ヌクレオチド

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このヌクレオチドには、5炭素の糖デオキシリボース(中央)、アデニンと呼ばれる核酸塩基(右上)、および1つのリン酸基(左)が含まれています。窒素塩基にのみ結合したデオキシリボース糖は、デオキシアデノシン と呼ばれるデオキシリボヌクレオシドを形成しますが、リン酸基を含む構造全体はヌクレオチドであり、デオキシアデノシン一リン酸という名前のDNAの構成要素です

ヌクレオチドは、ヌクレオシドリン酸塩からなる有機分子です。それらは、核酸ポリマーのモノマー単位として機能しますデオキシリボ核酸(DNA)とリボ核酸(RNA)は、どちらも地球上のすべての生命体に不可欠な生体分子です。ヌクレオチドは食事から得られ、肝臓によって一般的な栄養素からも合成されます。[1]

ヌクレオチドは、核酸塩基5炭素糖リボースまたはデオキシリボース)、および1〜3個のリン酸からなるリン酸基3つのサブユニット分子で構成されています。DNAの4つの核酸塩基は、グアニンアデニンシトシンチミンです。RNAでは、チミンの代わりにウラシルが使用されます。

ヌクレオチドはまた、基本的な細胞レベルで代謝において中心的な役割を果たします。それらは、ヌクレオシド三リン酸アデノシン三リン酸(ATP)、グアノシン三リン酸(GTP)、シチジン三リン酸(CTP)、およびウリジン三リン酸(UTP)の形で、エネルギーを必要とする多くの細胞機能のために細胞全体に化学エネルギーを提供します。 アミノ酸タンパク質および細胞膜の合成、細胞および細胞部分の移動(細胞内および細胞間両方)、細胞分裂など[2]さらに、ヌクレオチドは細胞シグナル伝達に関与します(サイクリックグアノシン一リン酸またはcGMPおよびサイクリックアデノシン一リン酸またはcAMP)であり、酵素反応の重要な補因子(補酵素AFADFMNNADNADP +など)に組み込まれます。

実験生化学では、放射性核種を使用してヌクレオチドを放射性標識し、放射性ヌクレオチドを生成することができます

5-ヌクレオチドは、うま味を高める食品添加物として調味料にも使用されており、多くの場合、酵母エキスの形で使用されます。[3]

構造

核酸の構造内のヌクレオチドの配置を示す:左下に、一リン酸ヌクレオチド。その核酸塩基は、塩基対の片側を表しています。右上では、4つのヌクレオチドが2つの塩基対を形成しています。チミンとアデニン(重水素結合で接続)とグアニンとシトシン(三重水素結合で接続)です。個々のヌクレオチドモノマーは、糖分子とリン酸分子で鎖結合され、左上に示されているように、核酸の2つの「バックボーン」(二重らせん)を形成します。

ヌクレオチドは、3つの特徴的な化学サブユニットで構成されています。5炭素の糖分子、核酸塩基( 2つを合わせてヌクレオシドと呼ばれます)、および1つのリン酸基です。3つすべてが結合したヌクレオチドは、リン酸基を構成するリン酸の数に応じて、「ヌクレオシド一リン酸」、「ヌクレオシド二リン酸」または「ヌクレオシド三リン 呼ばれる

核酸では、ヌクレオチドはプリンまたはピリミジン塩基(すなわち、核酸塩基分子、窒素塩基としても知られている)のいずれかを含み、糖がリボースの場合はリボヌクレオチドと呼ばれ、糖がデオキシリボースの場合はデオキシリボヌクレオチドと呼ばれます。個々のリン酸分子は、2つの隣接するヌクレオチドモノマーの糖環分子を繰り返し接続し、それによって核酸のヌクレオチドモノマーを端から端まで長鎖に接続します。糖分子とリン酸分子のこれらの鎖結合は、単一または二重らせんの「バックボーン」ストランドを作成します。いずれか1つのストランドで、化学的配向(方向性)の鎖結合は5 '末端から3'末端まで続きます(読み取り:5プライムエンドから3プライムエンド)—隣接するヌクレオチドの糖分子上の5つの炭素部位を指します。二重らせんでは、2本の鎖が反対方向に配向しているため、塩基対形成と塩基対間の相補性が可能になりますこれはすべて、DNAにあるコード化された情報 を複製または転写するために不可欠です。

