腸内細菌叢

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人間の腸内に存在する多くの種類の細菌の1つである大腸菌

腸内 細菌叢は、細菌古細菌など、人間を含む脊椎動物や昆虫の消化管に生息する微生物です。[1] [2]代替用語には、腸内細菌叢(技術的には植物を指す時代遅れの用語)および腸内細菌叢が含まれます。胃腸のメタゲノム(微生物叢として定義されることもあります)は、腸内細菌叢のすべてのゲノムの集合体です。[3] [4]人間では、 人間の微生物叢の主な場所です[5]腸内細菌叢は、コロニー形成への影響、病原体への耐性、腸上皮の維持、食物および医薬化合物の代謝、免疫機能の制御、さらには脳腸軸を介した行動など、幅広い影響を及ぼします

腸内細菌叢の微生物組成は、消化管の領域によって異なります。結腸には、地球上のあらゆる生息地で記録された最高の微生物密度が含まれており、300から1000の異なるを表しています。[6]しかし、腸内細菌の99%は約30または40種に由来します。[7]バクテリアはまた、糞便の乾燥質量の最大60%を占めます。[8]腸内の細菌の99%以上が嫌気性菌ですが、盲腸では好気性細菌が高密度に達します。[5]人間の腸内細菌叢には、約100倍の遺伝子があると推定されていますヒトゲノムにあるように

概要

人間の場合、腸内細菌叢は、体の他の領域と比較して、細菌の数が最も多く、種の数が最も多いです。[9]人間の場合、腸内細菌叢は生後1〜2年で確立され、その時までに腸上皮とそれが分泌する腸粘膜バリアは、耐性があり、さらにはそれをサポートする方法で共発達します。腸内細菌叢とそれはまた、病原性生物への障壁を提供します。[10] [11]

一部の腸内細菌叢と人間との関係は、単なる共生(無害な共存)ではなく、相利共生の関係です。[5] :700 一部のヒト腸内微生物は、食物繊維酢酸酪酸などの短鎖脂肪酸(SCFA)に発酵させ 、宿主に吸収されることで宿主に利益をもたらします。[9] [12]腸内細菌は、ビタミンBビタミンKの合成、および胆汁酸の代謝にも役割を果たします。ステロール、および生体異物[5] [12] SCFAおよびそれらが産生する他の化合物の全身的重要性はホルモンのようなものであり、腸内細菌叢自体は内分泌器官のように機能しているようであり[12]、腸内細菌叢の調節不全は多くの炎症性と相関していますと自己免疫状態。[9] [13]

人間の腸内細菌叢の組成は、時間の経過、食事の変化、および全体的な健康状態の変化に応じて変化します。[9] [13] 2016年の系統的レビューでは、特定の市販のプロバイオティクス細菌株を使用して実施された前臨床および小規模のヒト試験を調査し、特定の中枢神経系障害に有用である可能性が最も高いものを特定しました。[14]

分類

腸内細菌叢の微生物組成は、消化管全体で異なります。小腸には、一般的に比較的少数の細菌が存在します。[6] [15]対照的に、結腸には、地球上のあらゆる生息地で記録された最高の微生物密度が含まれており[16]、腸の内容物1グラムあたり最大10個の12個の細胞が含まれています。[6]これらのバクテリアは、300から1000の異なるを表しています。[6] [15]しかし、細菌の99%は約30または40種に由来します。[7]腸内に豊富に存在する結果として、バクテリアは糞便の乾燥質量の最大60%を占めます。[8] 真菌原生生物古細菌、およびウイルスも腸内細菌叢に存在しますが、それらの活動についてはあまり知られていません。[17]

腸内の細菌の99%以上が嫌気性菌ですが、盲腸では好気性細菌が高密度に達します。[5]これらの腸内細菌叢は、ヒトゲノムに存在する遺伝子の約100倍の遺伝子を持っていると推定されています。[18]

