チアミン

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チアミン
チアミン.svg
チアミンカチオン3Dball.png
チアミン中の陽イオンの骨格式と球棒モデル
臨床データ
発音/ ˈθaɪ _ əmɪn / THY - ə - min
他の名前ビタミンB1 、アネウリン、チアミン
AHFS / Drugs.comモノグラフ
ライセンスデータ

投与経路
口から、IV、IM [1]
ドラッグクラスビタミン
ATCコード
法的地位
法的地位
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ3.7%から5.3%[医学的引用が必要]
識別子
  • 2- [3-[(4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メチル] -4-メチル-1,3-チアゾール-3-イウム-5-イル]エタノール
CAS番号
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
  • カチオン:  1098
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompToxダッシュボード EPA
化学的および物理的データ
方式C 12 H 17 N 4 O S +
モル質量265.36g ・mol -1
3Dモデル(JSmol
  • カチオン:Cc2ncc(C [n +] 1csc(CCO)c1C)c(N)n2
  • カチオン:InChI = 1S / C12H17N4OS / c1-8-11(3-4-17)18-7-16(8)6-10-5-14-9(2)15-12(10)13 / h5、 7,17H、3-4,6H2,1-2H3、(H2,13,14,15)/ q + 1 小切手Y
  • キー:JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N

チアミンおよびビタミンB1としても知られているチアミンは、体内で作ることができない必須微量栄養素あるビタミンです。[2] [3]食品に含まれており、栄養補助食品または医薬品として商業的に合成されています[1] [4]チアミンの食料源には、全粒穀物マメ科植物、および一部の肉や魚が含まれます。[1] [5]穀物加工はチアミン含有量の多くを除去するため、多くの国で穀物小麦粉 チアミンが豊富です。[1]サプリメントと薬は、脚気ウェルニッケ脳症など、チアミン欠乏症とそれに起因する障害を治療および予防するために利用できます[6]他の用途には、メープルシロップ尿症およびリー脳症の治療が含まれます。[6]通常、経口投与されますが、静脈内または筋肉内注射によって投与される場合もあります[6]

チアミンサプリメントは一般的に忍容性が良好です。[6] [7] アナフィラキシーを含むアレルギー反応は、注射によって反復投与が行われると発生する可能性があります。[6] [7] チアミンは、ブドウ糖アミノ酸脂質などの代謝に必要です。[1]チアミンは、世界保健機関の必須医薬品リストに含まれています。[8]チアミンはジェネリック医薬品として、また市販薬として入手可能です。[6]

化学

チアミンは無色の有機硫黄化合物です。その構造は、アミノピリミジンメチレンブリッジで結合されたチアゾリウム環で構成されています。チアゾールはメチルおよびヒドロキシエチル側鎖で置換されています。チアミンは、メタノール、およびグリセロールに可溶であり、極性の低い有機溶媒には実質的に不溶です。チアミンは陽イオンであり、通常、その塩化物として供給されます。アミノ基は、さらなる酸と追加の塩を形成することができます。酸性pHでは安定ですが、アルカリ性溶液や熱にさらされると不安定になります。 [9] [10]チアミンはメイラード型反応で強く反応します。[9]

チアミン合成.svg

1936年の最初の全合成では、3-エトキシプロパノ酸エチルをギ酸エチルで処理して中間体のジカルボニル化合物を得、これをアセトアミジンと反応させると置換ピリミジンを形成しました。そのヒドロキシル基のアミノ基への変換は、求核性芳香族置換によって、最初にオキシ塩化リンを使用して塩化物誘導体に、続いてアンモニアで処理することによって行われた。次に、臭化水素酸を使用してエトキシ基をブロモ誘導体に変換し、アルキル化でチアミン(その二臭化物塩として)が形成される最終段階の準備ができました。4-メチル-5-(2-ヒドロキシエチル)チアゾールを使用した反応。[11] :7 

