síndrome de deleção 1q21.1

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síndrome de deleção 1q21.1
Outros nomes1q21.1 (recorrente) microdeleção
EspecialidadeGenética médica Edite isso no Wikidata

A síndrome de deleção 1q21.1 é uma aberração rara do cromossomo 1 . Uma célula humana tem um par de cromossomos idênticos no cromossomo 1. Com a síndrome de deleção 1q21.1, um cromossomo do par não está completo, porque uma parte da sequência do cromossomo está faltando. Um cromossomo tem o comprimento normal e o outro é muito curto.

Em 1q21.1, o '1' representa o cromossomo 1, o 'q' representa o braço longo do cromossomo e '21.1' representa a parte do braço longo em que a deleção está situada.

A síndrome é uma forma das variações do número de cópias 1q21.1 e é uma deleção na área distal da parte 1q21.1. A CNV leva a um fenótipo muito variável , e as manifestações nos indivíduos são bastante variáveis. Algumas pessoas que têm a síndrome podem funcionar de maneira normal, enquanto outras apresentam sintomas de deficiência intelectual e várias anomalias físicas. [ citação necessária ]

A microdeleção 1q21.1 é uma condição cromossômica muito rara. Apenas 46 indivíduos com essa exclusão foram relatados na literatura médica em agosto de 2011. [1]

Sintomas e sinais

Os sintomas reconhecidos são: [ citação necessária ]

  • Apenas um conjunto de genes nos dois cromossomos funciona ( haploinsuficiência )
  • Rádio ausente de trombocitopenia ( síndrome TAR ), em caso de deleção classe II
  • Problemas neurológicos-psiquiátricos: esquizofrenia ; [2] [3] epilepsia ; problemas de aprendizagem; deficiências cognitivas — leves a moderadas; atraso no desenvolvimento – leve a moderado (marcos como sentar, ficar em pé e andar; vem em um período posterior na infância); as crianças mostram uma marcha atáxica e caem muito
  • Dismorfismo: aparência facial ligeiramente incomum; crescimento perturbado; malformações esqueléticas; cabeça pequena ( microcefalia ); testa proeminente; nariz bulboso; olhos profundos; polegares largos; dedos largos; estrabismo; articulações muito flexíveis; pseudoartrose clavicular [4] (a clavícula não se desenvolve normalmente) (deleção classe II); uma prega transversa extra do quinto dedo [4] (exclusão de classe II)); problemas com o desenvolvimento da vagina ( aplasia mülleriana )
  • Olhos: catarata
  • Anormalidades cardíacas e anomalias cardiovasculares (30% dos casos): origem anômala da artéria coronária [4] (deleção de Classe II)
  • Rins: falta de rim ou rins flutuantes
  • Câncer: neuroblastoma [5]
  • Distúrbios do sono

Não está claro se a lista de sintomas está completa. Muito pouca informação é conhecida sobre a síndrome. A síndrome pode ter efeitos completamente diferentes em membros da mesma família. [ citação necessária ]

Uma exclusão comum está entre 1,0–1,9Mb. Mefford afirma que o padrão para uma exclusão é de 1,35 Mb. [6] A maior deleção observada em um ser humano vivo é superior a 5 Mb. [ citação necessária ]

Causa

Meiose é o processo de divisão de células em humanos. Na meiose, os pares de cromossomos se dividem e um representante de cada par vai para uma célula filha. Desta forma, o número de cromossomos será reduzido pela metade em cada célula, enquanto todas as partes do cromossomo (genes) permanecerão, após serem randomizadas. Qual informação da célula-mãe termina na célula-filha é decidida puramente por acaso. Além desse processo aleatório, existe um segundo processo aleatório. Neste segundo processo aleatório o DNA será embaralhado de forma que pedaços sejam omitidos ( deleção ), adicionados ( duplicação ), movidos de um lugar para outro ( translocação ) e invertidos ( inversão ). Este é um processo comum, que leva a cerca de 0,4% de variação no DNA.[ citação necessária ]

Um problema do segundo processo aleatório é que podem ocorrer erros genéticos. Por causa do processo de deleção e duplicação, os cromossomos que se juntam em uma nova célula podem ser mais curtos ou mais longos. O resultado dessa mudança espontânea na estrutura do DNA é a chamada variação do número de cópias . Devido à variação do número de cópias, cromossomos de diferentes tamanhos podem ser combinados em uma nova célula. Se isso ocorrer perto da concepção, o resultado será uma primeira célula de um humano com uma variação genética. Isso pode ser positivo ou negativo. Em casos positivos, esse novo humano será capaz de uma habilidade especial que é avaliada positivamente, por exemplo, em esportes ou ciências. Em casos negativos, você tem que lidar com uma síndrome ou uma deficiência grave, como neste caso a síndrome de deleção 1q21.1. [citação necessária ]

