実験用マウス

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実験用マウスの線画
アルビノSCID実験用マウス
中間色の実験用マウス

実験用マウスまたは実験用マウスは、齧歯目で飼育され、科学研究特定のペットの餌箱に使用される小型哺乳類です。実験用マウスは通常、ハツカネズミの種です。それらは最も一般的に使用される哺乳類の研究モデルであり、遺伝学心理学医学、およびその他の科学分野の研究に使用されます。マウスは、人間を含む真主齧目クレードに属しています。この密接な関係、関連する高い相同性人間の場合、メンテナンスと取り扱いが簡単で、繁殖率が高いため、マウスは人間指向の研究に特に適したモデルになっています。実験用マウスのゲノムは配列決定されており、多くのマウス遺伝子はヒトの相同体を持っています。[1]

実験室での研究で時々使用される他のマウス種には、シロアシマウスPeromyscus leucopus)と北米のシロアシネズミ(Peromyscus maniculatus)の2つのアメリカ種が含まれます。

生物学的モデルとしての歴史

マウスは、17世紀(1678年5月30日から)にウィリアムハーベイが生殖と血液循環の研究に使用し、ロバートフックが空気圧の上昇による生物学的影響を調査するために使用して以来、生物医学研究に使用されてきました。[2] 18世紀の間、ジョセフ・プリーストリーアントワーヌ・ラヴォワジエは両方ともマウスを使って呼吸を研究しました。19世紀、グレゴールメンデルは、マウスの毛色に関する遺伝の初期の調査を実施しましたが、上司から「さらに交尾して性交した臭いのある生き物」の細胞での繁殖をやめるように頼まれました。[2]その後、彼は調査を豆類に切り替えましたが、彼の観察結果はややあいまいな植物誌に掲載されていたため、20世紀初頭に再発見されるまで、35年以上にわたって事実上無視されていました。1902年、ルシアンクエノはマウスを使った実験結果を発表し、メンデルの法則が動物にも有効であることを示しました。この結果はすぐに確認され、他の種にも拡大されました。[2]

20世紀初頭、ハーバード大学の学部生であるクラレンスクックリトルは、ウィリアムアーネストキャッスルの研究室でマウスの遺伝学に関する研究を行っていましたリトルアンドキャッスルは、ファンシーマウスやネズミのブリーダーであるアビーラスロップと緊密に協力し、齧歯類の愛好家やエキゾチックペットの飼育係に売り込み、後に科学研究者に大量に販売し始めました。[3]一緒に、彼らはDBA(Dilute、Brown、およびnon-Agouti)近交系マウス系統を生成し、系統的な近交系生成を開始しました。[4] それ以来、マウスはモデル生物として広く使用されてきましたそして、20世紀と21世紀の多くの重要な生物学的発見に関連付けられています。[2]

メイン州バーハーバーにあるジャクソン研究所は、現在、実験用マウスの世界最大のサプライヤーの1つであり、年間約300万匹のマウスを飼っています。[5]研究所はまた、遺伝的に定義されたマウスの8,000系統以上の世界的な情報源であり、Mouse GenomeInformaticsデータベースの本拠地です。[6]

複製

1日齢の子犬

繁殖の開始は、雌と雄の両方で約50日齢で発生しますが、雌は25〜40日で最初の発情を起こす可能性があります。マウスは多発性で、一年中繁殖します。排卵は自発的です。発情周期の持続時間は4〜5日で、約12時間続き、夕方に発生します。膣スミアは、発情周期の段階を決定するための時限交配に役立ちます。交配は、交尾後24時間までの膣内の交尾栓の存在によって確認できます。膣の塗抹標本に精子が存在することも、交配の信頼できる指標です。[7]

平均妊娠期間は20日です。肥沃な分娩後の発情は、分娩後14〜24時間で発生し、授乳と妊娠が同時に起こると、着床が遅れるため、妊娠が3〜10日延長されます。最適な生産時の平均同腹児数は10〜12ですが、系統に大きく依存します。原則として、近交系マウスは、非近交系および雑種よりも妊娠期間が長く、同腹児が少ない傾向があります。マウス。子犬と呼ばれ、出生時の体重は0.5〜1.5 g(0.018〜0.053 oz)で、無毛で、まぶたと耳が閉じています。子犬は、体重が約10〜12 g(0.35〜0.42 oz)になると、3週齢で離乳します。産後の発情期に雌が交尾しない場合、離乳後2〜5日でサイクリングを再開します。[7]

新生児の男性は、男性の肛門性器間距離が大きく、生殖乳頭が大きいことに注目することで、新生児の女性と区別されます。これは、同腹子の尾を持ち上げて会陰を比較することによって最もよく達成さます[7]