その場合、核酸は、核酸のモノマー単位であるヌクレオチドから組み立てられた高分子 高分子です。プリン塩基のアデニングアニンおよびピリミジン塩基のシトシンはDNAとRNAの両方で発生しますが、ピリミジン塩基のチミン(DNAの場合)とウラシル(RNAの場合)は1つだけで発生します。アデニンは2つの水素結合を持つチミンと塩基対を形成し、グアニンは3つの水素結合を持つシトシンと塩基対を形成します。

核酸ポリマーの構築のためのビルディングブロックであることに加えて、単一ヌクレオチドは、タンパク質および他のシグナル伝達分子の活性を調節するために使用されるリン酸基の供給源として、および酵素補因子として、細胞エネルギーの貯蔵および供給、細胞シグナル伝達において役割を果たす。 、しばしばレドックス反応を実行します。シグナル伝達環状ヌクレオチドは、リン酸基を同じ糖分子に2回結合し、糖の5'-および3'-ヒドロキシル基を架橋することによって形成ます[2] いくつかのシグナル伝達ヌクレオチドは、糖の異なる位置に複数のリン酸基が結合しているという点で、標準的な単一リン酸基の構成とは異なります。[4]ヌクレオチド補因子には、ニコチンアミドフラビンなど、グリコシド結合 を介して糖に結合する幅広い化学基が含まれます。後者の場合、リボース糖は他のヌクレオチドに見られる環を形成するのではなく、線状になります。

3つのヌクレオチドの構造要素— 1つ、2つ、または3つのリン酸が中央のヌクレオシド(黄色、青、緑)に結合している場合:1つ目は、ヌクレオシド一リン酸と呼ばれるヌクレオチドがリン付加することによって形成されます。 (赤); 第二に、第二のリン酸塩を加えると、ヌクレオシドリン酸塩が形成されます。第三に、第三のリン酸塩を加えると、ヌクレオシドリン酸塩が生成されます。+窒素塩基(核酸塩基)は「塩基」と「グリコシド結合」(糖結合)で示されます。5つの主要な、または標準的なベースすべて—プリンおよびピリミジン—右側にスケッチされています(青色)。

合成

ヌクレオチドは、インビトロおよびインビボの両方で様々な手段によって合成することができる。

インビトロでは、ヌクレオチドの実験室生産中に保護基を使用することができる。精製されたヌクレオシドは保護されてホスホルアミダイトを生成し、これを使用して、自然界には見られない類似体を取得したり、オリゴヌクレオチドを合成したりすることができます。

インビボでは、ヌクレオチドは新たに合成するか、サルベージ経路を介してリサイクルすることができます[1] de novoヌクレオチド合成で使用される成分は、炭水化物とアミノ酸の生合成前駆体に由来します代謝、およびアンモニアと二酸化炭素から。肝臓は、4つのヌクレオチドすべてのdenovo合成の主要な器官です。ピリミジンとプリンのデノボ合成は、2つの異なる経路をたどります。ピリミジンは、最初に細胞質内のアスパラギン酸とカルバモイルリン酸から、リン酸化リボシルユニットが共有結合している共通の前駆体環構造オロト酸に合成されます。ただし、プリンは、環合成が行われる糖テンプレートから最初に合成されます。参考までに、プリンおよびピリミジンヌクレオチドの合成は、特定の細胞小器官内ではなく、細胞の細胞質内のいくつかの酵素によって実行されます。ヌクレオチドは分解を受け、有用な部分を合成反応で再利用して新しいヌクレオチドを作成することができます。

