel mais complexo do que apenas melhorar comportamentos pró-sociais. Há consenso de que a ocitocina modula o medo e a ansiedade ; isto é, ela não provoca diretamente medo ou ansiedade. [116] Duas teorias dominantes explicam o papel da ocitocina no medo e na ansiedade. Uma teoria afirma que a ocitocina aumenta a aproximação/evitação de certos estímulos sociais e a segunda teoria afirma que a ocitocina aumenta a saliência de certos estímulos sociais, fazendo com que os animais (incluindo humanos) prestem mais atenção a estímulos socialmente relevantes. [117] [118] [119]

Foi relatado que a ocitocina administrada por via nasal reduz o medo , possivelmente pela inibição da amígdala (que se acredita ser responsável pelas respostas de medo). [120] De fato, estudos em roedores mostraram que a ocitocina pode inibir eficientemente as respostas de medo ao ativar um circuito inibitório dentro da amígdala. [121] [122] Alguns pesquisadores argumentaram que a ocitocina tem um efeito geral de aumento em todas as emoções sociais, uma vez que a administração intranasal de ocitocina também aumenta a inveja e o Schadenfreude . [123] Indivíduos que recebem uma dose intranasal de ocitocina identificam expressões faciais de desgosto mais rapidamente do que indivíduos que não recebem ocitocina. [117] [ evidência qualificada ] As expressões faciais de desgosto estão evolutivamente ligadas à ideia de contágio. Assim, a ocitocina aumenta a saliência de pistas que implicam contaminação, o que leva a uma resposta mais rápida porque essas pistas são especialmente relevantes para a sobrevivência. Em outro estudo, após a administração de ocitocina, os indivíduos demonstraram uma capacidade aumentada de reconhecer expressões de medo em comparação aos indivíduos que receberam o placebo. [124] A ocitocina modula as respostas de medo ao aumentar a manutenção de memórias sociais. Ratos que são geneticamente modificados para ter um excedente de receptores de ocitocina apresentam uma maior resposta de medo a um estressor previamente condicionado. A ocitocina aumenta a memória social aversiva, levando o rato a apresentar uma maior resposta de medo quando o estímulo aversivo é encontrado novamente. [116]

Humor e depressão

A ocitocina produz efeitos semelhantes aos antidepressivos em modelos animais de depressão , [125] e um déficit dela pode estar envolvido na fisiopatologia da depressão em humanos. [126] Os efeitos semelhantes aos antidepressivos da ocitocina não são bloqueados por um antagonista seletivo do receptor de ocitocina, sugerindo que esses efeitos não são mediados pelo receptor de ocitocina. [33] De acordo, ao contrário da ocitocina, o agonista seletivo do receptor de ocitocina não peptídico WAY-267,464 não produz efeitos semelhantes aos antidepressivos, pelo menos no teste de suspensão da cauda . [127] Em contraste com o WAY-267,464, a carbetocina , um análogo próximo da ocitocina e agonista do receptor de ocitocina peptídico, produz notavelmente efeitos semelhantes aos antidepressivos em animais. [127] Como tal, os efeitos antidepressivos da oxitocina podem ser mediados pela modulação de um alvo diferente, talvez o receptor da vasopressina V 1A, onde se sabe que a oxitocina se liga fracamente como agonista. [128] [129]

A ocitocina medeia os efeitos antidepressivos da atividade sexual. [130] [131] Um medicamento para disfunção sexual , o sildenafil aumenta a liberação de ocitocina evocada eletricamente pela glândula pituitária . [132] Consequentemente, pode ser promissor como antidepressivo. [125] [133]

Diferenças sexuais

Foi demonstrado que a ocitocina afeta diferencialmente homens e mulheres. As mulheres que recebem ocitocina são, em geral, mais rápidas em responder a estímulos socialmente relevantes do que os homens que receberam ocitocina. [117] [134] Além disso, após a administração de ocitocina, as mulheres mostram aumento da atividade da amígdala em resposta a cenas ameaçadoras; no entanto, os homens não mostram aumento da ativação da amígdala. Esse fenômeno pode ser explicado observando o papel dos hormônios gonadais , especificamente o estrogênio , que modulam o processamento aprimorado de ameaças visto nas mulheres. Foi demonstrado que o estrogênio estimula a liberação de ocitocina do hipotálamo e promove a ligação do receptor na amígdala. [134]

Também foi demonstrado que a testosterona suprime diretamente a ocitocina em camundongos. [135] Isso foi hipotetizado como tendo significado evolutivo. Com a ocitocina suprimida, atividades como caçar e atacar invasores seriam menos difíceis mentalmente, pois a ocitocina está fortemente associada à empatia. [136]

Social

Como a ocitocina desempenha um papel na ligação social, nos comportamentos maternos e nas conexões emocionais entre as pessoas, ela também é informalmente chamada de "hormônio do amor". [137] Este termo não é um nome médico ou científico, mas é frequentemente usado para descrever os efeitos da ocitocina no comportamento e nas emoções humanas.

