非ステロイド性抗炎症薬

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非ステロイド性抗炎症薬[1] [2]
ドラッグクラス
200mg ibuprofen tablets.jpg
一般的な非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)であるジェネリックイブプロフェンのフィルムコーティングされ た200mg
クラス識別子
発音/ ˈɛnsɛd / EN -sed _ _ _ _
同義語シクロオキシゲナーゼ阻害剤、[3]
シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、[3]
非ステロイド性抗炎症薬/鎮痛薬(NSAIA)、
非ステロイド性抗炎症薬(NSAIM)[引用が必要]
つかいます痛み[1] 発熱[1] 炎症[1] 抗血栓症[要出典]
ATCコードM01A
作用機序酵素阻害剤
生物学的標的COX-1およびCOX-2
ウィキデータで
市販薬(OTC)の非ステロイド性抗炎症薬であるジェネリックイブプロフェンのラベルに記載されているNSAIDの識別。

非ステロイド性抗炎症薬[1] [2]NSAID[1]は、痛みを軽減し炎症を軽減し、発熱を軽減し[1]血餅を予防する治療 薬クラスのメンバーです副作用は特定の薬、その用量と使用期間によって異なりますが、主に胃腸潰瘍と出血心臓発作、および腎臓病のリスクの増加が含まれます。[4] [5]

非ステロイド性という用語は、これらの薬をステロイドと区別します。ステロイドは、同様のエイコサノイド抑制作用、抗炎症作用を持ちながら、他の幅広い効果をもたらします。1960年に最初に使用されたこの用語は、これらの薬物をステロイドから遠ざけるために使用されました。ステロイドは、同化ステロイド乱用のいくつかの意味合いのために、当時特に汚名を着せられていました。[6]

NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ酵素(COX-1またはCOX-2 )の活性を阻害することによって機能します。細胞内では、これらの酵素は、主要な生物学的メディエーター、すなわち炎症に関与するプロスタグランジン、および血液凝固に関与するトロンボキサンの合成に関与しています。

利用可能なNSAIDには、非選択的とCOX-2選択的の2つの一般的なタイプがあります。[7] ほとんどのNSAIDは非選択的であり、COX-1とCOX-2の両方の活性を阻害します。これらのNSAIDは、炎症を軽減すると同時に、血小板の凝集を抑制し、胃腸潰瘍や出血のリスクを高めます。[7] COX-2選択的阻害剤は胃腸の副作用が少ないですが、血栓症を促進し、これらの薬剤のいくつかは心臓発作のリスクを大幅に高めます。その結果、診断されていない血管疾患のリスクが高いため、特定の古いCOX-2選択的阻害剤は使用されなくなりました[7] これらの異なる効果は、各COXアイソザイムの異なる役割と組織局在化によるものです。[7] 生理学的COX活性を阻害することにより、すべてのNSAIDは腎臓病のリスクを高め[8]、関連するメカニズムを通じて心臓発作を引き起こします。[9] さらに、ヘモグロビンはこのホルモンを産生する必要があるため、NSAIDはエリスロポエチンの産生を鈍らせ、貧血を引き起こす可能性があります。

最も顕著なNSAIDは、アスピリンイブプロフェン、およびナプロキセンです。ほとんどの国で店頭(OTC)ですべて利用できます。[10] パラセタモール(アセトアミノフェン)は、抗炎症作用がわずかしかないため、一般的にNSAIDとは見なされません。パラセタモールは、主にCOX-2をブロックし、脳内でのエンドカンナビノイドの再取り込みを阻害することで痛みを治療しますが、体の他の部分ではあまり治療しません。[11] [12]

医療用途

NSAIDは、痛みや炎症が見られる 急性または慢性の状態の治療によく提案されます。NSAIDは一般的に、以下の症状の症状を緩和するために使用されます:[13] [14] [15]

慢性的な痛みとがん関連の痛み

小児および青年の非がん性慢性疼痛およびがん関連疼痛の治療に対するNSAIDの有効性は明らかではありません。[23] [24] 実施された高品質のランダム化比較試験の数は十分ではありませんでした。[23] [24]

炎症

さまざまな個々のNSAID間の抗炎症活性の違いはわずかですが、個々の患者の反応とこれらの薬剤に対する耐性にはかなりのばらつきがあります。患者の約60%がNSAIDに反応します。他の人のうち、ある人に反応しない人は別の人に反応するかもしれません。痛みの緩和は最初の服用後すぐに始まり、通常は完全な鎮痛効果が1週間以内に得られるはずですが、抗炎症効果は最大3週間は達成されない(または臨床的に評価できない)場合があります。これらの時間内に適切な応答が得られない場合は、別のNSAIDを試す必要があります。[2]