ピリミジンリボヌクレオチド合成

UMPの合成
配色は次のとおりです:酵素補酵素基質名無機分子

ピリミジンCTPおよびUTPの合成は細胞質で起こり、グルタミンとCO2からのカルバモイルリン酸の形成から始まります。次に、アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼは、アスパラギン酸カルバモイルリン酸との間の縮合反応を触媒して、カルバモイルアスパラギン酸を形成し、これは、ジヒドロオロターゼによって4,5-ジヒドロオロチン酸環化される後者は、ジヒドロオロト酸オキシダーゼによってオロト酸に変換されます。正味の反応は次のとおりです。

S)-ジヒドロオロテート+ O2 オロテート+ H 2 O 2

Orotateはリン酸化リボシルユニットと共有結合しています。リボースとピリミジンの間の共有結合は、ピロリン酸を含むリボースユニットの位置C 1 [5]ピリミジン環のN1で発生します。オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ(PRPPトランスフェラーゼ)は正味の反応を触媒し、オロチジン一リン酸(OMP)を生成します。

オロテート+ 5-ホスホ-α-D-リボース1-二リン酸(PRPP) →オロチジン5'-リン酸+ピロリン酸

オロチジン5'-一リン酸は、オロチジン-5'-リン酸デカルボキシラーゼによって脱炭酸され、ウリジン一リン酸(UMP)を形成します。PRPPトランスフェラーゼは、リボシル化反応と脱炭酸反応の両方を触媒し、PRPPの存在下でオロト酸からUMPを形成します。他のピリミジンヌクレオチドが誘導されるのはUMPからです。UMPは、ATPとの2つの連続した反応を介して、2つのキナーゼによってリン酸化されてウリジン三リン酸(UTP)になります。まず、UDPから二リン酸が生成され、次にリン酸化されてUTPになります。両方のステップはATP加水分解によって促進されます:

ATP + UMP→ADP + UDP
UDP + ATP→UTP + ADP

その後、CTPは、 CTPシンテターゼの触媒活性によるUTPのアミノ化によって形成されます。グルタミンはNH3ドナーであり、反応はATP加水分解によっても促進されます。

UTP +グルタミン+ ATP + H 2O CTP + ADP + P i

シチジン一リン酸(CMP)は、シチジン三リン酸(CTP)に由来し、その後2つのリン酸が失われます。[6] [7]

プリンリボヌクレオチド合成

プリンヌクレオチドを構築するために使用される原子は、さまざまなソースから来ています。

IMPの合成。配色は次のとおりです:酵素補酵素基質名金属イオン無機分子
ヌクレオチド合成.svg プリン環原子生合成

起源N1はAspC 2のアミン基に由来し、C8はギ酸塩N3に由来しN9はGlnC 4のアミド基に寄与し C5およびN7GlyCに由来ます6はHCO3 (CO 2) に由来します



これらの前駆体がプリン環に組み込まれるプリンヌクレオチドデノボ合成、塩基ヒポキサンチンのヌクレオチドである分岐点中間体IMPへの10段階の経路によって進行します。その後、 AMPGMPは、この中間体から別々の2段階の経路を介して合成されます。したがって、プリン部分は、遊離塩基としてではなく、リボヌクレオチドの一部として最初に形成されます。

6つの酵素がIMP合成に関与しています。それらのうちの3つは多機能です:

  • GART(反応2、3、および5)
  • PAICS(反応6、および7)
  • ATIC(反応9、および10)

経路はPRPPの形成から始まります。PRPS1は、主にペントースリン酸経路によって形成されるR5Pを、 ATPと反応させてPRPPに活性化する酵素です。この反応は、ピロホスホリル基がATPからR5PのC 1に直接移動し、生成物がC1の周りにα配置を持っているという点で珍しいものです。この反応は、 TrpHis、およびピリミジンヌクレオチドの合成経路とも共有されます。主要な代謝の岐路に立っており、多くのエネルギーを必要とするため、この反応は高度に規制されています。