関数

リン酸チアミン誘導体は、多くの細胞プロセスに関与しています。最も特徴的な形態は、糖とアミノ酸の異化作用における補酵素であるチアミンピロリン酸(TPP)です。5つの天然チアミンリン酸誘導体が知られています:チアミン一リン酸(ThMP)、チアミン二リン酸(ThDP)、チアミンピロリン酸(TPP)、チアミン三リン酸(ThTP)、アデノシンチアミン三リン酸(AThTP)およびアデノシンチアミン二リン酸とも呼ばれます(AThDP)。チアミン二リン酸の​​補酵素の役割はよく知られており、広く特徴付けられていますが、チアミンと誘導体の非補酵素作用は、チアミン二リン酸の​​触媒作用を使用しない最近同定された多くのタンパク質に結合することで実現できます。[12]

チアミン二リン酸

ThMPの生理学的役割は知られていません。ThPPは生理学的に関連があります。その合成は、チアミン+ ATP→ThDP + AMP(EC 2.7.6.2)の反応に従って、酵素チアミンジホスホキナーゼによって触媒されます。ThDPは、2炭素単位の移動、特に2-オキソ酸(アルファ-ケト酸)の脱水素化脱炭酸とそれに続く補酵素Aとの結合)を触媒するいくつかの酵素の補酵素です。例は次のとおりです。

酵素トランスケトラーゼピルビン酸デヒドロゲナーゼ(PDH)、および2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ(OGDH)は、すべて炭水化物代謝において重要です。細胞質ゾル酵素トランスケトラーゼは、ペントースデオキシリボースリボースの生合成の主要な経路であるペントースリン酸経路の重要な役割を果たしています。ミトコンドリアのPDHとOGDHは、細胞の主要なエネルギー形態であるアデノシン三リン酸(ATP)の生成をもたらす生化学的経路の一部です。PDHは解糖系をクエン酸回路にリンクします 、OGDHによって触媒される反応は、クエン酸回路の律速段階です。神経系では、PDHは神経伝達物質であるアセチルコリンの生成やミエリン合成にも関与しています。[13]

三リン酸チアミン

ThTPは、哺乳類や他の動物のニューロンの塩化物チャネルで役割を果たす、チアミンの特定の神経活性型と長い間考えられていましたが、これは完全には理解されていません。[14]しかしながら、ThTPは細菌真菌植物および動物に存在することが示され、はるかに一般的な細胞の役割を示唆している。[15]特に大腸菌では、アミノ酸欠乏に反応する役割を果たしているようです。[16]

アデノシンチアミン三リン酸

AThTPは大腸菌に存在し、炭素飢餓の結果として蓄積します。[17]大腸菌では、AThTPが総チアミンの最大20%を占める可能性があります。また、酵母、高等植物の根、動物組織にも少量存在します。[18]

アデノシンチアミン二リン酸

AThDPは脊椎動物の肝臓に少量存在しますが、その役割は不明なままです。[18]

合成

生合成

チアミン生合成は、細菌、一部の原生動物、植物、および真菌で発生します。[19] [20]チアゾール部分とピリミジン部分は別々に生合成され、次にチアミンリン酸シンターゼ(EC 2.5.1.3)の作用によって結合されてチアミン一リン酸(ThMP)形成ます。

ピリミジン環系は、 S-アデノシルメチオニン補因子として使用する鉄硫黄タンパク質のラジカルSAMスーパーファミリーの酵素であるホスホメチルピリミジンシンターゼによって触媒される反応EC4.1.99.17 で形成されます。[21] [22]

ピリミジン生合成.svg

出発物質は5-アミノイミダゾールリボチドであり、生成物に示されている青、緑、および赤のフラグメントを組み込んだラジカル中間体を介して転位反応を起こします。[23] [24]

チアゾール環は、チアゾールシンターゼによって触媒さ れる反応EC2.8.1.10 で形成されます。[21]最終的な前駆体は、1-デオキシ-D-キシルロース5-リン酸、2-イミノアセテート、およびThiSと呼ばれる硫黄担体タンパク質です。これらは、追加のタンパク質成分であるThiGの作用によって組み立てられます。[25]