外科的痛み

手術後の痛みは重大なものになる可能性があり、多くの人がオピオイドなどの強力な鎮痛薬を必要としています。手術前の早期に成人にNSAID鎮痛薬を開始すると、術後の痛みを軽減し、手術後に必要なオピオイド薬の用量または量を減らすのに役立つ可能性があるという、いくつかの低い確実性の証拠があります。[25] 外科的出血、胃腸系の出血、心筋梗塞、または腎臓への損傷のリスクの増加は十分に研究されていません。[25] パラセタモールと組み合わせて使用​​すると、術後の痛みに対する鎮痛効果が改善される可能性があります。[26]

アスピリン

COX-1を不可逆的に阻害できる唯一のNSAIDであるアスピリンは、血小板凝集の阻害による血栓症にも適応されます。これは、動脈血栓症の管理、および心臓発作などの有害な心血管イベントの予防に役立ちます。アスピリンは、トロンボキサンA 2の作用を阻害することにより、血小板凝集を阻害します。[27]

歯科

NSAIDは、抜歯などの侵襲的な歯科治療後の術後の歯痛の管理に役立ちます禁忌でない場合は、抗炎症効果があるため、パラセタモール単独の使用よりも好まれます。[28] 術前鎮痛薬を服用すると、局所麻酔下に歯科矯正用スペーサーを配置することに伴う術後の痛みの長さを短縮できることを示唆する弱いエビデンスがあります。[29]

禁忌

NSAIDは、以下の症状のある人が注意して使用することがあります。

  • 過敏性腸症候群(IBS)[14]
  • 50歳以上で、胃腸(GI)の問題の家族歴がある人[14]
  • NSAIDの使用により以前に胃腸の問題を抱えたことがある人[14]

NSAIDは通常、以下の症状のある人は避けるべきです。

悪影響

NSAIDの広範な使用は、これらの薬の副作用がますます一般的になっていることを意味しています。NSAIDを使用すると、さまざまな胃腸(GI)の問題、腎臓病、および有害な心血管イベントのリスクが高まります。[34] [35]術後の痛みに一般的に使用されるように、腎臓合併症のリスクが高いという証拠があります。[36]消化管手術後のそれらの使用は、作成された腸吻合からの漏出のリスクが高いというさまざまな証拠を考えると、依然として物議を醸している。[37] [38] [39]

NSAIDを服用している人の推定10〜20%が消化不良を経験しています。1990年代には、高用量の処方NSAIDが、出血を含む深刻な上部消化管の有害事象と関連していた。[40]

NSAIDは、すべての薬剤と同様に、他の薬剤と相互作用する可能性があります。たとえば、NSAIDとキノロン系抗生物質を同時に使用すると、発作を含むキノロン系の中枢神経系への悪影響のリスクが高まる可能性があります。[41] [42]

慢性筋骨格痛を治療するためのNSAIDの利点とリスクについては議論があります。各薬剤にはベネフィットリスクプロファイルがあり、無治療のリスクとさまざまな治療法の競合する潜在的なリスクとのバランスを検討する必要があります。[43] 65歳以上の人々にとって、NSAIDSなどの鎮痛薬の利点と副作用の可能性との間のバランスは十分に決定されていません。[44]

2020年10月、米国食品医薬品局(FDA)は、羊水が少なくなる胎児の腎臓の問題のリスクを説明するために、すべての非ステロイド性抗炎症薬の医薬品ラベルを更新することを要求しました。[45] [46]彼らは、妊娠20週以降の妊婦のNSAIDを避けることを推奨している。[45] [46]

組み合わせリスク

COX-2阻害剤を服用する場合は、従来のNSAID(処方薬または市販薬)を同時に服用しないでください。[47]さらに、毎日のアスピリン療法(例えば、心血管リスクを減らすため)をしている人は、他のNSAIDも使用する場合は注意が必要です。これらはアスピリンの心臓保護効果を阻害する可能性があるからです。[要出典]

ロフェコキシブ(Vioxx)は、ナプロキセンと比較して、胃腸の副作用(ADR )が大幅に少ないことが示されました。[48]この研究であるVIGOR試験では、コキシブ(COX-2阻害剤)の心血管系の安全性の問題が提起されました。ロフェコキシブを服用している患者では、心筋梗塞の発生率の統計的に有意な増加が観察されました。APPROVe試験からのさらなるデータは、プラセボと比較して1.97の心血管イベントの統計的に有意な相対リスクを示しました[49] -これは2004年10月にロフェコキシブの世界的な撤退を引き起こしました。[50]