遺伝学と菌株

マウスは、クレード(祖先とそのすべての子孫で構成されるグループ)Euarchontogliresの哺乳類です。つまり、兎形目登木目キツネザル上科と並んで、人間の最も近い非霊長類の親戚の1つです。

真主齧目
グリレス

齧歯目(齧歯目)

兎形目(ウサギ、ノウサギ、ナキウサギ)

真主獣大目

Scandentia(登木目)

霊長形類

皮翼目(飛んでいるキツネザル)

霊長類(†プレシアダピス目、曲鼻亜目直鼻亜

実験用マウスはハツカネズミと同じ種です。しかし、彼らはしばしば行動生理学において非常に異なっています。何百もの確立された近交系非近交系、およびトランスジェニック株があります。齧歯動物に関して、系統は、すべてのメンバーが可能な限り遺伝的に同一であるグループです。実験用マウスでは、これは近親交配によって達成されます。このような集団を持つことで、遺伝子の役割を実験したり、遺伝的変異を要因として排除したりすることができます。対照的に、非近交系の集団は、同一の遺伝子型の場合に使用されます不必要であるか、遺伝的変異のある集団が必要であり、通常、ではなくと呼ばれます。[8] [9] 400を超える標準化された近交系が開発されています。[要出典]

ほとんどの実験用マウスは、異なる亜種、最も一般的にはハツカネズミハツカネズミの雑種です実験用マウスは、アグーチ、黒、アルビノなど、さまざまな色のコートを使用できます多くの(すべてではない)実験室株は近親交配されています。さまざまな菌株は、特定の文字と数字の組み合わせで識別されます。たとえば、C57BL / 6およびBALB / cです。最初のそのような近交系は、1909年にClarence Cook Littleによって生産されました。彼は、実験生物としてのマウスの宣伝に影響を与えました。[10] 2011年、米国で供給された実験用げっ歯類の推定83%はC57BL / 6実験用マウスでした。[11]

ゲノム

実験用マウスゲノムの配列決定は、C57BL / 6系統を使用して2002年後半に完了しました。これは、ヒトに続いて配列決定された2番目の哺乳類ゲノムでした。[11]倍体ゲノムの長さは約30億塩基ペア(3,000 Mbは19の常染色体に分布し、それぞれ1つは2つの性染色体)であるため、ヒトゲノムのサイズと同じです。[要出典] マウスゲノムに含まれる遺伝子の数を推定することは困難です。これは、遺伝子の定義がまだ議論され、拡張されているためです。実験用マウスの一次コーディング遺伝子の現在の数は23,139です。[12]人間の推定20,774と比較して。[12]

変異株とトランスジェニック株

非トランスジェニック親系統からの1匹のプレーンマウスに隣接するUV照射下で増強された緑色蛍光タンパク質を発現する2匹のマウス。
ノックアウト肥満マウス(左)と通常の実験用マウス(右)の比較。

マウスのさまざまな変異株は、いくつかの方法で作成されています。多くの利用可能な菌株からの小さな選択には以下が含まれます-

1998年以来、成体動物に由来する細胞からマウスの クローンを作成することが可能になりました。

外観と動作

実験用マウスは、ハツカネズミの身体的および行動的特徴の多くを保持しています。しかし、何世代にもわたる人工淘汰により、これらの特性のいくつかは現在著しく変化しています。実験用マウスには多数の系統があるため、それらすべての外観と行動を包括的に説明することは現実的ではありません。ただし、最も一般的に使用される2つの菌株について以下に説明します。

C57BL / 6

雌のC57BL / 6実験用マウス

C57BL / 6マウスは、暗褐色でほぼ黒色のコートをしています。それらは、ノイズや臭いに敏感であり、BALB / cなどのより従順な実験室株よりも噛む可能性が高くなります。[15]

グループで飼育されているC57BL / 6マウス(および他の系統)は、ケージ内の優勢なマウスが従属するケージの仲間から毛を選択的に取り除く理髪行動を示します。[16]床屋が広範囲に渡ったマウスは、体のどこにでも床屋が現れる可能性がありますが、通常は頭、鼻、肩の周りに大きな禿げた斑点があります。髪の毛とひげの両方を取り除くことができます。理髪は雌マウスでより頻繁に見られます。オスのマウスは、戦闘を通じて優勢を示す可能性が高くなります。[17]

C57BL / 6にはいくつかの珍しい特徴があり、一部の研究には役立ちますが、他の研究には不適切です。痛みや風邪に非常に敏感であり、鎮痛薬はこの菌株では効果が低くなります。[18]ほとんどの実験用マウス系統とは異なり、C57BL / 6は自発的にアルコール飲料を飲みます。モルヒネ依存症アテローム性動脈硬化症、加齢性難聴の影響を受けやすくなっています[11] BALB / cマウスと直接比較した場合、C57BL / 6マウスは、社会的報酬[19] [20]と共感の両方に対する強い反応も示します。[21]