  • Afetando a generosidade aumentando a empatia durante a tomada de perspectiva: Em um experimento de neuroeconomia , a ocitocina intranasal aumentou a generosidade no Jogo do Ultimato em 80%, mas não teve efeito no Jogo do Ditador que mede o altruísmo. A tomada de perspectiva não é necessária no Jogo do Ditador, mas os pesquisadores neste experimento induziram explicitamente a tomada de perspectiva no Jogo do Ultimato ao não identificar aos participantes em qual papel eles seriam colocados. [138] No entanto, surgiram sérias questões metodológicas com relação ao papel da ocitocina na confiança e generosidade. [139] Foi demonstrado que a empatia em homens saudáveis ​​aumentou após a ocitocina intranasal [136] [140] Isso provavelmente se deve ao efeito da ocitocina em melhorar o olhar. [141] Há alguma discussão sobre qual aspecto da empatia a ocitocina pode alterar - por exemplo, empatia cognitiva versus emocional. [142] Ao estudar chimpanzés selvagens, notou-se que após um chimpanzé compartilhar comida com um chimpanzé não parente, os níveis de ocitocina dos indivíduos aumentaram, conforme medido pela urina. Em comparação com outras atividades cooperativas entre chimpanzés que foram monitoradas, incluindo limpeza, a partilha de comida gerou níveis mais altos de ocitocina. Este nível comparativamente mais alto de ocitocina após a partilha de comida é paralelo ao nível aumentado de ocitocina em mães lactantes, que partilham nutrientes com os seus parentes. [143]
  • A confiança é aumentada pela ocitocina. [144] [145] [146] [147] O estudo descobriu que com o spray nasal de ocitocina, as pessoas confiam mais em estranhos no manuseio de seu dinheiro. [144] [148] A divulgação de eventos emocionais é um sinal de confiança em humanos. Ao relatar um evento negativo, os humanos que recebem ocitocina intranasal compartilham mais detalhes emocionais e histórias com mais significado emocional. [146] Os humanos também acham os rostos mais confiáveis ​​após receber ocitocina intranasal. Em um estudo, os participantes que receberam ocitocina intranasal viram fotos de rostos humanos com expressões neutras e os consideraram mais confiáveis ​​do que aqueles que não receberam ocitocina. [145] Isso pode ocorrer porque a ocitocina reduz o medo de traição social em humanos. [149] Mesmo depois de experimentar alienação social por serem excluídos de uma conversa, os humanos que receberam ocitocina pontuaram mais alto em confiança no Inventário de Personalidade NEO Revisado . [147] Além disso, num jogo de investimento arriscado, os sujeitos experimentais aos quais foi administrada oxitocina nasal demonstraram "o mais alto nível de confiança" duas vezes mais frequentemente do que o grupo de controlo. Os sujeitos a quem foi dito que estavam a interagir com um computador não demonstraram tal reacção, levando à conclusão de que a oxitocina não estava apenas a afectar a aversão ao risco . [150] Quando existe uma razão para desconfiar, como a experiência de traição, as reacções diferentes estão associadas às diferenças do gene do receptor de oxitocina ( OXTR ). Aqueles com o haplótipo CT [ esclarecimento necessário ] experienciam uma reacção mais forte, sob a forma de raiva, à traição. [151]
  • Apego romântico : Em alguns estudos, altos níveis de ocitocina plasmática foram correlacionados com apego romântico. Por exemplo, se um casal fica separado por um longo período de tempo, a ansiedade pode aumentar devido à falta de afeição física. A ocitocina pode ajudar casais romanticamente apegados aumentando os sentimentos de ansiedade durante a separação. [152]
