Projeto de drogas

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Esquema do ciclo de descoberta de medicamentos

O desenho de medicamentos , muitas vezes referido como desenho racional de medicamentos ou simplesmente desenho racional , é o processo inventivo de encontrar novos medicamentos com base no conhecimento de um alvo biológico . [1] A droga é mais comumente uma pequena molécula orgânica que ativa ou inibe a função de uma biomolécula , como uma proteína , que por sua vez resulta em um benefício terapêutico para o paciente . No sentido mais básico, o design de drogas envolve o design de moléculas que são complementares em forma e carga .ao alvo biomolecular com o qual eles interagem e, portanto, se ligarão a ele. O design de medicamentos frequentemente, mas não necessariamente, depende de técnicas de modelagem por computador . [2] Esse tipo de modelagem às vezes é chamado de projeto de medicamentos auxiliado por computador . Finalmente, o design de drogas que se baseia no conhecimento da estrutura tridimensional do alvo biomolecular é conhecido como design de drogas baseado em estrutura . [2] Além de pequenas moléculas, biofármacos , incluindo peptídeos [3] [4] e especialmente anticorpos terapêuticossão uma classe cada vez mais importante de drogas e métodos computacionais para melhorar a afinidade, seletividade e estabilidade dessas terapias baseadas em proteínas também foram desenvolvidos. [5]

A frase "design de drogas" é até certo ponto um equívoco . Um termo mais preciso é design de ligante (ou seja, design de uma molécula que se ligará firmemente ao seu alvo). [6] Embora as técnicas de design para a previsão da afinidade de ligação sejam razoavelmente bem-sucedidas, existem muitas outras propriedades, como biodisponibilidade , meia-vida metabólica , efeitos colaterais , etc., que primeiro devem ser otimizados antes que um ligante possa se tornar seguro e eficaz. medicamento. Essas outras características são muitas vezes difíceis de prever com técnicas de projeto racionais. No entanto, devido às altas taxas de atrito, especialmente durante as fases clínicas do desenvolvimento de medicamentos, mais atenção está sendo focada no início do processo de design de medicamentos na seleção de medicamentos candidatos cujas propriedades físico -químicas são previstas para resultar em menos complicações durante o desenvolvimento e, portanto, com maior probabilidade de levar a um medicamento aprovado e comercializado. [7] Além disso, experimentos in vitro complementados com métodos computacionais são cada vez mais usados ​​na descoberta precoce de drogas para selecionar compostos com ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção) e perfis toxicológicos mais favoráveis. [8]

Alvos de drogas [ editar ]

Um alvo biomolecular (mais comumente uma proteína ou um ácido nucleico ) é uma molécula chave envolvida em uma via metabólica ou de sinalização específica que está associada a uma condição ou patologia específica da doença ou à infectividade ou sobrevivência de um patógeno microbiano . Os alvos potenciais de drogas não são necessariamente causadores de doenças, mas devem, por definição, ser modificadores da doença. [9] Em alguns casos, pequenas moléculas serão projetadas para aumentar ou inibir a função alvo na via específica de modificação da doença. Moléculas pequenas (por exemplo, agonistas de receptores, antagonistas , agonistas inversos ou moduladores ; activadores ou inibidores de enzimas ; ou abridores ou bloqueadores de canais iônicos ) [10] serão projetados que são complementares ao sítio de ligação do alvo. [11] Moléculas pequenas (medicamentos) podem ser projetadas de modo a não afetar outras moléculas "fora do alvo" importantes (muitas vezes chamadas de antialvos ), uma vez que as interações medicamentosas com moléculas fora do alvo podem levar a efeitos colaterais indesejáveis . [12] Devido a semelhanças nos locais de ligação, alvos intimamente relacionados identificados por meio dehomologia de sequência têm a maior chance de reatividade cruzada e, portanto, maior potencial de efeito colateral.