カンジダ・アルビカンス、腸内で酵母として成長する二形性真菌

腸内の多くの種は、ほとんどが培養できないため、宿主の外で研究されていません。[15] [7] [19]ほとんどの個人が共有する微生物のコア種は少数ですが、微生物の集団は個人によって大きく異なる可能性があります。[20]個人内では、ライフスタイル、食事、年齢の変化に伴っていくつかの変化が起こる可能性がありますが、微生物の個体数は時間の経過とともにかなり一定に保たれます。[6] [21]ヒトマイクロバイオームプロジェクトは、人間の腸や他の体の位置 の微生物叢をよりよく説明するために着手しました。

人間の腸内の4つの主要な細菌門は、 FirmicutesBacteroidetesActinobacteria、およびProteobacteriaです。[22]ほとんどの細菌は、バクテロイデス属クロストリジウム属フェカリバクテリウム属に属しています[6] [7] 真正細菌ルミノコッカス属ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、およびビフィズス菌属です。[6] [7] EscherichiaLactobacillusなどの他の属、より少ない程度で存在します。[6]バクテロイデス属の種だけでも、腸内のすべての細菌の約30%を構成しており、この属が宿主の機能に特に重要であることを示唆しています。[15]

腸内で検出された真菌属には、カンジダサッカロミセスアスペルギルスペニシリウムロドトルラトラメテスプレオスポラスクレロチニアブレラガラクトマイセスなどがあります。[23] [24] ロドトルラ炎症性腸疾患の患者に最も頻繁に見られ、カンジダはB型肝炎肝硬変および慢性B型肝炎の患者に最も頻繁に見られます。[23]

古細菌は、発酵の細菌産物の代謝に重要な別の大きなクラスの腸内細菌叢を構成します。

工業化は微生物相の変化と関連しており、多様性の減少は特定の種を絶滅に追いやる可能性があります。2018年に、研究者はヒト微生物叢のバイオバンクリポジトリを提案しました。[25]

エンテロタイプ

エンテロタイプは、年齢、性別、体重、または国の区分によって決定されない、ヒト腸内細菌叢の細菌学的生態系に基づく生物の分類です。[26]長期の食事が腸型に影響を与えるという兆候があります。[27] 3つのヒトエンテロタイプが提案されているが[26] [28]、それらの価値は疑問視されている。[29]

作曲

バクテリオーム

胃の酸性度が高いため、ほとんどの微生物はそこで生き残ることができません。胃の主な細菌の住人は次のとおりです。連鎖球菌ブドウ球菌乳酸桿菌ペプトストレプトコッカス[5] :720  ヘリコバクターピロリは、慢性胃炎消化性潰瘍を引き起こす胃粘膜に定着するグラム陰性 スパイラル菌であり、胃がんの発癌物質です[5] :904 

人間の結腸で一般的に見られる細菌[30]
細菌 発生率(%)
バクテロイデスフラジリス 100
Bacteroides melaninogenicus 100
バクテロイデス・オラリス 100
エンテロコッカス・フェカーリス 100
大腸菌 100
エンテロバクター 40〜80
クレブシエラ 40〜80
ビフィズス菌ビフィズス菌 30〜70
黄色ブドウ球菌 30〜50
乳酸桿菌 20〜60
ウェルシュ菌 25〜35
ミラビリス変形菌 5〜55
破傷風菌 1〜35
クロストリジウム・セプチカム 5〜25
緑膿菌 3–11
サルモネラ菌 3–7
Faecalibacterium prausnitzii ?一般
ペプトストレプトコッカスsp。 ?一般
ペプトコッカスsp。 ?一般

小腸には、胃の接近と影響により、微量の微生物が含まれています。グラム陽性 球菌桿菌は、小腸で見られる主要な微生物です。[5]しかしながら、小腸の遠位部分では、アルカリ性条件が腸内細菌科のグラム陰性菌をサポートしています。[5]小腸の細菌叢は、広範囲の腸機能を助けます。細菌叢は、腸の発達と有用性を可能にする調節シグナルを提供します。小腸内の細菌の異常増殖は、腸の機能不全につながる可能性があります。[31]さらに、大腸には人体で最大の細菌生態系が含まれています。[5]大腸と糞便の植物相の約99%は、バクテロイデスビフィズス菌などの偏性嫌気性菌で構成されています。[32]大腸の微生物集団を破壊する要因には、抗生物質、ストレス、および寄生虫が含まれます。[5]