  • Desonestidade/engano em benefício do grupo: num estudo cuidadosamente controlado que explorou as raízes biológicas do comportamento imoral, foi demonstrado que a oxitocina promove a desonestidade quando o resultado favorece o grupo ao qual o indivíduo pertence, em vez de apenas o indivíduo. [153]
  • A ocitocina afeta a distância social entre homens e mulheres adultos e pode ser responsável, pelo menos em parte, pela atração romântica e subsequente ligação monogâmica . Um spray nasal de ocitocina fez com que homens em um relacionamento monogâmico, mas não homens solteiros, aumentassem a distância entre eles e uma mulher atraente durante um primeiro encontro em 10 a 15 centímetros. Os pesquisadores sugeriram que a ocitocina pode ajudar a promover a fidelidade em relacionamentos monogâmicos. [154] Por esse motivo, às vezes é chamada de "hormônio da ligação". Há algumas evidências de que a ocitocina promove o comportamento etnocêntrico , incorporando a confiança e a empatia dos grupos internos com sua suspeita e rejeição de estranhos. [108] Além disso, diferenças genéticas no gene do receptor de ocitocina (OXTR) foram associadas a traços sociais mal-adaptativos, como comportamento agressivo. [155]
  • Comportamento social [108] [156] e cicatrização de feridas : Acredita-se também que a ocitocina modula a inflamação ao diminuir certas citocinas . [157] Assim, o aumento da liberação de ocitocina após interações sociais positivas tem o potencial de melhorar a cicatrização de feridas. Um estudo de Marazziti e colegas usou casais heterossexuais para investigar essa possibilidade. Eles descobriram que aumentos na ocitocina plasmática após uma interação social estavam correlacionados com uma cicatrização mais rápida de feridas. Eles levantaram a hipótese de que isso se devia à ocitocina reduzir a inflamação, permitindo assim que a ferida cicatrizasse mais rapidamente. Este estudo fornece evidências preliminares de que interações sociais positivas podem influenciar diretamente aspectos da saúde. [158]
  • De acordo com um estudo publicado em 2014, o silenciamento dos interneurônios receptores de ocitocina no córtex pré-frontal medial (mPFC) de camundongos fêmeas resultou na perda de interesse social em camundongos machos durante a fase sexualmente receptiva do ciclo estral. [159] A ocitocina evoca sentimentos de contentamento, redução da ansiedade e sentimentos de calma e segurança quando na companhia do parceiro. [152] Isso sugere que a ocitocina pode ser importante para a inibição das regiões cerebrais associadas ao controle comportamental, medo e ansiedade, permitindo assim que o orgasmo ocorra. A pesquisa também demonstrou que a ocitocina pode diminuir a ansiedade e proteger contra o estresse , particularmente em combinação com o apoio social. [160] [161] Foi descoberto que a sinalização endocanabinoide medeia a recompensa social impulsionada pela ocitocina. [162] Durante um estudo de 2008, a falta de ocitocina em camundongos foi associada a anormalidades no comportamento emocional. [163] Outro estudo conduzido em 2014 viu resultados semelhantes com uma variação no receptor de oxitocina conectado com o transporte de dopamina e como os níveis de oxitocina são dependentes dos níveis de transportadores de dopamina. [164] Um estudo explorou os efeitos de baixos níveis de oxitocina e o outro sobre a possível explicação do que afeta os receptores de oxitocina. Como a falta de habilidades sociais e comportamento emocional adequado são sinais comuns de autismo, baixos níveis de oxitocina podem se tornar um novo sinal para indivíduos que se enquadram no espectro do autismo.