Mais comumente, os medicamentos são pequenas moléculas orgânicas produzidas por meio de síntese química, mas os medicamentos à base de biopolímeros (também conhecidos como biofármacos ) produzidos por meio de processos biológicos estão se tornando cada vez mais comuns. [13] Além disso, as tecnologias de silenciamento de genes baseadas em mRNA podem ter aplicações terapêuticas. [14]

Descoberta racional de drogas [ editar ]

Em contraste com os métodos tradicionais de descoberta de medicamentos (conhecidos como farmacologia avançada ), que se baseiam em testes de tentativa e erro de substâncias químicas em células ou animais cultivados , e combinando os efeitos aparentes com os tratamentos, o design racional de medicamentos (também chamado de farmacologia reversa) parte da hipótese de que a modulação de um alvo biológico específico pode ter valor terapêutico. Para que uma biomolécula seja selecionada como alvo de um fármaco, são necessárias duas informações essenciais. A primeira é a evidência de que a modulação do alvo será modificadora da doença. Esse conhecimento pode vir, por exemplo, de estudos de ligação de doenças que mostram uma associação entre mutações no alvo biológico e certos estados de doença. [15] A segunda é que o alvo é " drogavel ". Isso significa que ele é capaz de se ligar a uma pequena molécula e que sua atividade pode ser modulada pela pequena molécula. [16]

Uma vez identificado um alvo adequado, o alvo é normalmente clonado , produzido e purificado . A proteína purificada é então usada para estabelecer um ensaio de triagem . Além disso, a estrutura tridimensional do alvo pode ser determinada.

A busca por pequenas moléculas que se ligam ao alvo é iniciada pela triagem de bibliotecas de potenciais compostos de drogas. Isso pode ser feito usando o ensaio de triagem (uma "peneira úmida"). Além disso, se a estrutura do alvo estiver disponível, pode ser realizada uma tela virtual dos medicamentos candidatos. Idealmente, os compostos de droga candidatos devem ser " semelhantes a drogas ", ou seja, devem possuir propriedades que se prevê que levem à biodisponibilidade oral , estabilidade química e metabólica adequada e efeitos tóxicos mínimos. [17] Vários métodos estão disponíveis para estimar a semelhança ao medicamento, como a Regra dos Cinco de Lipinski e uma variedade de métodos de pontuação, como a eficiência lipofílica . [18]Vários métodos para prever o metabolismo de drogas também foram propostos na literatura científica. [19]

Devido ao grande número de propriedades dos fármacos que devem ser otimizadas simultaneamente durante o processo de projeto, técnicas de otimização multiobjetivo são algumas vezes empregadas. [20] Finalmente, devido às limitações dos métodos atuais para predição de atividade, o design de drogas ainda depende muito da serendipidade [21] e da racionalidade limitada . [22]

Projeto de medicamentos auxiliado por computador[ editar ]

O objetivo mais fundamental no projeto de drogas é prever se uma determinada molécula se ligará a um alvo e, em caso afirmativo, com que intensidade. A mecânica molecular ou dinâmica molecular é mais frequentemente usada para estimar a força da interação intermolecular entre a pequena molécula e seu alvo biológico. Esses métodos também são usados ​​para prever a conformação da pequena molécula e para modelar mudanças conformacionais no alvo que podem ocorrer quando a pequena molécula se liga a ele. [3] [4] Métodos semi-empíricos , ab initio da química quântica , ou teoria do funcional da densidadesão frequentemente usados ​​para fornecer parâmetros otimizados para os cálculos de mecânica molecular e também fornecer uma estimativa das propriedades eletrônicas (potencial eletrostático, polarizabilidade , etc.) do candidato a droga que influenciará a afinidade de ligação. [23]

Os métodos de mecânica molecular também podem ser usados ​​para fornecer previsão semiquantitativa da afinidade de ligação. Além disso, a função de pontuação baseada em conhecimento pode ser usada para fornecer estimativas de afinidade de ligação. Esses métodos usam regressão linear , aprendizado de máquina , redes neurais ou outras técnicas estatísticas para derivar equações de afinidade de ligação preditivas ajustando afinidades experimentais a energias de interação derivadas computacionalmente entre a molécula pequena e o alvo. [24] [25]

Idealmente, o método computacional será capaz de prever a afinidade antes que um composto seja sintetizado e, portanto, em teoria, apenas um composto precisa ser sintetizado, economizando muito tempo e custo. A realidade é que os métodos computacionais atuais são imperfeitos e fornecem, na melhor das hipóteses, apenas estimativas qualitativamente precisas de afinidade. Na prática, ainda são necessárias várias iterações de design, síntese e teste antes que uma droga ideal seja descoberta. Os métodos computacionais aceleraram a descoberta reduzindo o número de iterações necessárias e muitas vezes forneceram novas estruturas. [26] [27]