Com base no processo meiótico, a síndrome pode ocorrer de duas maneiras. [ citação necessária ]

  1. um desvio espontâneo (uma situação 'de novo'): dois cromossomos se juntam, sendo que um deles tem uma variação no número de cópias como resultado do processo de meiose.
  2. um pai é, sem saber, o portador de um cromossomo com variação no número de cópias e o passa na concepção para a criança, com consequências diferentes para a criança.

Devido a este erro de impressão genética, o embrião pode ter problemas no desenvolvimento durante os primeiros meses de gravidez. Aproximadamente 20 a 40 dias após a fertilização, algo dá errado na construção das partes do corpo e do cérebro, o que leva a uma reação em cadeia. [7]

Genética

A estrutura de 1q21.1

A estrutura de 1q21.1

A estrutura de 1q21.1 é complexa. A área tem um tamanho de aproximadamente 6 Mega base(Mb) (de 141,5 Mb a 147,9 Mb). Dentro do 1q21.1 existem duas áreas onde as CNVs podem ser encontradas: a área proximal ou área TAR (144,1 a 144,5) e a área distal (144,7 a 145,9). A síndrome de deleção 1q21.1 será comumente encontrada na área distal, mas uma sobreposição com a área TAR é possível. 1q21.1 tem várias repetições da mesma estrutura (áreas com a mesma cor na imagem têm estruturas iguais) Apenas 25% da estrutura não é duplicada. Existem várias lacunas na sequência. Não há mais informações disponíveis sobre a sequência de DNA nessas áreas até agora. As lacunas representam aproximadamente 700 Kilobase. Novos genes são esperados nas lacunas. Como as lacunas ainda são um tópico de pesquisa, é difícil encontrar os marcadores exatos de início e fim de uma exclusão. A área de 1q21.[ citação necessária ]

Por causa das repetições em 1q21.1, há uma chance maior de um crossing-over desigual durante a meiose . As CNVs ocorrem devido à recombinação homóloga não alélica mediada por baixas repetições de cópias (regiões sequencialmente semelhantes). [ citação necessária ]

Digitação

Uma deleção comum é restrita à área distal. Esta é uma exclusão de Classe I. [ citação necessária ]

Em alguns casos a deleção é tão grande que a área proximal também está envolvida, a chamada deleção de Classe II. Existem alguns casos complexos em que tanto a área proximal quanto a distal são afetadas, enquanto a área intermediária é normal. Existem também algumas variantes atípicas. [ citação necessária ]

Genes relacionados

Os genes relacionados à deleção de 1q21.1 na área distal são PDE4DIP , HYDIN2 , PRKAB2 , PDIA3P , FMO5 , CHD1L , BCL9 , ACP6 , GJA5 , GJA8 , NBPF10 , GPR89B , GPR89C , PDZK1P1 e NBPF11 . [ citação necessária ]

Diagnóstico

Uma situação 'de novo' aparece em cerca de 75% dos casos. Em 25% dos casos, um dos pais é portador da síndrome, sem nenhum efeito sobre o genitor. Às vezes, os adultos têm problemas leves com a síndrome. Para descobrir se um dos pais carrega a síndrome, ambos os pais devem ser testados. Em vários casos, a síndrome foi identificada com a criança, por causa de um distúrbio de desenvolvimento ou outro problema, e mais tarde verificou-se que o pai também foi afetado. Em famílias onde ambos os pais testaram negativo para a síndrome, as chances de um segundo filho com a síndrome são extremamente baixas. Se a síndrome foi encontrada na família, as chances de um segundo filho com a síndrome são de 50%, pois a síndrome é autossômica dominante . O efeito da síndrome na criança não pode ser previsto[ citação necessária ]

A síndrome pode ser detectada com hibridização in situ de fluorescência . Para os pais com uma criança com a síndrome, é aconselhável consultar um médico antes de outra gravidez. [ citação necessária ]

Gestão

Tratamento da causa: Devido à causa genética, nenhum tratamento da causa é possível. [ citação necessária ]

Tratamento das manifestações: tratamento de rotina dos achados oftalmológicos, cardíacos e neurológicos; terapias fonoaudiológicas, ocupacionais e físicas, conforme apropriado; programas de aprendizagem especializados para atender às necessidades individuais; drogas antiepilépticas ou medicamentos antipsicóticos, conforme necessário. [ citação necessária ]