チアミン生合成.svg

ThMPを形成するための最後のステップは、チアゾール中間体の脱炭酸を含みます。チアゾール中間体は、反応EC 2.7.4.7を介して、それ自体がキナーゼの生成物であるホスホメチルピリミジンのピロリン酸誘導体であるホスホメチルピリミジンキナーゼと反応します。[21]

チアミンが結合したTPPリボスイッチの3D表現

生合成経路は生物によって異なる場合があります。大腸菌およびその他の腸内細菌科は、ThMPはチアミンリン酸キナーゼ(ThMP + ATP→ThDP + ADP、EC 2.7.4.16)によって補因子チアミンジホスフェート(ThDP)にリン酸化される可能性があります。ほとんどの細菌および真核生物では、ThMPはチアミンに加水分解され、チアミンジホスホキナーゼによってThDPにピロリン酸化される可能性があります(チアミン+ ATP→ThDP + AMP、EC2.7.6.2)。

生合成経路はリボスイッチによって調節されています。[2]細胞内に十分なチアミンが存在する場合、チアミンは経路に必要な酵素のmRNAに結合し、それらの翻訳を妨げます。チアミンが存在しない場合、阻害はなく、生合成に必要な酵素が生成されます。特定のリボスイッチであるTPPリボスイッチ(またはThDP )は、真核生物と原核生物の両方で同定された唯一のリボスイッチです。[26]

工業合成

ビタミンB1類似体に記載されているベンフォチアミンフルスルチアミンスルブチアミンなどは、チアミンの合成誘導体であり、糖尿病性ニューロパチーやその他の健康状態の治療のための薬物または非処方栄養補助食品として一部の国で使用が承認されています。[要出典]

医療用途

出生前サプリメント

妊娠中または授乳中の女性は、特に第3トリメスターの間にチアミンが胎児と胎盤に優先的に送られるため、より多くのチアミンを必要とします。授乳中の女性の場合、母親にチアミン欠乏症が発生したとしても、母乳に含まれるチアミンが投与されます。[3] [27]妊娠悪阻の妊婦も、嘔吐時の喪失によりチアミン欠乏症のリスクが高くなります。[28]

チアミンはミトコンドリア膜の発達だけでなく、シナプトソーム膜の機能にも重要です。[29]チアミン欠乏症は、乳幼児突然死症候群(SIDS)につながる可能性のある乳幼児脳の発達不良に関与していることも示唆されています。[14]

食事療法の推奨事項

全米医学アカデミーは、1998年にチアミンの推定平均必要量(EAR)と推奨食事摂取基準(RDA)を更新しました。14歳以上の女性と男性のチアミンのEARは、それぞれ0.9 mg /日と1.1mg /日です。 ; RDAはそれぞれ1.1および1.2mg /日です。RDAはEARよりも高く、平均よりも高い要件を持つ個人に適切な摂取レベルを提供します。妊娠中および授乳中の女性のRDAは1.4mg /日です。12か月までの乳児の場合、適切な摂取量(AI)は0.2〜0.3 mg /日であり、1〜13歳の子供については、RDAは年齢とともに0.5〜0.9 mg /日で増加します。安全性に関しては、証拠が十分である場合、IOMはビタミンとミネラルの許容上限摂取量(UL)を設定します。リボフラビンの場合、ULはありません。高用量による悪影響についての人間のデータがないため。EAR、RDA、AI、およびULを総称して、食事摂取基準(DRI)と呼びます。[3]

欧州食品安全機関(EFSA)は、情報の集合を食事基準値と呼び、RDAの代わりに人口基準摂取量(PRI)を、EARの代わりに平均要件を示しています。AIとULは米国と同じように定義されています。女性(妊娠中または授乳中の女性を含む)、男性および子供にとって、PRIは消費されるエネルギーのメガジュール(MJ)あたり0.1mgのチアミンです。換算は1MJ = 239 kcalであるため、2390キロカロリーを消費する成人は1.0mgのチアミンを消費するはずです。これは、米国のRDAよりもわずかに低くなっています。[30] EFSAは同じ安全性の質問を検討し、チアミンのULを設定するための十分な証拠がないという結論にも達しました。[31]