関節リウマチでメトトレキサートをNSAIDと併用することは、適切なモニタリングが行われていれば安全です。[51]

心血管

NSAIDは、アスピリン以外に、心筋梗塞脳卒中のリスクを高めます。[52] [53]これは、少なくとも使用から1週間以内に発生します。[4]死亡または再発性心筋梗塞のリスクを高めるため、以前に心臓発作を起こしたことがある人には推奨されません。[54]証拠は、ナプロキセンがこれらの中で最も害が少ないかもしれないことを示しています。[53] [55]

(低用量の)アスピリン以外のNSAIDは、心臓病の病歴のない人の心不全のリスクが2倍になります。[55]このような病歴のある人では、NSAIDの使用(低用量アスピリンを除く)は心不全の10倍以上の増加と関連していた。[56]この関連性が因果関係であることが証明された場合、研究者は、NSAIDがうっ血性心不全の入院の最大20パーセントに関与すると推定しています。心不全の人では、NSAIDは死亡リスク(ハザード比)をナプロキセンとイブプロフェンで約1.2〜1.3、ロフェコキシブとセレコキシブで1.7、ジクロフェナクで2.1増加させます。[57]

2015年7月9日、食品医薬品局(FDA)は、アスピリン以外の非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)に関連する心臓発作脳卒中のリスクの増加に関する警告を強化しました。[58]

勃起不全のリスクの可能性

2005年のフィンランドの調査研究では、NSAIDの長期(3か月以上)の使用と勃起不全との間に関連性があることがわかりました。[59]

The Journal of Urologyの2011年の出版物[60]は、広く宣伝されました。[61]研究によると、NSAIDを定期的に使用した男性は、勃起不全のリスクが大幅に増加していました。NSAIDの使用と勃起不全の間のリンクは、いくつかの条件を制御した後もまだ存在していました。ただし、この研究は観察的であり、制御されておらず、元の参加率が低く、潜在的な参加バイアス、およびその他の制御されていない要因がありました。著者らは、原因に関して結論を​​出すことに対して警告した。[62]

胃腸

NSAIDの使用に関連する主な副作用(ADR)は、胃腸(GI)管の直接的および間接的な刺激に関連しています。NSAIDは消化管に二重の攻撃を引き起こします:酸性分子は胃粘膜を直接刺激し、COX-1とCOX-2の阻害は保護プロスタグランジンのレベルを低下させます。[34] GI管でのプロスタグランジン合成の阻害は、胃酸分泌の増加、重炭酸塩分泌の減少、粘液分泌の減少、および上皮粘膜への栄養効果の減少を引き起こします。[63]

一般的な胃腸の副作用は次のとおりです。[13]

臨床的なNSAID潰瘍は、NSAID投与の全身的影響に関連しています。このような損傷は、NSAIDの投与経路(経口、直腸、非経口など)に関係なく発生し、無酸症の人でも発生する可能性があります[65]

潰瘍のリスクは、治療期間が長くなるほど、また投与量が増えるほど高くなります。GIの副作用を最小限に抑えるために、最短期間で最低有効量を使用することが賢明です。これは、研究で示されている慣行に従わないことがよくあります。NSAIDを服用している患者の50%以上が、小腸に粘膜の損傷を負っています。[66]

胃の副作用のリスクと割合は、人が服用しているNSAID薬の種類によって異なります。インドメタシンケトプロフェン、およびピロキシカムの使用は、胃の副作用の発生率が最も高いように見えますが、イブプロフェン(低用量)およびジクロフェナクの使用率は低いようです。[13]

アスピリンなどの特定のNSAIDは、腸溶コーティングされた製剤で販売されており、メーカーは胃腸のADRの発生率を低下させると主張しています。同様に、直腸製剤が胃腸のADRを低下させる可能性があると考える人もいます。ただし、そのようなADRの全身メカニズムと一致しており、臨床診療では、これらの製剤はGI潰瘍のリスクの低下を示していません。[13]

NSAIDを定期的に服用する必要のある人々の胃腸毒性を予防することを目的として、数多くの「胃保護」薬が開発されてきました。[34]胃の悪影響は、プロトンポンプ阻害剤(例:オメプラゾールおよびエソメプラゾール)などの酸産生を抑制する薬を服用することによって、または消化管の内層を回復するためにプロスタグランジンを模倣する薬で治療することによって(例: :プロスタグランジン類似体ミソプロストール)。[34]下痢はミソプロストールの一般的な副作用ですが、ミソプロストールの高用量は、NSAIDを服用しているときに胃潰瘍に関連する合併症を患う人のリスクを減らすことが示されています。[34]これらの技術は効果的かもしれないが、維持療法には費用がかかる。[要出典]