O design de medicamentos com a ajuda de computadores pode ser usado em qualquer um dos seguintes estágios de descoberta de medicamentos:

  1. identificação de acertos usando triagem virtual (design baseado em estrutura ou ligante)
  2. otimização hit-to-lead de afinidade e seletividade (design baseado em estrutura, QSAR , etc.)
  3. otimização de chumbo de outras propriedades farmacêuticas, mantendo a afinidade
Fluxograma de uma Análise de Agrupamento comum para Design de Medicamentos Baseado em Estrutura
Fluxograma de uma Análise de Agrupamento Usual para Design de Medicamentos Baseado em Estrutura

A fim de superar a previsão insuficiente de afinidade de ligação calculada por funções de pontuação recentes, a interação proteína-ligante e as informações da estrutura 3D do composto são usadas para análise. Para o design de drogas baseado em estrutura, várias análises pós-triagem com foco na interação proteína-ligante foram desenvolvidas para melhorar o enriquecimento e efetivamente minerar potenciais candidatos:

  • Pontuação de consenso [28] [29]
    • Seleção de candidatos por votação de várias funções de pontuação
    • Pode perder a relação entre a informação estrutural proteína-ligante e o critério de pontuação
  • Análise de cluster [30] [31]
    • Representar e agrupar candidatos de acordo com as informações 3D do ligante de proteína
    • Precisa de representação significativa de interações proteína-ligante.

Tipos [ editar ]

Ciclo de descoberta de drogas destacando estratégias de design de drogas baseadas em ligantes (indiretas) e baseadas em estrutura (diretas).

Existem dois tipos principais de design de drogas. O primeiro é referido como design de droga baseado em ligante e o segundo, design de droga baseado em estrutura . [2]

Baseado em ligantes [ editar ]

O design de drogas baseado em ligantes (ou design indireto de drogas ) depende do conhecimento de outras moléculas que se ligam ao alvo biológico de interesse. Essas outras moléculas podem ser usadas para derivar um modelo farmacofórico que define as características estruturais mínimas necessárias que uma molécula deve possuir para se ligar ao alvo. [32] Em outras palavras, um modelo do alvo biológico pode ser construído com base no conhecimento do que se liga a ele, e esse modelo, por sua vez, pode ser usado para projetar novas entidades moleculares que interagem com o alvo. Alternativamente, uma relação estrutura-atividade quantitativa (QSAR), na qual uma correlação entre propriedades calculadas de moléculas e sua atividade biológica determinada experimentalmente, pode ser derivado. Essas relações QSAR, por sua vez, podem ser usadas para prever a atividade de novos análogos. [33]

Baseado em estrutura [ editar ]

O design de drogas baseado em estrutura (ou design direto de drogas ) depende do conhecimento da estrutura tridimensional do alvo biológico obtido por meio de métodos como cristalografia de raios-x ou espectroscopia de RMN . [34] Se uma estrutura experimental de um alvo não estiver disponível, pode ser possível criar um modelo de homologia do alvo com base na estrutura experimental de uma proteína relacionada. Usando a estrutura do alvo biológico, drogas candidatas que se prevê se ligarem com alta afinidade e seletividade ao alvo podem ser projetadas usando gráficos interativos e a intuição de um químico medicinal. Alternativamente, vários procedimentos computacionais automatizados podem ser usados ​​para sugerir novos candidatos a drogas. [35]

Os métodos atuais para o projeto de drogas com base na estrutura podem ser divididos em três categorias principais. [36] O primeiro método é a identificação de novos ligantes para um determinado receptor pesquisando grandes bancos de dados de estruturas 3D de pequenas moléculas para encontrar aqueles que se encaixam no bolso de ligação do receptor usando programas de encaixe aproximados rápidos . Este método é conhecido como triagem virtual . Uma segunda categoria é o design de novo de novos ligantes. Neste método, as moléculas do ligante são construídas dentro das restrições da bolsa de ligação, montando pequenos pedaços de maneira gradual. Essas peças podem ser átomos individuais ou fragmentos moleculares. A principal vantagem de tal método é que novas estruturas, não contidas em nenhum banco de dados, podem ser sugeridas. [37][38] [39] Um terceiro método é a otimização de ligantes conhecidos avaliando os análogos propostos dentro da cavidade de ligação. [36]

Identificação do site vinculativo [ editar ]