アメリカ
年齢層 RDA(mg /日) 許容上限摂取量[3]
0〜6か月の乳児 0.2 * ND
6〜12か月の乳児 0.3 *
1〜3年 0.5
4〜8年 0.6 0.6
9〜13歳 0.9
14〜18歳の女性 1.0
14歳以上の男性 1.2
19歳以上の女性 1.1
妊娠中/授乳中の女性14〜50歳 1.4
* RDAがまだ確立されていないため、乳児の適切な摂取量[3]
欧州食品安全機関
年齢層 適切な摂取量(mg / MJ)[31] 許容上限[31]
すべての人7ヶ月以上 0.1 ND

安全性

チアミンは、経口投与した場合、一般的に忍容性が高く、毒性がありません。[6]まれに、アレルギー反応、吐き気倦怠感協調運動障害など、チアミンを静脈内投与した場合の有害な副作用が報告されています。[31] [2]

ラベル付け

米国の食品および栄養補助食品のラベル付けの目的では、1食分の量は1日の摂取量のパーセント(%DV)として表されます。チアミン表示の目的で、1日摂取量の100%は1.5 mgでしたが、2016年5月27日の時点で、RDAと一致するように1.2mgに改訂されました。[32] [33]新旧の成人の毎日の値の表は、リファレンスデイリーインテークで提供されています。

ソース

チアミンは、さまざまな加工食品や全食品に含まれています。全粒穀物マメ科植物豚肉果物酵母は豊富な供給源です。[5] [34]

適切な微量栄養素の摂取を助けるために、妊娠中の女性はしばしば出生前のマルチビタミンを毎日摂取するようにアドバイスされます。微量栄養素の組成はビタミンによって異なりますが、典型的な出生前のビタミンには約1.5mgのチアミンが含まれています。[35]

敵対者

食品中のチアミンはさまざまな方法で分解される可能性があります。通常防腐剤として食品に添加される亜硫酸塩[36]は、構造内のメチレンブリッジでチアミンを攻撃し、チアゾール環からピリミジン環を切断します。[37]この反応の速度は、酸性条件下で増加します。チアミンは、熱に不安定なチアミナーゼ(生の魚介類に存在する)によって分解されます。[9]いくつかのチアミナーゼはバクテリアによって生成されます。細菌のチアミナーゼは細胞表面の酵素であり、活性化される前に膜から解離する必要があります。解離は、反芻動物の酸性条件下で発生する可能性があります。ルーメンバクテリアはまた、硫酸塩を亜硫酸塩に還元します。したがって、硫酸塩の高い食事摂取量は、チアミン拮抗作用を持つ可能性があります。

植物チアミン拮抗薬は熱安定性であり、オルトヒドロキシフェノールとパラヒドロキシフェノールの両方として発生します。これらの拮抗薬のいくつかの例は、コーヒー酸クロロゲン酸、およびタンニン酸です。これらの化合物はチアミンと相互作用してチアゾール環を酸化し、吸収できなくなります。2つのフラボノイド、ケルセチンルチンもチアミン拮抗薬として関係している。[37]

栄養強化

一部の国では、加工によってビタミン含有量が低下するため、小麦トウモロコシ(トウモロコシ)などの穀物食品の強化が必要または推奨されています。[38] 2022年2月の時点で、59か国、主に北およびサハラ以南のアフリカで、チアミンまたは一硝酸チアミンによる小麦、米またはトウモロコシの栄養強化が必要である。規定量は2.0〜10.0mg / kgの範囲です。[39]さらに18カ国が自主的な強化プログラムを持っている。たとえば、インド政府は「マイダ」(白)「アッタ」(全粒小麦)の小麦粉に3.5 mg / kgを推奨しています。[40]