硫化水素NSAIDハイブリッドは、NSAIDを単独で服用することに伴う胃潰瘍/出血を防ぎます。硫化水素は、心臓血管系および胃腸系を保護する効果があることが知られています。[67]

炎症性腸疾患

NSAIDは、炎症性腸疾患クローン病潰瘍性大腸炎など)のある人には、胃の出血を引き起こし、胃の内壁に潰瘍を形成する傾向があるため、注意して使用する必要があります。[68]

腎臓

NSAIDはまた、腎臓での副作用(ADR )の発生率がかなり高く、時間の経過とともに慢性腎臓病につながる可能性があります。これらの腎臓ADRのメカニズムは、腎臓の血流の変化によるものです。プロスタグランジンは通常、糸球体の輸入細動脈を拡張ます。これは、腎機能の指標である正常な糸球体灌流と糸球体濾過率(GFR)を維持するのに役立ちますこれは、腎臓がアンジオテンシンIIレベルの上昇によって腎灌流圧を維持しようとしている腎不全において特に重要です。これらの上昇したレベルでは、アンジオテンシンIIは、通常収縮する輸出細動脈に加えて、輸入細動脈を糸球体に収縮させます。NSAIDは、特に腎不全において、このプロスタグランジンを介した輸入細動脈拡張の影響を遮断するため、NSAIDは、輸入細動脈の抵抗のない収縮を引き起こし、RPF(腎灌流)とGFRを低下させます。[医学的引用が必要]

腎機能の変化に関連する一般的なADRには以下が含まれます:[13]

これらの薬剤はまた、特に他の腎毒性薬剤と組み合わせて、腎機能障害を引き起こす可能性があります。腎不全は、患者がACE阻害薬(アンジオテンシンIIの輸出細動脈の血管収縮を除去する)と利尿薬(血漿量を低下させ、それによってRPFを低下させる)を同時に服用している場合に特にリスクがあります。これはいわゆる「トリプルワーミー」効果です。 。[69]

まれな例では、NSAIDはより重篤な腎臓の状態を引き起こす可能性もあります:[13]

フェナセチンまたはパラセタモール(アセトアミノフェン)の過剰使用と組み合わせたNSAIDは、鎮痛性腎症を引き起こす可能性があります。[70]

感光性

光線過敏症は、多くのNSAIDの一般的に見過ごされている悪影響です。[71] 2-アリールプロピオン酸は光線過敏反応を引き起こす可能性が最も高いが、ピロキシカムジクロフェナクベンジダミンなどの他のNSAIDも関係している。[医学的引用が必要]

ベノキサプロフェンは、肝臓毒性のために中止されて以来、観察された中で最も光活性の高いNSAIDでした。2-アリールプロピオン酸の高い光活性の原因となる感光性のメカニズムはカルボン酸部分の容易な脱炭酸です。異なる発色団の2-アリール置換基の特定の吸光度特性は、脱炭酸メカニズムに影響を与えます。[要出典]

妊娠中

クラスとしてのNSAIDは直接的な奇形物質ではありませんが、妊娠後期にNSAIDを使用すると、胎児の動脈管および腎臓のADRが早期に閉鎖される可能性があります。[72]したがって、動脈管の早期収縮のリスクが高まるため、妊娠後期にはNSAIDは推奨されません。[72]さらに、それらは早産[73]および流産と関連しています。[74]しかしながら、アスピリンは抗リン脂質抗体症候群の妊婦にヘパリンと一緒に使用されます。[75]さらに、インドメタシン妊娠中に羊水過多症を治療するために、胎児の腎血流を阻害することによって胎児の尿産生を減らすことができます。[76]

対照的に、パラセタモール(アセトアミノフェン)は妊娠中は安全で忍容性が高いと見なされていますが、Leffers etal。2010年に研究を発表し、胎児に男性不妊症が関連している可能性があることを示しています。[77] [78]過剰摂取による肝毒性のリスクがあるため、投与量は処方どおりに服用する必要があります。[79]

フランスでは、国の保健機関は妊娠6か月後のアスピリンを含むNSAIDの使用を禁じています。[80]