バクテリアは結腸の植物相の大部分を占め[33] 、糞便の乾燥質量の60%を占めます。[6]この事実により、糞便は糞便検体から核酸を抽出することにより、あらゆる試験や実験に理想的な腸内細菌叢の供給源となり、細菌の16SrRNA遺伝子配列は細菌のプライマーを使用して生成されます。この形式の検査は、生検などのより侵襲的な技術よりも好ましいことがよくあります。

バクテロイデス門、ファーミキューテス門、放線菌門、プロテオバクテリア門、ウェルコミクロビウム5が腸内細菌叢を支配しておりバクテロイデス門とウェルコミクロビウム門が組成の90%を占めています[34]腸内には300 [6]から1000の異なる種が生息しており[15]、ほとんどの推定値は約500です。[35] [36]しかし、細菌の99%は約30またはFaecalibacteriumprausnitziiを含む40種(phylumfirmicutes)健康な成人で最も一般的な種です。[7] [37]

研究によると、腸内細菌叢と人間との関係は、単なる共生(無害な共存)ではなく、相利共生の共生関係であることが示唆されています。[15]腸内細菌叢がなくても生き残ることができますが、[35]微生物は、未使用のエネルギー基質の発酵、プロピオン酸酢酸などの代謝の最終産物を介した免疫系のトレーニング、有害種の増殖の防止など、多くの有用な機能を果たします。、腸の発達を調節し、宿主のためにビタミンを生成します(ビオチンビタミンK)、および脂肪を保存するようにホストに指示するホルモンを生成します。[5]腸内細菌叢およびその微生物叢または遺伝子コレクションの広範な改変および不均衡は、肥満に関連しています。[38]しかしながら、特定の条件では、いくつかの種は、感染を引き起こしたり、宿主のリスクを高めたりすることによって病気を引き起こす可能性があると考えられています。[6] [33]

Mycobiome

菌類原生生物も腸内細菌叢の一部を構成していますが、それらの活動についてはあまり知られていません。[39]

ウイルス叢

人間のウイルス叢主にバクテリオファージです。[40]

バリエーション

年齢

生涯における微生物叢の組成進化には一般的なパターンがあることが実証されています。[41]一般に、糞便サンプルの微生物叢組成の多様性は、成人よりも成人の方が有意に高いが、対人関係の違いは成人よりも小児の方が高い。[42]微生物叢の成虫のような構成への成熟の多くは、生後3年間に起こります。[42]

ミクロビオームの組成が変化すると、腸内で生成される細菌タンパク質の組成も変化します。成人のマイクロバイオームでは、発酵、メタン生成、およびアルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジンの代謝に関与する酵素の高い有病率が発見されています。対照的に、乳児の微生物叢では、主要な酵素がシステイン代謝と発酵経路に関与しています。[42]

ダイエット

研究と統計分析により、腸内細菌叢のさまざまな細菌属とそれらの栄養素摂取との関連が特定されました。腸内細菌叢は主に、プレボテラ、バクテロイデス、ルミノコッカスの3つのエンテロタイプ構成ています各微生物群集の濃度と食事の間には関連性があります。たとえば、プレボテラは炭水化物と単糖に関連していますが、バクテロイデスはタンパク質、アミノ酸、飽和脂肪に関連しています。ムチンを分解する専門微生物は、宿主の炭水化物排泄物で生き残ります。[43]食事に応じて、1つのエンテロタイプが優勢になります。食事を変えると、それに応じて種の数も変わります。[27] 2021年の研究は、小児期の食事と運動が成人のマイクロバイオームの組成と多様性に実質的に影響を与える可能性があることを示唆しています。著者らは、幼体として高脂肪食を摂取しているマウスは、6人年に相当するウォッシュアウト期間の後、成体としての細菌の多様性が低いことを示しています。[44] [45] [46]