A identificação do local de ligação é o primeiro passo no projeto baseado em estrutura. [16] [40] Se a estrutura do alvo ou de um homólogo suficientemente semelhante for determinada na presença de um ligante ligado, então o ligante deve ser observável na estrutura, caso em que a localização do sítio de ligação é trivial. No entanto, pode haver sítios de ligação alostéricos desocupados que podem ser de interesse. Além disso, pode ser que apenas estruturas de apoproteínas (proteínas sem ligante) estejam disponíveis e a identificação confiável de sítios desocupados que tenham o potencial de ligar ligantes com alta afinidade não seja trivial. Em resumo, a identificação do sítio de ligação geralmente depende da identificação do côncavo .superfícies na proteína que podem acomodar moléculas do tamanho de drogas que também possuem "pontos quentes" apropriados ( superfícies hidrofóbicas , locais de ligação de hidrogênio , etc.) que impulsionam a ligação do ligante. [16] [40]

Funções de pontuação [ editar ]

O design de drogas baseado em estrutura tenta usar a estrutura das proteínas como base para projetar novos ligantes, aplicando os princípios de reconhecimento molecular . A ligação seletiva de alta afinidade ao alvo é geralmente desejável, pois leva a drogas mais eficazes com menos efeitos colaterais. Assim, um dos princípios mais importantes para projetar ou obter novos ligantes potenciais é prever a afinidade de ligação de um determinado ligante ao seu alvo (e antialvos conhecidos ) e usar a afinidade prevista como critério de seleção. [41]

Uma função de pontuação empírica inicial de propósito geral para descrever a energia de ligação de ligantes a receptores foi desenvolvida por Böhm. [42] [43] Esta função de pontuação empírica assumiu a forma:

Onde:

  • ΔG 0 – deslocamento derivado empiricamente que em parte corresponde à perda total de entropia translacional e rotacional do ligante após a ligação.
  • ΔG hb – contribuição da ligação de hidrogênio
  • ΔG iônico - contribuição de interações iônicas
  • ΔG lábio – contribuição das interações lipofílicas onde |A lipo | é a área de superfície de contato lipofílico entre o ligante e o receptor
  • ΔG rot - penalidade de entropia devido ao congelamento de um rotatable na ligação do ligante após a ligação

Uma equação "mestre" termodinâmica mais geral é a seguinte: [44]

Onde:

  • dessolvatação - penalidade entálpica para remover o ligante do solvente
  • movimento – penalidade entrópica por reduzir os graus de liberdade quando um ligante se liga ao seu receptor
  • configuração - energia de deformação conformacional necessária para colocar o ligante em sua conformação "ativa"
  • interação – ganho entálpico para “resolver” o ligante com seu receptor

A ideia básica é que a energia livre de ligação total pode ser decomposta em componentes independentes que são conhecidos por serem importantes para o processo de ligação. Cada componente reflete um certo tipo de alteração de energia livre durante o processo de ligação entre um ligante e seu receptor alvo. A Equação Mestre é a combinação linear desses componentes. De acordo com a equação da energia livre de Gibbs, foi construída a relação entre a constante de equilíbrio de dissociação, K d , e os componentes da energia livre.

Vários métodos computacionais são usados ​​para estimar cada um dos componentes da equação principal. Por exemplo, a mudança na área de superfície polar após a ligação do ligante pode ser usada para estimar a energia de dessolvatação. O número de ligações rotativas congeladas após a ligação do ligante é proporcional ao termo de movimento. A energia configuracional ou de deformação pode ser estimada usando cálculos de mecânica molecular . Finalmente, a energia de interação pode ser estimada usando métodos como a mudança na superfície não polar, potenciais estatisticamente derivados de força média, o número de ligações de hidrogênio formadas, etc. Na prática, os componentes da equação principal são ajustados aos dados experimentais usando regressão linear múltipla. Isso pode ser feito com um conjunto de treinamento diversificado, incluindo muitos tipos de ligantes e receptores para produzir um modelo "global" menos preciso, mas mais geral, ou um conjunto mais restrito de ligantes e receptores para produzir um modelo "local" mais preciso, mas menos geral. [45]

Exemplos [ editar ]