Vigilância: cuidados pediátricos de rotina; avaliações de desenvolvimento de rotina; monitoramento de problemas médicos específicos identificados. [ citação necessária ]

Prevalência

Em outubro de 2012, Unique, um grupo e registro internacional de distúrbios cromossômicos raros, tinha 64 casos geneticamente confirmados dessa deleção em todo o mundo. [8]

Pesquisa

Em vários locais do mundo, as pessoas estão estudando sobre a síndrome de deleção 1q21.1. A síndrome foi identificada pela primeira vez em pessoas com anormalidades cardíacas. A síndrome foi posteriormente encontrada em pacientes com esquizofrenia. A pesquisa é feita em pacientes com um sintoma da síndrome, para encontrar mais pacientes com a síndrome. [ citação necessária ]

Pode haver uma relação entre autismo e esquizofrenia . A literatura mostra que foram encontrados nove locais no DNA onde podem ser encontradas as síndromes relacionadas ao autismo ou esquizofrenia, os chamados "hotspots": 1q21.1, 3q29, 15q13.3, 16p11.2, 16p13.1, 16q21 , 17p12, 21q11.2 e 21q13.3. Com uma série de hotspots, o autismo e a esquizofrenia foram observados dependendo da variação do número de cópias (CNV) naquele local. [ citação necessária ]

A pesquisa estatística mostrou que a esquizofrenia é mais comum em combinação com a síndrome de deleção 1q21.1. Por outro lado, o autismo é significativamente mais comum com a síndrome de duplicação 1q21.1 . Outras pesquisas confirmaram que as chances de uma relação entre esquizofrenia e deleções em 1q21.1, 3q29 , 15q13.3, 22q11.21 en Neurexin 1 (NRXN1) e duplicações em 16p11.2 são de 7,5% ou mais. [9] [10]

Relação observada dentro de 1q21.1

Variações comuns no gene BCL9, que está na região distal, conferem risco de esquizofrenia e também podem estar associadas ao transtorno bipolar e ao transtorno depressivo maior. [11]

A pesquisa é feita em 10-12 genes em 1q21.1 que produzem localizações DUF1220 . DUF1220 é uma proteína desconhecida , que está ativa nos neurônios do cérebro perto do neocórtex . Com base em pesquisas com macacos e outros mamíferos , supõe-se que o DUF1220 esteja relacionado ao desenvolvimento cognitivo (homem: 212 locais; chimpanzé: 37 locais; macaco: 30 locais; camundongo: 1 local). Parece que as localizações do DUF1220 em 1q21.1 estão em áreas relacionadas ao tamanho e ao desenvolvimento do cérebro. O aspecto do tamanho e desenvolvimento do cérebro está relacionado ao autismo ( macrocefalia ) e esquizofrenia ( microcefalia ).). Foi proposto que uma deleção ou duplicação de um gene que produz áreas DUF1220 pode causar distúrbios de crescimento e desenvolvimento no cérebro [12]

Outra relação entre macrocefalia com duplicações e microcefalia com deleções foi observada em pesquisas sobre o HYDIN Paralog ou HYDIN2. Esta parte de 1q21.1 está envolvida no desenvolvimento do cérebro. Supõe-se que seja um gene sensível à dosagem. Quando este gene não está disponível na área 1q21.1, leva à microcefalia. HYDIN2 é uma duplicação recente (encontrada apenas em humanos) do gene HYDIN encontrado em 16q22.2. [13] Pesquisas sobre os genes CHD1L e PRKAB2 nas células linfoblasticas [14] levaram à conclusão de que anomalias aparecem com a síndrome de deleção 1q21.1:

  • CHD1L é uma enzima que está envolvida no desembaraço das cromátides e no sistema de reparo do DNA. Com a síndrome de deleção 1q21.1 ocorre um distúrbio, o que leva ao aumento das quebras de DNA. O papel da CHD1L é semelhante ao da helicase na síndrome de Werner
  • PRKAB2 está envolvido na manutenção do nível de energia das células. Com a síndrome de deleção 1q21.1 esta função foi atenuada.