BALB / c

BALB / c実験用マウス

BALB / cは、アルビノの実験室で育てられた菌株であり、そこから多くの一般的な亜菌株が派生しています。1920年以来200世代以上が繁殖しており、BALB / cマウスは世界中に分布しており、動物実験で使用される最も広く使用されている近交系の1つです。[22]

BALB / cは、高レベルの不安を示し、食事によるアテローム性動脈硬化症に対して比較的耐性があることで知られているため、心臓血管研究の有用なモデルとなっています。[23] [24]

オスのBALB / cマウスは攻撃的であり、一緒に飼育すると他のオスと戦うことになります。ただし、BALB / Lacサブストレインははるかに従順です。[25] ほとんどのBALB / cマウス亜系統は、生殖寿命が長い。[22]

異なるBALB / c亜系統の間には顕著な違いがありますが、これらは遺伝子汚染ではなく突然変異によるものと考えられています。[26] BALB / cWtは、子孫の3%が真の雌雄同体を示すという点で珍しい。[27]

畜産

実験用マウス(耳のタグに注意)

取り扱い

伝統的に、実験用マウスは尾の付け根で拾われてきました。しかし、最近の研究では、このタイプの取り扱いは不安と嫌悪行動を増加させることが示されています。[28]代わりに、トンネルまたはカップ状の手を使用してマウスを扱うことが推奨されています。行動テストでは、テスト刺激に対して容易に探索して強力な応答を示すトンネルハンドルのマウスとは対照的に、尾を処理したマウスは、テスト刺激を探索して調査する意欲が低いことを示しています。[29]

栄養

自然界では、マウスは通常草食動物であり、さまざまな果物や穀物を消費します。[30]しかしながら、実験室での研究では、通常、生物学的変異を回避する必要があり、これを達成するために、実験用マウスには、ほとんどの場合、市販のペレットマウス飼料のみが与えられます。食物摂取量は、1日あたり体重100 g(3.5 oz)あたり約15 g(0.53 oz)です。水分摂取量は、1日あたり体重100gあたり約15ml(0.53 imp fl oz; 0.51 US fl oz)です。[7]

注入手順

実験用マウスへの注射の投与経路は、主に皮下腹腔内、および静脈内である。筋肉内投与は筋肉量が少ないためお勧めできません。[31] 脳内投与も可能です。次の表に示すように、各ルートには、推奨される注射部位、おおよその針ゲージ、および1つの部位で一度に推奨される最大注射量があります。

ルート おすすめサイト[31] ニードルゲージ[31] 最大音量[32]
皮下 肩甲骨の間の背 25〜26 ga 2-3ml _
腹腔内 左下象限 25〜27 ga 2-3ml
静脈内 外側尾静脈 27-28 ga 0.2ml
筋肉内 後肢、尾側大腿 26-27 ga 0.05ml
脳内 頭蓋骨 27ガ

尾への静脈内注射を容易にするために、実験用マウスを熱ランプの下で注意深く温めて血管を血管拡張することができます。[31]

麻酔

ハツカネズミの全身麻酔の一般的なレジメンは、ケタミン(体重1kgあたり100mgの用量)とキシラジン(kgあたり5〜10mgの用量)であり、腹腔内経路で注射されます。[33]効果の持続時間は約30分です。[33]

安楽死

実験用マウスの安楽死のために承認された手順には、圧縮CO 2ガス、注射可能なバルビツール酸 麻酔薬、ハロタンなどの吸入麻酔薬、および頸椎脱臼や断頭などの物理的方法が含まれます。[34] 2013年、米国獣医協会はCO 2誘導に関する新しいガイドラインを発表し、実験用マウスの正常化には10%から30%の体積/分の流量が最適であると述べました。[35]

病原体感受性

最近の研究では、調査した米国と日本の研究所の半数以上で飼育されている実験用マウスでマウスアストロウイルスが検出されました。[36]マウスアストロウイルスは、 NSGNOD-SCIDNSG-3GSC57BL6 - Timp-3 -/-uPA-NOGB6J、ICR、Bash2、およびBALB / Cを含む9つのマウス系統でさまざまな程度で発見されました。有病率の。マウスアストロウイルスの病原性は知られていませんでした。

研究における立法

イギリス

英国では、他のすべての脊椎動物や一部の無脊椎動物と同様に、「痛み、苦痛、苦痛、または永続的な危害」を引き起こす可能性のある科学的手順は、1986年動物(科学的手順)法に基づいて内務省によって規制されています。英国の規制は、世界で最も包括的で厳格なものの1つと見なされています。[37]英国での研究における実験用マウス(および他の種)の使用に関する詳細なデータは毎年公開されています。[38] 2013年の英国では、法に基づいて認可された科学的手順の施設で、マウスに対して合計3,077,115の規制された手順がありました。[39]