ベジタリアンとビーガンの食事

植物ベースの食事にはいくつかのバリエーションがありますが、菜食主義者完全菜食主義者の食事パターンが最も一般的です。菜食主義の食事は肉製品(魚を含む)を除外しますが、それでも卵と乳製品を許可しますが、ビーガンの食事はすべての形態の動物製品を除外します。菜食主義者や完全菜食主義者の食事は、肉を食べる人とは異なる微生物叢を作り出します。ただし、この2つには大きな違いはありません。[47] [信頼できない医療情報源?]肉や動物製品を中心とした食事には、すべて胆汁耐性があり、腸の炎症を促進する可能性のあるアリスティペス、ビロフィラバクテロイデス豊富に含まれています。[[要出典]このタイプの食事では、植物の多糖類の代謝に関連するグループFirmicutesが低濃度で見られます。[48][信頼できない医療情報源?]逆に、植物ベースの材料が豊富な食事は、腸内細菌叢全体の多様性に関連しており[要出典]、胆汁耐性種ではなく繊維の長期処理に関与するプレボテラが豊富に[49][信頼できない医療情報源?]食事療法は、比較的短い時間スケールで腸内細菌叢の組成を変えるために使用することができます。しかし、病気や病気と戦うために微生物叢を変更したい場合は、食事の長期的な変更が最も成功することが証明されています。[48] [信頼できない医療情報源?]

地理

腸内細菌叢の組成は、集団の地理的起源に依存します。プレボテラのトレードオフウレアーゼ遺伝子の表現、およびグルタミン酸シンターゼ/分解またはアミノ酸分解またはビタミン生合成に関与する他の酵素をコードする遺伝子の表現のバリエーションは、米国、マラウィ、またはアメリカの集団間で有意差を示しています元。[42]

米国の人口は、グルタミンの分解をコードする酵素と、ビタミンおよびリポ酸の生合成に関与する酵素の高い表現を持っています。一方、マラウイとアメリカインディアンの集団は、グルタミン酸シンターゼをコードする酵素の高い表現を持っており、微生物叢にα-アミラーゼの過剰な表現も持っています。米国の人口は、トウモロコシが豊富な食事をしているアメリカインディアンやマラウイの人口よりも脂肪が豊富な食事をしているので、食事はおそらく腸内細菌組成の主な決定要因です。[42]

さらなる研究は、ヨーロッパと地方のアフリカの子供たちの間で微生物叢の組成に大きな違いがあることを示しました。フィレンツェの子供たちの糞便細菌をブルキナファソの小さな田舎の村ブルポンの子供たちの糞便細菌と比較しました。この村に住む典型的な子供の食事は、脂肪や動物性タンパク質がほとんどなく、多糖類や植物性タンパク質が豊富です。ヨーロッパの子供たちの糞便細菌はFirmicutesによって支配され、生物多様性の著しい減少を示しましたが、Boulponの子供たちの糞便細菌はBacteroidetesによって支配されていましたアフリカの個体群における生物多様性の増加と腸内細菌叢の異なる組成は、通常は消化できない植物多糖類の消化を助け、非感染性結腸疾患の発生率を低下させる可能性があります。[50]

小規模では、家族内で多くの一般的な環境曝露を共有することが、個々のマイクロバイオーム組成の強力な決定要因であることが示されています。この効果には遺伝的影響はなく、文化的に異なる集団で一貫して観察されます。[42]

栄養失調

栄養失調の子供は、健康な子供よりも成熟度が低く、腸内細菌叢の多様性が低く、栄養不足に関連する微生物叢の変化が、栄養失調の病態生理学的原因となる可能性があります。[51] [52]栄養失調の子供はまた、通常、より潜在的に病原性の腸内細菌叢を持ち、口や喉に酵母が多く含まれています。[53]食事を変えると、腸内細菌叢の組成と多様性が変化する可能性があります。[43]

人種と民族

American GutProjectとHumanMicrobiome Projectの研究者は、12の微生物ファミリーが、個人の人種や民族に基づいて豊富に変化することを発見しました。これらの関連性の強さは、サンプルサイズが小さいことによって制限されます。AmericanGutProjectは、1,375人の個人からデータを収集し、その90%は白人でした。[54]アムステルダムでの健康的な都市環境での生活(HELIUS)の研究では、オランダの祖先の人々が腸内細菌叢の多様性のレベルが最も高く、南アジアとスリナムの子孫の人々の多様性が最も低いことがわかりました。研究結果は、同じ人種または民族の個人は、異なる人種的背景の個人よりも類似した微生物叢を持っていることを示唆しました。[54]