Um exemplo particular de design racional de drogas envolve o uso de informações tridimensionais sobre biomoléculas obtidas a partir de técnicas como cristalografia de raios X e espectroscopia de RMN. O projeto de drogas auxiliado por computador, em particular, torna-se muito mais tratável quando há uma estrutura de alta resolução de uma proteína alvo ligada a um ligante potente. Essa abordagem para a descoberta de medicamentos é algumas vezes chamada de projeto de medicamentos baseado em estrutura. O primeiro exemplo inequívoco da aplicação de um projeto de medicamento baseado em estrutura que leva a um medicamento aprovado é o inibidor da anidrase carbônica dorzolamida , que foi aprovado em 1995. [46] [47]

Outro estudo de caso importante no desenho racional de medicamentos é o imatinib , um inibidor de tirosina quinase projetado especificamente para a proteína de fusão bcr-abl que é característica das leucemias positivas para o cromossomo Filadélfia ( leucemia mielóide crônica e, ocasionalmente , leucemia linfocítica aguda ). O imatinibe é substancialmente diferente dos medicamentos anteriores para o câncer , pois a maioria dos agentes de quimioterapia simplesmente tem como alvo as células que se dividem rapidamente, não diferenciando entre as células cancerígenas e outros tecidos. [48]

Exemplos adicionais incluem:

Estudos de caso [ editar ]

Críticas [ editar ]

Tem sido argumentado que a natureza altamente rígida e focada do design racional de medicamentos suprime a serendipidade na descoberta de medicamentos. [50]

Veja também [ editar ]

Referências [ editar ]