O GJA5 foi identificado como o gene responsável pelos fenótipos observados nas cardiopatias congênitas na localização 1q21.1. No caso de uma duplicação de GJA5 tetralogia de Fallot é mais comum. Em caso de deleção, outras cardiopatias congênitas além da tetralogia de Fallot são mais comuns. [15]

Referências

  1. ^ "Visão geral: síndrome de microdeleção 1q21.1" . Centro de Informação Genética e Doenças Raras (GARD) . Escritório de Pesquisa de Doenças Raras • Institutos Nacionais de Saúde dos EUA. 8 de agosto de 2011. Arquivado a partir do original em 2 de junho de 2013 . Recuperado em 9 de setembro de 2013 .
  2. ^ Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, et al. (setembro de 2008). "Grandes microdeleções recorrentes associadas à esquizofrenia" . Natureza . 455 (7210): 232-6. Bibcode : 2008Natur.455..232S . doi : 10.1038/nature07229 . PMC 2687075 . PMID 18668039 .  
  3. ^ O consórcio internacional da esquizofrenia (setembro de 2008). "Deleções cromossômicas raras e duplicações aumentam o risco de esquizofrenia" . Natureza . 455 (7210): 237–41. Bibcode : 2008Natur.455..237S . doi : 10.1038/nature07239 . PMC 3912847 . PMID 18668038 .  
  4. ^ a b c Velinov M, Dolzhanskaya N (2010). "Pseudoartrose clavicular, artéria coronária anômala e prega extra do quinto dedo - características não relatadas anteriormente em indivíduos com microdeleções classe II 1q21.1". Eur J Med Genet . 53 (4): 213–6. doi : 10.1016/j.ejmg.2010.05.005 . PMID 20573555 . 
  5. ^ Diskin SJ, Hou C, Glessner JT, e outros. (2009). "Variação do número de cópias em 1q21.1 associado ao neuroblastoma" . Natureza . 459 (7249): 987-991. Bibcode : 2009Natur.459..987D . doi : 10.1038/nature08035 . PMC 2755253 . PMID 19536264 .  
  6. ^ Mefford HC, Sharp AJ, Baker C, e outros. (outubro de 2008). "Rearranjos recorrentes do cromossomo 1q21.1 e fenótipos pediátricos variáveis" . N. Engl. J. Med . 359 (16): 1685-99. doi : 10.1056/NEJMoa0805384 . HD : 2066/71235 . PMC 2703742 . PMID 18784092 .  
  7. ^ A. Ploeger; "Para uma integração da psicologia evolutiva e da ciência do desenvolvimento: novos insights da biologia evolutiva do desenvolvimento"
  8. ^ "Cromossomo 1 - microdeleção 1q21.1" (PDF) . rarechromo.org . Único. 2012. Arquivado a partir do original (PDF) em 21-11-2010 . Recuperado em 9 de setembro de 2013 .
  9. ^ Levinson DF, Duan J, Oh S, et al. (março de 2011). "Variantes de número de cópias na esquizofrenia: confirmação de cinco descobertas anteriores e novas evidências para microdeleções 3q29 e duplicações de VIPR2" . Am J Psiquiatria . 168 (3): 302–16. doi : 10.1176/appi.ajp.2010.10060876 . PMC 4441324 . PMID 21285140 .  
  10. ^ Ikeda M, Aleksic B, Kirov G, et al. (Fevereiro de 2010). "Variação do número de cópias na esquizofrenia na população japonesa". Biol. Psiquiatria . 67 (3): 283–6. doi : 10.1016/j.biopsych.2009.08.034 . PMID 19880096 . S2CID 26047827 .  
  11. ^ Li J, Zhou G, Ji W, et al. (março de 2011). "Variantes comuns no gene BCL9 que conferem risco de esquizofrenia" . Arco. Gen. Psiquiatria . 68 (3): 232–40. doi : 10.1001/archgenpsychiatry.2011.1 . PMID 21383261 . 
  12. ^ ex: Dumas L, Sikela JM (2009). "Domínios DUF1220, doença cognitiva e evolução do cérebro humano" . Porto da Primavera Fria. Sintoma Quant. Biol . 74 : 375-82. doi : 10.1101/sqb.2009.74.025 . PMC 2902282 . PMID 19850849 .  
  13. ^ Doggett NA, Xie G, Meincke LJ, e outros. (dezembro de 2006). "Uma duplicação intercromossômica de 360 ​​kb do locus HYDIN humano" . Genômica . 88 (6): 762–71. doi : 10.1016/j.ygeno.2006.07.012 . PMID 16938426 . 
  14. ^ Harvard C (2011). "Compreendendo o impacto da variante do número de cópias 1q21.1" . Orphanet Journal of Rare Diseases . 6 : 54. doi : 10.1186/1750-1172-6-54 . PMC 3180300 . PMID 21824431 .  
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Leitura adicional

Links externos