吸収、代謝および排泄

食品中のリン酸エステルは、上部小腸の腸アルカリホスファターゼによって加水分解されてチアミンになります。低濃度では、吸収プロセスはキャリアを介して行われます。より高い濃度では、吸収は受動拡散によっても発生します。[2]能動輸送は、アルコール摂取または葉酸欠乏症によって阻害される可能性があります。[9]

血清中のチアミンの大部分はタンパク質、主にアルブミンに結合しています。血液中の総チアミンの約90%は赤血球に含まれています。チアミン結合タンパク質(TBP)と呼ばれる特異的結合タンパク質がラット血清で同定されており、チアミンの組織分布に重要なホルモン調節キャリアタンパク質であると考えられています。[37]血液および他の組織の細胞によるチアミンの取り込みは、能動輸送および受動拡散を介して起こります。[9]細胞内チアミンの約80%がリン酸化されており、ほとんどがタンパク質に結合しています。遺伝子SLC19A2およびSLC19A3によってコードされるトランスポータータンパク質のSLC遺伝子ファミリーの2つのメンバーチアミン輸送が可能です。[14]一部の組織では、チアミンの取り込みと分泌は、Na +と経細胞プロトン勾配に依存する可溶性チアミントランスポーターによって媒介されているようです。[37]

チアミンの人間の貯蔵は約25から30mgであり、骨格筋、心臓、脳、肝臓、および腎臓で最も高い濃度です。ThMPおよび遊離(リン酸化されていない)チアミンは、血漿、乳汁、脳脊髄液、および推定されるすべての細胞外液に存在します。高度にリン酸化された形態のチアミンとは異なり、ThMPと遊離チアミンは細胞膜を通過することができます。カルシウムとマグネシウムは体内のチアミンの分布に影響を与えることが示され、マグネシウムの欠乏はチアミンの欠乏を悪化させることが示されています。[14]人間の組織のチアミン含有量は、他の種のものよりも少ないです。[37] [41]

チアミンとその代謝物(2-メチル-4-アミノ-5-ピリミジンカルボン酸、4-メチル-チアゾール-5-酢酸など)は、主に尿中に排泄されます。[2]

不足

チアミン欠乏症の非特異的な兆候には、倦怠感、体重減少、神経過敏、錯乱などがあります。[9] [37]チアミン欠乏症によって引き起こされるよく知られた障害には、ベリベリウェルニッケ・コルサコフ症候群視神経症リー病アフリカの季節性運動失調症(またはナイジェリアの季節性運動失調症)、橋中心髄鞘崩壊症などがあります。[42]

西洋諸国では、慢性アルコール依存症は二次的な原因です。また、高齢者、HIV / AIDSまたは糖尿病の人、肥満手術を受けた人も危険にさらされています。[1]さまざまな程度のチアミン欠乏症は、高用量の利尿薬の長期使用に関連しています。[要出典]

歴史

チアミンは、1910年に最初に分離された水溶性ビタミンでした。[43]それ以前は、人間と鶏の観察により、主に白米の食事が「脚気」の病気を引き起こすことが示されていましたが、これまで知られていなかった必須栄養素がないこと。[44] [45]

1884年、日本海軍の外科医である高木兼寛は、以前の脚気の病原菌を拒否し、代わりに食事不足が原因であると仮説を立てました。[44]海軍の船で食事を切り替えたところ、彼は白米だけの食事を大麦、肉、牛乳、パン、野菜を含む食事に置き換えると、9か月の航海で脚気がほぼなくなることを発見した。しかし、タカキは成功した食事に多くの食品を追加し、ビタミンは当時未知の物質であったため、タンパク質摂取量の増加による利点を誤って考えていました。海軍は、それほど高価な食事改善プログラムの必要性を確信していませんでした、そして、多くの男性は、1904 – 5年の日露戦争米ぬか(白米に磨き上げて除去)と大麦ふすまで反脚気因子が発見された後の1905年まで、高木の実験は彼を日本のピアレージシステムの男爵にしたことで報われ、その後彼は愛情を込めて呼ばれました「大麦男爵」。[44]