プリンヌクレオチド生合成に特有の最初の反応では、PPATは、グルタミン(N)、グリシン(N&C)、アスパラギン酸(N)、葉酸(C 1のいずれかから供与されたアミド窒素によるPRPPのピロリン酸基(PP i )の置換を触媒します。 、またはCO2 これは、プリン合成における関与段階です。反応はリボースC1の配置を反転させて起こり、それによってβ - 5-ホスホリボシルアミン(5-PRA)を形成し、将来のヌクレオチドのアノマー型を確立します。

次に、ATP加水分解によって燃料を供給されたグリシンが組み込まれ、カルボキシル基が以前に導入されたNH2とアミン結合を形成します。次に、葉酸補酵素N 10-ホルミル-THFからの1炭素単位が、置換グリシンのアミノ基に付加され、続いてイミダゾール環が閉じられます。次に、2番目のNH2がグルタミンからグリシンユニットの最初の炭素に移動します。グリシンユニットの2番目の炭素のカルボキシル化が同時に追加されます。この新しい炭素は、 3番目のNH2の追加によって変更されますユニット、今回はアスパラギン酸残留物から移されました。最後に、ホルミルTHFからの2番目の1炭素単位が窒素基に追加され、環が共有結合で閉じられて、一般的なプリン前駆体であるイノシン一リン酸(IMP)が形成されます。

イノシン一リン酸は2段階でアデノシン一リン酸に変換されます。まず、GTP加水分解は、アデニロコハク酸シンターゼによるIMPへのアスパラギン酸の付加を促進し、窒素の代わりにカルボニル酸素を使用して、中間体のアデニロコハク酸を形成します。次にフマル酸塩が切断されてアデノシン一リン酸を形成します。このステップは、アデニロコハク酸リアーゼによって触媒されます。

イノシン一リン酸は、IMPの酸化によってキサンチレートを形成し、続いてC 2にアミノ基を挿入することにより、グアノシン一リン酸に変換されます。NAD +は、酸化反応における電子受容体です。グルタミンからのアミド基の移動は、ATP加水分解によって促進されます。

ピリミジンとプリンの分解

人間の場合、ピリミジン環(C、T、U)は完全にCO2とNH3に分解される可能性があります尿素排泄)。そうは言っても、プリン環(G、A)はできません。代わりに、それらは代謝的に不活性な尿酸に分解されますその後、体から排泄されます。尿酸は、GMPがベースグアニンとリボースに分割されるときに形成されます。グアニンはキサンチンに脱アミノ化され、キサンチンは酸化されて尿酸になります。この最後の反応は不可逆的です。同様に、AMPがIMPに脱アミノ化され、そこからリボース単位が除去されてヒポキサンチンが形成されると、尿酸が形成される可能性があります。ヒポキサンチンはキサンチンに酸化され、最終的に尿酸に酸化されます。尿酸分泌の代わりに、グアニンとIMPは、PRPPとアスパラギン酸(NH 3ドナー) の存在下でのリサイクル目的と核酸合成に使用できます。