  1. ^ Madsen U, Krogsgaard-Larsen P, Liljefors T (2002). Manual de Design e Descoberta de Drogas . Washington, DC: Taylor & Francis. ISBN 978-0-415-28288-8.
  2. ^ a b c Reynolds CH, Merz KM, Ringe D, eds. (2010). Design de drogas: abordagens baseadas em estrutura e ligante (1 ed.). Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. ISBN 978-0521887236.
  3. ^ a b Fosgerau K, Hoffmann T (janeiro de 2015). "Terapêutica Peptídica: estado atual e direções futuras" . Descoberta de drogas hoje . 20 (1): 122-128. doi : 10.1016/j.drudis.2014.10.003 . PMID 25450771 . 
  4. ^ a b Ciemny M, Kurcinski M, Kamel K, Kolinski A, Alam N, Schueler-Furman O, Kmiecik S (agosto de 2018). "Docking proteína-peptídeo: oportunidades e desafios" . Descoberta de drogas hoje . 23 (8): 1530-1537. doi : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . PMID 29733895 . 
  5. ^ Shirai H, Prades C, Vita R, Marcatili P, Popovic B, Xu J, et al. (novembro de 2014). "Informática de anticorpos para descoberta de drogas". Biochimica e Biophysica Acta . 1844 (11): 2002–2015. doi : 10.1016/j.bbapap.2014.07.006 . PMID 25110827 . 
  6. ^ Tollenaere JP (abril de 1996). "O papel do design de ligante baseado em estrutura e modelagem molecular na descoberta de drogas". Farmácia Mundo & Ciência . 18 (2): 56–62. doi : 10.1007/BF00579706 . PMID 8739258 . S2CID 21550508 .  
  7. Waring MJ, Arrowsmith J, Leach AR, Leeson PD, Mandrell S, Owen RM, Pairaudeau G, Pennie WD, Pickett SD, Wang J, Wallace O, Weir A (2015). "Uma análise do atrito de candidatos a medicamentos de quatro grandes empresas farmacêuticas". Nature Reviews Drug Discovery . 14 (7): 475–86. doi : 10.1038/nrd4609 . PMID 26091267 . S2CID 25292436 .  
  8. ^ Yu H, Adedoyin A (setembro de 2003). "ADME-Tox na descoberta de medicamentos: integração de tecnologias experimentais e computacionais". Descoberta de drogas hoje . 8 (18): 852–61. doi : 10.1016/S1359-6446(03)02828-9 . PMID 12963322 . 
  9. ^ Dixon SJ, Stockwell BR (dezembro de 2009). "Identificando produtos de genes modificadores de doenças drogáveis" . Opinião Atual em Biologia Química . 13 (5–6): 549–55. doi : 10.1016/j.cbpa.2009.08.003 . PMC 2787993 . PMID 19740696 .  
  10. ^ Imming P, Sinning C, Meyer A (outubro de 2006). "Drogas, seus alvos e a natureza e número de alvos de drogas". Resenhas da Natureza. Descoberta de Drogas . 5 (10): 821–34. doi : 10.1038/nrd2132 . PMID 17016423 . S2CID 8872470 .  
  11. ^ Anderson AC (setembro de 2003). "O processo de design de drogas baseado em estrutura" . Química e Biologia . 10 (9): 787–97. doi : 10.1016/j.chembiol.2003.09.002 . PMID 14522049 . 
  12. ^ Recanatini M, Bottegoni G, Cavalli A (dezembro de 2004). "Triagem anti-alvo in silico". Descoberta de drogas hoje: tecnologias . 1 (3): 209–15. doi : 10.1016/j.ddtec.2004.10.004 . PMID 24981487 . 
  13. ^ Wu-Pong S, Rojanasakul Y (2008). Projeto e desenvolvimento de medicamentos biofarmacêuticos (2ª ed.). Totowa, NJ Humana Press: Humana Press. ISBN 978-1-59745-532-9.
  14. ^ Scomparin A, Polyak D, Krivitsky A, Satchi-Fainaro R (abril de 2015). "Alcançar a entrega bem sucedida de oligonucleotídeos - Da caracterização físico-química à avaliação in vivo". Avanços da Biotecnologia . 33 (6): 1294-309. doi : 10.1016/j.biotechadv.2015.04.008 . PMID 25916823 . 
  15. ^ Ganellin CR, Jefferis R, Roberts SM (2013). "O processo de descoberta de drogas de pequenas moléculas - da seleção do alvo à seleção do candidato" . Introdução à Investigação e Desenvolvimento de Fármacos Biológicos e de Pequenas Moléculas: teoria e estudos de caso . Elsevier. ISBN 9780123971760.
  16. ^ a b c Yuan Y, Pei J, Lai L (dezembro de 2013). "Detecção de sítio de ligação e previsão de drogabilidade de alvos de proteínas para design de drogas baseado em estrutura". Projeto Farmacêutico Atual . 19 (12): 2326-33. doi : 10.2174/1381612811319120019 . PMID 23082974 . 
  17. ^ Rishton GM (janeiro de 2003). "Nonleadlikeness e leadlikeness na triagem bioquímica". Descoberta de drogas hoje . 8 (2): 86–96. doi : 10.1016/s1359644602025722 . PMID 12565011 . 
  18. ^ Hopkins AL (2011). "Capítulo 25: Espaço Farmacológico" . Em Wermuth CG (ed.). A Prática da Química Medicinal (3 ed.). Imprensa Acadêmica. págs. 521-527. ISBN 978-0-12-374194-3.