Química

Ocitocina (bola e bastão) ligada à sua proteína transportadora neurofisina (fitas)

A ocitocina é um peptídeo de nove aminoácidos (um nonapeptídeo ) na sequência cisteína-tirosina-isoleucina-glutamina-asparagina-cisteína-prolina-leucina-glicina-amida ( Cys  –  Tyr  –  Ile  –  Gln  –  Asn  – Cys –  Pro  –  Leu  –  Gly  – NH 2 , ou CYIQNCPLG-NH 2 ); seu C -terminal foi convertido em uma amida primária e uma ponte dissulfeto une as frações de cisteína . [165] A ocitocina tem uma massa molecular de 1007  Da , e uma unidade internacional (UI) de ocitocina é o equivalente a 1,68  μg de peptídeo puro. [166]

Embora a estrutura da ocitocina seja altamente conservada em mamíferos placentários, uma nova estrutura de ocitocina foi relatada em 2011 em saguis , saguis e outros primatas do novo mundo . O sequenciamento genômico do gene para ocitocina revelou uma única mutação in-frame ( timina para citosina ) que resulta em uma única substituição de aminoácido na posição 8 ( prolina para leucina ). [167] Desde este artigo original de Lee et al. , dois outros laboratórios confirmaram Pro8-OT e documentaram variantes estruturais adicionais de ocitocina neste táxon de primatas. Vargas-Pinilla et al. sequenciaram as regiões codificadoras do gene OXT em outros gêneros em primatas do novo mundo e identificaram as seguintes variantes além de Leu8- e Pro8-OT: Ala8-OT, Thr8-OT e Val3/Pro8-OT. [168] Ren et al. identificaram uma variante adicional, Phe2-OT em macacos bugios . [169]

Avanços recentes em técnicas instrumentais analíticas destacaram a importância da cromatografia líquida (LC) acoplada à espectrometria de massa (MS) para medir os níveis de ocitocina em várias amostras derivadas de fontes biológicas. A maioria desses estudos otimizou a quantificação de ocitocina no modo positivo de ionização por eletrospray (ESI), usando [M+H] + como o íon pai na razão massa-carga ( m/z ) 1007,4 e os íons de fragmento como picos de diagnóstico em m/z 991,0, [170] m/z 723,2 [171] e m/z 504,2. [172] Essas importantes seleções de íons abriram caminho para o desenvolvimento de métodos atuais de quantificação de ocitocina usando instrumentação MS.

A estrutura da ocitocina é muito semelhante à da vasopressina . Ambos são nonapeptídeos com uma única ponte dissulfeto, diferindo apenas por duas substituições na sequência de aminoácidos (diferenças da ocitocina em negrito para maior clareza): Cys – Tyr –  Phe  – Gln – Asn – Cys – Pro –  Arg  – Gly – NH 2 . [165] A ocitocina e a vasopressina foram isoladas e sua síntese total relatada em 1954, [173] trabalho pelo qual Vincent du Vigneaud recebeu o Prêmio Nobel de Química de 1955 com a citação: "por seu trabalho em compostos de enxofre bioquimicamente importantes, especialmente pela primeira síntese de um hormônio polipeptídico." [174]

A ocitocina e a vasopressina são os únicos hormônios conhecidos liberados pela glândula pituitária posterior humana que agem à distância. No entanto, os neurônios da ocitocina produzem outros peptídeos, incluindo o hormônio liberador de corticotropina e a dinorfina , por exemplo, que agem localmente. As células neurosecretoras magnocelulares que produzem ocitocina são adjacentes às células neurosecretoras magnocelulares que produzem vasopressina. Esses são grandes neurônios neuroendócrinos que são excitáveis ​​e podem gerar potenciais de ação. [175]

"Oxytocin" é o nome da quinta música do segundo álbum de Billie Eilish , Happier Than Ever .

A oxitocina é mencionada na primeira letra da música Chemical , de Post Malone .

No romance The Fireman de Joe Hill , o hormônio desempenha um papel na neutralização do perigo representado por um esporo infeccioso que causa uma condição conhecida como Dragonscale. Se o esporo entrar em um ambiente rico em oxitocina, ele entrará em um estado dormente em vez de fazer com que seu hospedeiro passe por combustão humana espontânea .

A fórmula da ocitocina é exibida conforme escrita nos dedos de Nina Zilli e aparece na cena de abertura do vídeo de "Sola".

Em medicina

Agonistas de receptores de oxitocina de pequenas moléculas, como o LIT-001, podem ser úteis no tratamento de défices sociais , por exemplo, no autismo . [176] [177] [178]

Veja também

Referências

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Leitura adicional

  • Caldwell HK, Young WS (2006). "Oxitocina e vasopressina: genética e implicações comportamentais" (PDF) . Em Abel L, Lim R (eds.). Manual de neuroquímica e neurobiologia molecular . Berlim: Springer. pp. 573–607. ISBN 978-0-387-30348-2.
  • Schmitz S, Höppner G, eds. (2014). "Oxitocina como causa proximal do 'instinto maternal': ciência fraca, pós-feminismo e os hormônios da mística". Neuroculturas de gênero: perspectivas feministas e queer sobre os discursos cerebrais atuais . desafio GÊNERO, 2. Viena: Zaglossus. ISBN 978-3-902902-12-2.
  • Yong E (13 de novembro de 2015). "A ciência fraca por trás da molécula moral erroneamente nomeada". The Atlantic ..
  • Mídia relacionada à Oxitocina no Wikimedia Commons
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