ヌクレオチドのプレバイオティクス合成

生命がどのように発生したかについての理論は、もっともらしいプレバイオティクス条件下で生命の重要な構成要素の形成を可能にする化学的経路の知識を必要としますRNAワールド仮説は、原始的なスープには、浮遊するリボヌクレオチド、つまり直列に結合してRNAを形成する基本的な分子が存在したというものです。RNAのような複雑な分子は、反応性が物理化学的プロセスによって支配されている小分子から生じたに違いありません。RNAはプリンヌクレオチドとピリミジンヌクレオチドで構成されており、どちらも信頼性の高い情報転送に必要であり、したがってダーウィンの進化に必要です。ベッカー等。ピリミジンヌクレオシドがどのように小分子とリボースから合成され、乾湿サイクルによってのみ駆動されるかを示しました。[8] プリンヌクレオシドは、同様の経路で合成できます。5'-一リン酸および二リン酸もリン酸含有ミネラルから選択的に形成され、プリン塩基とピリミジン塩基の両方とのポリリボヌクレオチドの同時形成を可能にします。したがって、プリンおよびピリミジンRNAビルディングブロックに向けた反応ネットワークは、単純な大気または火山分子から開始して確立できます。[8]

不自然な塩基対(UBP)

不自然な塩基対(UBP)は、実験室で作成され、自然界では発生しないDNAの設計されたサブユニット(または核酸塩基)です。[9]例には、d5SICSおよびdNaMが含まれます。疎水性核酸塩基を持つこれらの人工ヌクレオチドは、DNAで(d5SICS–dNaM)複合体または塩基対を形成する2つの縮合芳香環を特徴としています。[10] [11]大腸菌は、UBPを含むプラスミドを複数世代にわたって複製するように誘導されています。[12]これは、遺伝暗号改変を次の世代に受け継ぐ生物の最初の既知の例です。[10] [13]

合成ヌクレオチドの医学的応用

肝炎HIVに対する抗ウイルス剤としていくつかのヌクレオチド誘導体が使用されています。[14] [15] テノホビルジソプロキシルテノホビルアラフェナミドおよびソフォスブビルは肝炎に対して使用されるNRTIの例です。たとえば、メリシタビンラミブジンエンテカビルテルビブジンなどの特定の薬剤はヌクレオシドですが、リン酸化によって生体活性ヌクレオチドの形に代謝されます。

長さの単位

ヌクレオチド(略して「nt」)は、塩基対が二本鎖核酸の長さの単位であるのと同様に、一本鎖核酸の一般的な長さの単位です。

縮退塩基の略語

IUPACはヌクレオチドの記号を指定しています[16] 5つの(A、G、C、T / U)塩基とは別に、特にPCRプライマーの設計にはしばしば縮退塩基が使用されます。これらのヌクレオチドコードはここにリストされています。一部のプライマー配列には、非標準ヌクレオチドイノシンをコードする文字「I」が含まれる場合もあります。イノシンはtRNAで発生し、アデニン、シトシン、またはチミンとペアになります。ただし、この文字は縮退を表していないため、次の表には表示されません。イノシンは縮退「D」と同様の機能を果たすことができますが、必要な各可能なペアリングをカバーするヌクレオチドの混合物の表現ではなく、実際のヌクレオチドです。

記号[16] 説明 表現されたベース
A デニン_ A 1
C シトシン_ C
G グアニン_ G
T チミン_ T
U u racil U
W w eak A T 2
S s trong C G
M ミノ_ _ A C
K ケト_ G T
R pu r ine A G
Y ピリミジン_ _ C T
B Aではない(BはAの後に来る) C G T 3
D Cではない(DはCの後に来る) A G T
H Gではない(HはGの後に来る) A C T
V Tではありません(VはTとUの後にあります) A C G
N a n yベース(ギャップではない) A C G T 4

も参照してください

参考文献

  1. ^ a b Zaharevitz DW、Anderson LW、Malinowski NM、Hyman R、Strong JM、Cysyk RL(1992年11月)。「invivoでのマウス組織および腫瘍におけるウラシルヌクレオチドプールへのデノボおよびサルベージ合成の寄与」European Journal ofBiochemistry210(1):293–6。土井10.1111 /j.1432-1033.1992.tb17420.xPMID1446677 _
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  3. ^ 抽出された5ヌクレオチドが本物の牛肉汁の芳香化合物と風味受容性に及ぼす影響International Journal of Food Properties、2017年第20巻-sup1号
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さらに読む

外部リンク