2020年10月、米国食品医薬品局(FDA)は、羊水が少なくなる胎児の腎臓の問題のリスクを説明するために、すべての非ステロイド性抗炎症薬の医薬品ラベルを更新することを要求しました。[45] [46]彼らは、妊娠20週以降の妊婦のNSAIDを避けることを推奨している。[45] [46]

アレルギーおよびアレルギー様過敏反応

NSAIDの摂取に続いて、さまざまなアレルギー性またはアレルギー様のNSAID過敏反応が起こります。これらの過敏反応は、ここに記載されている他の副作用である毒性反応とは異なります。つまり、薬物の薬理作用に起因する望ましくない反応は用量に関連しており、治療を受けた個人で発生する可能性があります。過敏反応は、薬物に対する特異体質反応です。[81]いくつかのNSAID過敏反応は、起源が本当にアレルギー性です:1)反復的なIgEを介した蕁麻疹性皮膚発疹、血管浮腫、およびアナフィラキシー1つの構造タイプのNSAIDを摂取した直後から数時間後、構造的に無関係なNSAIDを摂取した後ではない。2)比較的軽度から中等度のT細胞介在性の遅発性(通常24時間以上)、斑状丘疹状発疹固定薬疹光線過敏症反応、蕁麻疹の遅延接触性皮膚炎などの皮膚反応; または3)DRESS症候群急性汎発性発疹性膿疱症スティーブンス・ジョンソン症候群など、はるかに重症で生命を脅かす可能性のあるT細胞介在性の遅延性全身反応、および中毒性表皮壊死症他のNSAID過敏反応はアレルギーのような症状ですが、真のアレルギーメカニズムは含まれていません。むしろ、それらは、アレルギー症状を促進する代謝物を形成することを支持してアラキドン酸の代謝を変化させるNSAIDの能力のために現れます。苦しんでいる個人は、これらの挑発的な代謝物に異常に敏感であるか、それらを過剰生産する可能性があり、通常、構造的に異なる広範囲のNSAID、特にCOX1を阻害するNSAIDに感受性があります。COX-1を阻害するさまざまなNSAIDのいずれかを摂取してから数時間後に発症する症状は、次のとおりです。1)喘息の病歴のある個人における喘息および鼻炎(アスピリン誘発性喘息を参照)の症状の悪化または鼻炎および2)慢性蕁麻疹病変または血管性浮腫の病歴の有無にかかわらず、個人の膨疹または血管性浮腫の悪化または初めての発症。[33]

骨および軟部組織の治癒に及ぼす可能性のある影響

NSAIDは、炎症を抑制することにより、軟部組織の損傷からの治癒を遅らせる可能性があるとの仮説が立てられています。[82]一方、NSAIDは、炎症過程が隣接する損傷していない筋肉に損傷を与えるのを防ぐことにより、軟部組織の損傷からの回復を早める可能性があるという仮説も立てられています。[83]

それらが骨の治癒を遅らせるという中程度の証拠があります。[84]軟部組織の治癒に対するそれらの全体的な効果は不明です。[83] [82] [85]

聴器毒性

NSAID鎮痛薬とパラセタモールの長期使用は、難聴のリスクの増加と関連しています。[86] [87] [88]

その他

胃腸手術後の鎮痛のためのNSAIDの使用は、作成された腸吻合からの漏出のリスクが高いというさまざまな証拠を考えると、依然として議論の余地があります。このリスクは、処方されたNSAIDのクラスによって異なる場合があります。[37] [38] [39]

上記以外の一般的な副作用(ADR)には、肝酵素の上昇、頭痛めまいなどがあります。[13]まれなADRには、血中のカリウム濃度の異常、混乱、気道のけいれん、発疹などがあります。[13]イブプロフェンはまた、過敏性腸症候群の症状を引き起こすことはめったにありません。NSAIDは、スティーブンス・ジョンソン症候群の一部の症例にも関係しています。[医学的引用が必要]

ほとんどのNSAIDは、中枢神経系(CNS)への浸透が不十分です。ただし、COX酵素は、CNSの一部の領域で構成的に発現します。つまり、浸透が制限されていても、傾眠やめまいなどの悪影響を引き起こす可能性があります。[要出典]

NSAIDは、デング熱患者の出血のリスクを高める可能性があります[89]このため、NSAIDはインドで処方箋がなければ入手できません。[90]

非常にまれなケースですが、イブプロフェンは無菌性髄膜炎を引き起こす可能性があります。[91]

他の薬と同様に、NSAIDに対するアレルギーが存在する可能性があります。多くのアレルギーは1つのNSAIDに固有のものですが、5人に1人が、他のNSAIDに対しても予測できない交差反応性アレルギー反応を示す可能性があります。[92]