アメリカ合衆国

米国では、実験用マウスは、 USDAAPHISによって管理されている動物福祉法の下で規制されていませただし、国立衛生研究所によって管理されている公衆衛生局法(PHS)は、そのケアと使用の基準を提供しています。研究プロジェクトが連邦政府の資金を受け取るには、PHSへの準拠が必要です。PHSポリシーは、実験動物福祉局によって管理されています。多くの学術研究機関は、多くの場合、実験動物のケアと使用に関するガイドにあるケアの基準を維持している実験動物ケアの評価と認定協会を通じて、自主的に認定を求めています。 およびPHSポリシー。ただし、この認定は、実際のコンプライアンスとは異なり、連邦政府の資金提供の前提条件ではありません。[40]

制限事項

マウスは生物医学研究で群を抜いて最も広く使用されている動物ですが、最近の研究ではその限界が浮き彫りになっています。[41]たとえば、敗血症の検査におけるげっ歯類の有用性、[42] [43] 火傷[43] 炎症[43] 脳卒中[44] [45] ALS[46] [47] [48] アルツハイマー病[49] 糖尿病[50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] 多発性硬化症[57] パーキンソン病[57]やその他の病気は、多くの研究者によって疑問視されてきました。マウスでの実験に関して、一部の研究者は、研究でこれらの動物を使用することに夢中になっている結果として、「誤ったリードに続いて何年も何十億ドルも無駄になっている」と不満を述べています。[41]

マウスはいくつかの免疫特性において人間とは異なります。マウスは人間よりもいくつかの毒素に対してより耐性があります。中の総好中球画分が低く、好中球の酵素能力が低く、補体系の活性が低く、炎症過程に関与するペントラキシンのセットが異なりますまた、 IL-8IL-37TLR10ICAM-3などの免疫系の重要な構成要素の遺伝子を欠いています[42]特定病原体除去で飼育された実験用マウス (SPF)状態は通常、メモリーT細胞が不足しているかなり未成熟な免疫系を持っています。これらのマウスは、免疫系と病的状態の発症に直接影響を与える微生物叢の多様性が限られている可能性があります。さらに、持続性ウイルス感染症(例えば、ヘルペスウイルス)はヒトで活性化されますが、敗血症の合併症を伴うSPFマウスでは活性化されず、細菌の重複感染に対する耐性を変える可能性があります。「汚れた」マウスは、人間の病状を模倣するのにおそらく適しています。さらに、近交系マウス系統は圧倒的多数の研究で使用されていますが、人間の人口はは不均一であり、系統間ハイブリッド、非近交系、および非線形マウスでの研究の重要性を示しています。[42]

科学者の記事は、「人間の病気に動物モデルを使用することに関連する困難は、人間と他の生き物の間の代謝、解剖学的、および細胞の違いに起因しますが、問題はそれよりもさらに深くなります」と述べています。テスト自体の。[45]さらに、実験動物のケージは、実験動物が克服できる経験、エージェンシー、および課題の日々の変化を欠いているため、それらを人間の健康の無関係なモデルにする可能性があります。[58]小さなマウスケージ内の貧しい環境は、特にメンタルヘルスおよび健康な心理状態に依存するシステムの研究に関して、生物医学的結果に悪影響を与える可能性があります。[59]

たとえば、研究者は、実験室の多くのマウスが過剰な食物と最小限の運動で肥満になっていることを発見しました。これにより、生理機能と薬物代謝が変化します。[60]マウスを含む多くの実験動物は慢性的にストレスを受けており、これは研究結果や人間への所見を正確に推定する能力にも悪影響を与える可能性があります。[61] [62]研究者はまた、マウスを含む多くの研究が不十分に設計されており、疑わしい発見につながることを指摘している。[45] [47] [48]

いくつかの研究は、動物実験での不十分な公開データは再現不可能な研究につながる可能性があることを示唆しており、実験がどのように行われるかについての詳細が公開された論文から省略されているか、バイアスを導入する可能性のあるテストの違いがあります。隠れたバイアスの例には、マギル大学の2014年の研究が含まれます。これは、女性ではなく男性が扱うマウスがより高いストレスレベルを示したことを示唆しています。[63] [5] [64] [65] 2016年の別の研究では、マウスの腸内微生物叢が科学研究に影響を与える可能性があることが示唆されました。[66]

市場規模

遺伝子改変マウスの世界市場は、2022年までに15.9億ドルに成長し、年間7.5%の割合で成長すると予測されています。[67]

も参照してください

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