穀物との具体的なつながりは、1897年にオランダ領東インドの軍医であるクリスティアーン・エイクマンによってなされました。[45]彼は、脚気が米中の高レベルのデンプンが有毒であることに起因すると考えた。彼は、精米に含まれる化合物で毒性が打ち消されると信じていました。[46]同僚のGerritGrijnsは、1901年の白米と脚気の過剰摂取の関係を正しく解釈しました。彼は、白米には、精米によって除去される穀物の外層に必須栄養素が含まれていると結論付けました。[47] Eijkmanは最終的に彼の観察がビタミンの発見につながったので、1929年に ノーベル生理学・医学賞を受賞しました。

1910年、東京帝国大学日本の農芸化学者である鈴木梅太郎は、最初に米ぬかから水溶性チアミン化合物を単離し、それをアベリン酸と名付けました(彼は後にそれをオリザニンと改名しました)。同氏は、この化合物は反脚気因子であるだけでなく、人間にとって不可欠な栄養素でもあると述べたが、この化合物は新しい発見であるという主張が日本語からの翻訳で省略されたため、この発見は日本国外での宣伝には至らなかった。ドイツ語に。[43] 1911年、ポーランドの生化学者カシミール・ファンクが抗利尿薬を分離した彼が「ビタミン」と呼んだ米ぬか(現代のチアミン)からの物質(アミノ基を含むため)。[48] [49]しかし、ファンクはその化学構造を完全に特徴づけていませんでした。オランダの化学者であるBarendCoenraad PetrusJansenと彼の最も親しい協力者であるWillemFrederik Donathは、1926年に活性剤を分離して結晶化しました[50]。その構造はRobert RunnelsWilliamsによって決定されました。、1934年。チアミンはウィリアムズチームによって「チオ」または「硫黄含有ビタミン」と名付けられました。「ビタミン」という用語は、ファンクを介して、チアミン自体のアミン基から間接的に由来しています(1936年のこの時点までに)。 、ビタミンは必ずしもアミンであるとは限らないことが知られていました(例えば、ビタミンC)。チアミンは1936年にウィリアムズグループによって合成されました。[51]

チアミンは最初に「アネウリン」(抗神経炎性ビタミン)と名付けられました。[52]オックスフォードのルドルフ・ピーターズは、チアミン欠乏がどのように脚気の病理学的・生理学的症状につながるかを理解するためのモデルとして、チアミン欠乏ハトを紹介しました。確かに、白米にハトを与えると、弓なり緊張と呼ばれる状態である、頭を引っ込めるという簡単に認識できる行動につながります治療しなかった場合、動物は数日後に死亡しました。弓なり緊張の段階でチアミンを投与すると、30分以内に完全に治癒しました。チアミンによる治療の前後でハトの脳に形態学的変化が観察されなかったので、ピーターズは生化学的病変の概念を導入しました。[53]

Lohman and Schuster(1937)が、二リン酸化チアミン誘導体(チアミン二リン酸、ThDP)がピルビン酸の酸化的脱炭酸に必要な補因子であることを示したとき[54] 、チアミンの作用機序であるピルビン酸デヒドロゲナーゼによって触媒されることが現在知られている反応細胞代謝においては解明されているようでした。現在、この見方は単純化されすぎているようです。ピルビン酸デヒドロゲナーゼは、補因子としてチアミン二リン酸を必要とするいくつかの酵素の1つにすぎません。さらに、それ以来、他のチアミンリン酸誘導体が発見されており、それらもチアミン欠乏症の間に観察される症状の一因となる可能性があります。最後に、ThDPのチアミン部分が2位のプロトン置換により補酵素機能を発揮するメカニズムチアゾール環は1958年にロナルドブレスローによって解明された。[55]

も参照してください

参考文献

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外部リンク