薬物相互作用

NSAIDは腎臓の血流を減らし、それによって利尿薬の効能を低下させ、リチウムメトトレキサートの排出を抑制します。[93]

NSAIDは、血栓を形成する能力を低下させます。これは、ワルファリンなど、血液凝固を低下させる他の薬剤と組み合わせると、出血のリスクを高める可能性があります。[93]

NSAIDは高血圧(高血圧)を悪化させ、それによってACE阻害薬などの降圧薬[ 93]の効果に拮抗する可能性があります。[94]

NSAIDは、SSRI抗うつ薬を妨害し、その効率を低下させる可能性があります。[95] [96] NSAIDをSSRIと組み合わせて使用​​すると、胃腸への悪影響のリスクが高まります。[97] NSAIDをSSRIと組み合わせて使用​​すると、内出血や脳出血のリスクが高まります。[98]

広く使用されているさまざまな非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、アナンダミド分解膜酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素FAAH )をブロックすることにより、内在性カンナビノイドシグナル伝達を強化します。[99]

NSAIDは抗生物質の有効性を低下させる可能性があります。培養細菌のテストでは、NSAIDを含まないテストと比較して、抗生物質の有効性が平均で18〜30%低下することがわかりました。[100]

免疫応答

少量は一般に免疫系にほとんどまたはまったく影響を与えませんが、大量のNSAIDは免疫細胞の産生を大幅に抑制します。[101] NSAIDはプロスタグランジンに影響を与えるため、最も急速に成長する細胞の産生に影響を及ぼします。[101]これには免疫細胞が含まれます。[101]コルチコステロイドとは異なり、それらは免疫系を直接抑制しないため、免疫系への影響はすぐには明らかではありません。[101]それらは新しい免疫細胞の生成を抑制しますが、既存の免疫細胞は機能し続けます。[101]免疫細胞ははるかに低い速度で更新されるため、大量投与は免疫応答をゆっくりと低下させます。[101]免疫系の段階的な低下を引き起こし、コルチコステロイドの即時効果よりもはるかに遅く、目立たなくなります。[101]効果は、ほぼ指数関数的な割合で、投与量とともに大幅に増加します。[101]線量を2倍にすると、細胞はほぼ4分の1に減少した。[101]投与量を5倍に増やすと、細胞数が正常レベルのわずか数パーセントに減少しました。[101]これは、はるかに高い投与量が試験されるまで効果が明らかでないため、低用量試験で効果がすぐに明らかでなかった理由である可能性が高い。[101]

作用機序

ほとんどのNSAIDは、シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素の非選択的阻害剤として作用し、シクロオキシゲナーゼ-1(COX-1)とシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の両方のイソ酵素を阻害します。この阻害は、不可逆的な阻害であるアスピリンのメカニズムとは対照的に、(可逆性の程度はさまざまです)競合的に可逆的です。[102] COXは、アラキドン酸(ホスホリパーゼA 2によって細胞のリン脂質二重層に由来する)からプロスタグランジントロンボキサンの形成を触媒します。)。プロスタグランジンは、(とりわけ)炎症の過程でメッセンジャー分子として機能します。この作用機序は、1970年に彼の業績でノーベル賞を受賞したジョン・ベーン(1927–2004)によって解明されました(アスピリンの作用機序を参照)。[要出典]

COX-1は構成的に発現する酵素であり、多くの正常な生理学的プロセスの調節において「ハウスキーピング」の役割を果たします。これらの1つは、プロスタグランジンが保護の役割を果たし、胃粘膜がそれ自体の酸によって侵食されるのを防ぐ内壁にあります。COX-2は炎症で通性的に発現する酵素であり、NSAIDの望ましい効果を生み出すのはCOX-2の阻害です。[103]

非選択的COX-1 / COX-2阻害剤(アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど)が胃のプロスタグランジンレベルを低下させると、十二指腸の潰瘍内出血が発生する可能性があります。[要出典]

NSAIDは、これらの酵素のそれぞれにどのように影響するかを理解するために、さまざまなアッセイで研究されてきました。アッセイは違いを明らかにしますが、残念ながら、異なるアッセイは異なる比率を提供します。[104]

COX-2の発見は、古いNSAIDに特徴的な胃の問題を引き起こさない選択的COX-2阻害薬の開発につながりました。[要出典]

パラセタモール(アセトアミノフェン)は、抗炎症作用がほとんどないため、NSAIDとは見なされません。主に中枢神経系でCOX-2を遮断することで痛みを治療しますが、体の他の部分ではそれほど多くはありません。[11]