  19. ^ Kirchmair J (2014). Previsão do Metabolismo de Drogas . Métodos e Princípios de Wiley em Química Medicinal. Vol. 63. Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-67301-8.
  20. ^ Nicolaou CA, Brown N (setembro de 2013). "Métodos de otimização multi-objetivos no design de drogas". Descoberta de drogas hoje: tecnologias . 10 (3): 427–35. doi : 10.1016/j.ddtec.2013.02.001 . PMID 24050140 . 
  21. ^ Proibição TA (2006). "O papel da serendipidade na descoberta de drogas" . Diálogos em Neurociência Clínica . 8 (3): 335–44. doi : 10.31887/DCNS.2006.8.3/tban . PMC 3181823 . PMID 17117615 .  
  22. ^ Ethiraj SK, Levinthal D (setembro de 2004). "Racionalidade Limitada e a Busca por Arquitetura Organizacional: Uma Perspectiva Evolucionária sobre o Design de Organizações e Sua Evolução". Trimestral de Ciências Administrativas . Sage Publications, Inc. em nome da Johnson Graduate School of Management, Cornell University. 49 (3): 404–437. doi : 10.2307/4131441 . JSTOR 4131441 . S2CID 142910916 . SSRN 604123 .   
  23. ^ Lewis RA (2011). "Capítulo 4: O Desenvolvimento de Programas de Modelagem Molecular: O Uso e Limitações de Modelos Físicos". In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Estratégias de Desenho de Medicamentos: Abordagens Quantitativas . Descoberta de drogas RSC. Sociedade Real de Química. págs. 88-107. doi : 10.1039/9781849733410-00088 . ISBN 978-1849731669.
  24. ^ Rajamani R, bom AC (maio de 2007). "Ranking coloca na descoberta e otimização de leads baseada em estrutura: tendências atuais no desenvolvimento da função de pontuação". Opinião Atual em Descoberta e Desenvolvimento de Medicamentos . 10 (3): 308–15. PMID 17554857 . 
  25. ^ de Azevedo WF, Dias R (dezembro de 2008). "Métodos computacionais para cálculo da afinidade de ligação ao ligante". Metas Atuais de Drogas . 9 (12): 1031-9. doi : 10.2174/138945008786949405 . PMID 19128212 . 
  26. Singh J, Chuaqui CE, Boriack-Sjodin PA, Lee WC, Pontz T, Corbley MJ, Cheung HK, Arduini RM, Mead JN, Newman MN, Papadatos JL, Bowes S, Josiah S, Ling LE (dezembro de 2003). "Triagem virtual baseada em forma bem-sucedida: a descoberta de um potente inibidor da quinase do receptor TGFbeta tipo I (TbetaRI)". Cartas de Química Bioorgânica e Medicinal . 13 (24): 4355-9. doi : 10.1016/j.bmcl.2003.09.028 . PMID 14643325 . 
  27. Becker OM, Dhanoa DS, Marantz Y, Chen D, Shacham S, Cheruku S, Heifetz A, Mohanty P, Fichman M, Sharadendu A, Nudelman R, Kauffman M, Noiman S (junho de 2006). "Uma descoberta orientada por modelo 3D in silico de um agonista amidosulfonamida 5-HT1A novo, potente e seletivo (PRX-00023) para o tratamento de ansiedade e depressão". Revista de Química Medicinal . 49 (11): 3116-35. doi : 10.1021/jm0508641 . PMID 16722631 . 
  28. Liang S, Meroueh SO, Wang G, Qiu C, Zhou Y (maio de 2009). "Pontuação de consenso para o enriquecimento de estruturas quase nativas de chamarizes de ancoragem proteína-proteína" . Proteínas . 75 (2): 397–403. doi : 10.1002/prot.22252 . PMC 2656599 . PMID 18831053 .  
  29. Oda A, Tsuchida K, Takakura T, Yamaotsu N, Hirono S (2006). "Comparação de estratégias de pontuação de consenso para avaliar modelos computacionais de complexos proteína-ligando". Jornal de Informação Química e Modelagem . 46 (1): 380–91. doi : 10.1021/ci050283k . PMID 16426072 . 
  30. ^ Deng Z, Chuaqui C, Singh J (janeiro de 2004). "Impressão digital de interação estrutural (SIFt): um novo método para analisar interações tridimensionais de ligação proteína-ligante". Revista de Química Medicinal . 47 (2): 337–44. doi : 10.1021/jm030331x . PMID 14711306 . 
  31. Amari S, Aizawa M, Zhang J, Fukuzawa K, Mochizuki Y, Iwasawa Y, Nakata K, Chuman H, Nakano T (2006). "VISCANA: análise de agrupamento visualizada de interação proteína-ligante com base no método orbital molecular de fragmento ab initio para triagem de ligante virtual". Jornal de Informação Química e Modelagem . 46 (1): 221–30. doi : 10.1021/ci050262q . PMID 16426058 . 
  32. ^ Guner OF (2000). Percepção, Desenvolvimento e Uso de Farmacóforos no Design de Medicamentos . La Jolla, Califórnia: International University Line. ISBN 978-0-9636817-6-8.