ただし、NSAIDの作用機序の多くの側面は説明されていないままであり、このため、さらなるCOX経路が仮定されています。COX-3経路はこのギャップの一部を埋めると考えられていましたが、最近の調査結果では、 COX-3が人間に重要な役割を果たす可能性は低いと思われ、代替の説明モデルが提案されています。[11]

COX2はエンドカンナビノイドを基質として利用することが示されているため、NSAIDはエンドカンナビノイドシステムおよびそのエンドカンナビノイドと相互作用し、NSAIDの治療効果有害作用の両方、およびNSAID誘発プラセボ反応に重要な役割を果たす可能性があります。[105] [106] [107]

NSAIDは、プロスタグランジンシンターゼの阻害に加えて、尿酸結晶の食作用を阻害するため、痛風によって引き起こされる急性の痛みにも使用されます。[108]

解熱作用

NSAIDには解熱作用があり、発熱の治療に使用できます。[109] [110]発熱は、体温調節を制御する視床下部内のニューロンの発火率を変化させるプロスタグランジンE2のレベルの上昇によって引き起こされます。 [109] [111]解熱剤は、視床下部内のプロスタノイド生合成(PGE2 )の一般的な阻害を引き起こす酵素COXを阻害することによって機能します。[109] [110] PGE2は視床下部に信号を送り、体の熱設定値を上げます。[110] [112]イブプロフェン パラセタモール(アセトアミノフェン)より解熱剤。[111] [113] アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼの前駆体基質であり、プロスタグランジンF、D、およびEの生成をもたらします。 [医学的引用が必要]

分類

ブラナ600mg –イブプロフェンパッケージ

NSAIDは、その化学構造または作用機序に基づいて分類できます。古いNSAIDは、その作用機序が解明されるずっと前から知られており、このため、化学構造または起源によって分類されていました。新しい物質は、より多くの場合、作用機序によって分類されます。[医学的引用が必要]

サリチル酸塩

プロピオン酸誘導体

酢酸誘導体

エノール酸(オキシカム)誘導体

アントラニル酸誘導体(フェナム酸塩)

以下のNSAIDはフェナム酸に由来します。これはアントラニル酸の誘導体であり[117] :235 であり、これはアスピリンの活性代謝物であるサリチル酸の窒素アイソステアです[117] :235  [118] :17 

選択的COX-2阻害剤(コキシブ)

スルホンアニリド

  • ニメスリド(全身製剤は肝毒性の潜在的リスクのためにいくつかの国で禁止されています)[122]

その他

キラリティー

ほとんどのNSAIDはキラル分子です。ジクロフェナクは注目すべき例外です。ただし、大部分はラセミ混合物として調製されます。通常、単一のエナンチオマーのみが薬理学的に活性です。一部の薬剤(通常はプロフェン)の場合、インビボでのイソメラーゼ 酵素 は、不活性なエナンチオマーを活性型に変換しますが、その活性は個人によって大きく異なります。この現象は、活性エナンチオマーの特定の分析が行われなかった場合に、以前の研究で観察されたNSAIDの有効性と血漿濃度の間の相関が悪い原因である可能性があります。[医学的引用が必要]

イブプロフェンケトプロフェンは現在、単一エナンチオマー製剤(デキシブプロフェンとデクスケトプロフェン)で利用可能であり、より迅速な発症と改善された副作用プロファイルを提供することを目的としています。ナプロキセンは常に単一の活性エナンチオマーとして販売されてきました。[医学的引用が必要]

主な実用上の違い

グループ内のNSAIDは、同様の特性と忍容性を持つ傾向があります。同等の用量で使用した場合、NSAID間で臨床効果にほとんど違いはありません。[125]むしろ、化合物間の違いは通常、投与計画(化合物の消失半減期に関連する)、投与経路、および忍容性プロファイルに関連しています。[医学的引用が必要]

副作用に関しては、選択的COX-2阻害剤は胃腸出血のリスクが低くなります。[125]ナプロキセンを除いて、非選択的NSAIDは心臓発作を起こすリスクを高めます。[125]一部のデータは、部分的に選択的なナブメトンが胃腸イベントを引き起こす可能性が低いことも裏付けています。[125]

消費者の報告によると、イブプロフェン、ナプロキセン、サルサレートは他のNSAIDよりも安価であり、変形性関節症や痛みの治療に適切に使用すると、本質的に同じくらい効果的で安全です。[126]