  33. ^ Tropsha A (2010). "QSAR na descoberta de drogas" . Em Reynolds CH, Merz KM, Ringe D (eds.). Design de drogas: abordagens baseadas em estrutura e ligante (1ª ed.). Cambridge, Reino Unido: Cambridge University Press. pp. 151-164. ISBN 978-0521887236.
  34. ^ Leach AR, Harren J (2007). Descoberta de drogas baseada em estrutura . Berlim: Springer. ISBN 978-1-4020-4406-9.
  35. ^ Mauser H, Guba W (maio de 2008). "Desenvolvimentos recentes em design de novo e salto de andaime". Opinião Atual em Descoberta e Desenvolvimento de Medicamentos . 11 (3): 365–74. PMID 18428090 . 
  36. ^ a b Klebe G (2000). "Desenvolvimentos recentes no design de drogas baseado em estrutura". Revista de Medicina Molecular . 78 (5): 269–81. doi : 10.1007/s001090000084 . PMID 10954199 . S2CID 21314020 .  
  37. ^ Wang R, Gao Y, Lai L (2000). "LigBuilder: Um Programa de Múltiplos Objetivos para Design de Drogas Baseado em Estruturas". Jornal de Modelagem Molecular . 6 (7–8): 498–516. doi : 10.1007/s0089400060498 . S2CID 59482623 . 
  38. ^ Schneider G, Fechner U (agosto de 2005). "Design de novo baseado em computador de moléculas semelhantes a drogas". Resenhas da Natureza. Descoberta de Drogas . 4 (8): 649–63. doi : 10.1038/nrd1799 . PMID 16056391 . S2CID 2549851 .  
  39. ^ Jorgensen WL (março de 2004). "Os muitos papéis da computação na descoberta de drogas". Ciência . 303 (5665): 1813-8. Bibcode : 2004Sci...303.1813J . doi : 10.1126/science.1096361 . PMID 15031495 . S2CID 1307935 .  
  40. ^ a b Leis S, Schneider S, Zacharias M (2010). "Previsão in silico de sítios de ligação em proteínas". Química Medicinal Atual . 17 (15): 1550-62. doi : 10.2174/092986710790979944 . PMID 20166931 . 
  41. ^ Warren GL, Warren SD (2011). "Capítulo 16: Pontuação de Interações Receptor de Drogas". In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Estratégias de Desenho de Medicamentos: Abordagens Quantitativas . Sociedade Real de Química. págs. 440–457. doi : 10.1039/9781849733410-00440 . ISBN 978-1849731669.
  42. ^ Böhm HJ (junho de 1994). "O desenvolvimento de uma função de pontuação empírica simples para estimar a constante de ligação para um complexo proteína-ligante de estrutura tridimensional conhecida". Journal of Computer-Aided Molecular Design . 8 (3): 243–56. Bibcode : 1994JCAMD...8..243B . doi : 10.1007/BF00126743 . PMID 7964925 . S2CID 2491616 .  
  43. Liu J, Wang R (23 de março de 2015). "Classificação das funções de pontuação atuais". Jornal de Informação Química e Modelagem . 55 (3): 475–482. doi : 10.1021/ci500731a . PMID 25647463 . 
  44. ^ Ajay, Murcko MA (1995). "Métodos computacionais para prever a energia livre de ligação em complexos ligando-receptor". J. Med. Química . 38 (26): 4953-67. doi : 10.1021/jm00026a001 . PMID 8544170 . 
  45. ^ Gramática P (2011). "Capítulo 17: Modelagem de Produtos Químicos no Meio Ambiente" . In Gramatica P, Livingstone DJ, Davis AM (eds.). Estratégias de Desenho de Medicamentos: Abordagens Quantitativas . Descoberta de drogas RSC. Sociedade Real de Química. pág. 466. doi : 10.1039/9781849733410-00458 . ISBN 978-1849731669.
  46. ^ Greer J, Erickson JW, Baldwin JJ, Varney MD (abril de 1994). "Aplicação das estruturas tridimensionais de moléculas-alvo de proteínas no design de drogas com base na estrutura". Revista de Química Medicinal . 37 (8): 1035–54. doi : 10.1021/jm00034a001 . PMID 8164249 . 
  47. Timmerman H, Governador K, Böhm HJ, Mannhold R, Kubinyi H (1998). Desenho de Ligando Baseado em Estrutura (Métodos e Princípios em Química Medicinal) . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-29343-8.
  48. Capdeville R, Buchdunger E, Zimmermann J, Matter A (julho de 2002). "Glivec (STI571, imatinib), um medicamento anticancerígeno direcionado e racionalmente desenvolvido". Resenhas da Natureza. Descoberta de Drogas . 1 (7): 493-502. doi : 10.1038/nrd839 . PMID 12120256 . S2CID 2728341 .  
  49. ^ "O papel de AutoDock no desenvolvimento do primeiro inibidor clinicamente-aprovado do Integrase do HIV" . Comunicado de Imprensa . O Instituto de Pesquisa Scripps. 17-12-2007.
  50. ^ Klein DF (março de 2008). "A perda de serendipidade em psicofarmacologia". JAMA . 299 (9): 1063-5. doi : 10.1001/jama.299.9.1063 . PMID 18319418 . 

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