薬物動態

ほとんどの非ステロイド性抗炎症薬は弱酸であり、pKaは3〜5です。それらはや腸の粘膜からよく吸収されます。それらは血漿中で高度にタンパク質に結合しており(通常> 95%)、通常はアルブミンに結合しているため、それらの分布容積は通常血漿量に近似します。ほとんどのNSAIDは、酸化と抱合によって肝臓で代謝され、通常は尿中に排泄される不活性な代謝物になりますが、一部の薬物は胆汁中に部分的に排泄されます。特定の病状では代謝が異常である可能性があり、通常の投与量でも蓄積が起こる可能性があります。[医学的引用が必要]

イブプロフェンとジクロフェナクの半減期は短い(2〜3時間)。一部のNSAID(通常はオキシカム)の半減期は非常に長くなります(例:20〜60時間)。[医学的引用が必要]

歴史

1917年にニューヨークタイムズに掲載されたバイエルアスピリンの最初の広告の1つ

ヤナギの木や他の植物に天然に存在するサリシンは 、鎮痛薬や抗炎症薬の形として古代人によって使用されたと広く信じられていますが[127]、この話は説得力がありますが、真実ではありません。[128] [129]ヒポクラテスは柳についてまったく言及していません。[130] ディオスコリデス薬物誌は、間違いなくローマ時代から中世にかけて最も影響力のあるハーブでしたが、柳について言及した場合(「イテア」の正体については疑問があります)、酢に浸した灰を使用しました、トウモロコシの治療法として[131] 、これはサリチル酸の現代的な使用法とよく一致しますアスピリンただし、特性は大きく異なり、ドイツのバイエル社の科学者によって化学的に合成されました。

アスピリンの前駆体の1つであるサリシンと呼ばれる配糖体は、1827年にヨハンアンドレアスブフナーによって最初に分離されました。1829年までに、フランスの化学者アンリルルーは、1.5kgのヤナギ樹皮から約30gの精製サリシンを得るために抽出プロセスを改善しました。 [132]加水分解によりサリシンはグルコースサリチルアルコールを放出し、これらは生体内および化学的方法の両方でサリチル酸に変換することができます。 [133] 1869年、ヘルマン・コルベはサリチル酸を合成したが、胃粘膜には酸性が強すぎた [133] CO2の存在下でフェノールから芳香族を合成するために使用される反応は、コルベ・シュミット反応として知られています。 [134] [135] [136]

Kolbe–Schmitt reaction mechanism

1897年までに、ドイツの化学者Felix HoffmannBayer社は、サリチル酸をアセチルサリチル酸(Heinrich Dreserによってアスピリンと名付けられた)に変換することにより、薬理学の新時代を促しました。イブプロフェンのような他のNSAIDは、1950年代以降に開発されました。[132] 2001年、NSAIDは、米国で毎年 70,000,000の処方箋と300の市販薬を販売しました[40] 

調査

さまざまなNSAIDがアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルの行動を改善できるかどうかを確認するための研究が行われ、ヒトでの観察研究が有望であることが示されていますが、NSAIDがヒトのアルツハイマー病を治療または予防できるというランダム化臨床試験からの良い証拠はありません。アルツハイマー病の治療のためのNSAIDの臨床試験は、利益よりも害があることを発見しました。[137] [138] [139] NSAIDは、細胞機能に影響を与える金属イオンと協調します。[140]

獣医用

研究は、子牛の除角や去勢などの獣医の手順に関連する痛みの制御のためのNSAIDの使用をサポートしています。要出典リドカインなどの短期局所麻酔薬と長期鎮痛薬として作用するNSAIDを併用することで最良の効果が得られます。[要出典]ただし、NSAIDファミリーのさまざまな薬剤に対する反応は種によって異なるため、既存の研究データのほとんどを特別に研究されたもの以外の動物種に外挿することはできず、ある地域の関連政府機関は承認された使用を禁止することがあります他の法域では。[要出典]

たとえば、ケトプロフェンの効果は反芻動物よりも馬で研究されてきましたが、競走馬での使用についての論争のため、米国で家畜を扱う獣医はより一般的にフルニキシン メグルミンを処方します。 、術後の痛みには適応されません。[要出典]

米国では、メロキシカムは犬での使用のみが承認されていますが、(肝障害の懸念があるため)手術中の1回限りの使用を除いて、猫での使用に対して警告が表示されます[141] [142] 。[143]これらの警告にもかかわらず、メロキシカムは猫や家畜種を含む非イヌ動物に対して「適応外」で処方されることが多い。[144]他の国、例えば欧州連合(EU)では、猫に使用するためのラベル表示があります。[145]

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