社会経済的状況

2020年の時点で、少なくとも2つの研究により、個人の社会経済的状況(SES)と腸内細菌叢との関連性が実証されています。シカゴでの研究では、SESの高い地域の個人は微生物叢の多様性が高いことがわかりました。より高いSES地域の人々も、より豊富なバクテロイデス菌を持っていました。同様に、英国での双子の研究では、SESが高いほど腸の多様性が高いことがわかりました。[54]

人間の乳児の獲得

腸内細菌叢の確立は、成人の健康だけでなく、胃腸管の機能にとっても重要です。[55]ヒトでは、微生物が親から子への感染および食物、水、その他の環境源からの移動によって獲得されるため、成人と同様の腸内細菌叢が生後1〜2年以内に形成されます。[56] [10]

正常な胎児の消化管の伝統的な見方は、それが無菌であるというものですが、この見方は過去数年で異議を唱えられてきました。[57]子宮内環境に細菌が存在する可能性があることを示唆する複数の証拠が現れ始めている。ヒトでは、微生物のコロニー形成が胎児で発生する可能性があることが研究によって示されています[58]。ある研究では、ラクトバチルス菌とビフィズス菌が胎盤生検に存在したことが示されています。[59]いくつかの齧歯類の研究では、羊水と胎盤、および無菌帝王切開で生まれた乳児の胎便に細菌が存在することが示されています。[60] [61]別の研究では、研究者は妊娠中の母動物に経口で細菌の培養物を投与し、おそらく血流を介した消化管と羊水の間の伝達に起因する子孫の細菌を検出した。[62]しかしながら、研究者たちは、これらの子宮内細菌の発生源、それらが生きているかどうか、そしてそれらの役割はまだ理解されていないことを警告している。[63] [59]

出産中およびその後急速に、母親および周囲の環境からの細菌が乳児の腸に定着します。[10]細菌の正確な発生源は完全には理解されていませんが、産道、他の人々(親、兄弟、病院職員)、母乳、食物、および乳児が相互作用する一般的な環境が含まれる場合があります。[64]しかしながら、2013年の時点で、ほとんどのコロニー形成が母親から生じているかどうかは不明である。[10]帝王切開で生まれた乳児も母親の微生物叢に曝露される可能性がありますが、最初の曝露は、空気、他の乳児、および移動のベクトルとして機能する看護スタッフなどの周囲環境からである可能性が最も高いです。 。[58]生後1年間、腸内細菌叢の構成は一般的に単純であり、時間とともに大きく変化し、個人間で同じではありません。[10]初期の細菌集団は、一般的に通性嫌気性生物です。研究者たちは、これらの初期コロニー形成因子が腸内の酸素濃度を低下させ、それにより、バクテロイデス放線菌、ファーミキューテスなどの偏性嫌気性細菌が定着して繁殖できるようになると信じています。[10]母乳で育てられた赤ちゃんは、おそらくビフィズス菌の成長因子の含有量のために、ビフィズス菌によって支配されるようになります母乳に含まれ、母乳にはプレバイオティクス成分が含まれているため、健康的な細菌の増殖が可能です。[59] [65]対照的に、人工乳を与えられた乳児の微生物相はより多様であり、腸内細菌科腸球菌ビフィズス菌バクテロイデス、およびクロストリジウムの数が多い。[66]

帝王切開、抗生物質、粉ミルクの摂取により、腸内細菌叢の組成が変わる可能性があります。[59]抗生物質で治療された子供は、安定性が低く、花の群集の多様性が少ない。[67]帝王切開は、母子の細菌感染を妨害することが示されている。これは、セリアック病、喘息、1型糖尿病などの病気のリスクを高めることにより、子孫の全体的な健康に影響を与える。[59]これは、健康な腸内細菌叢の重要性をさらに証明しています。微生物叢の回復のさまざまな方法が検討されており、通常、乳児を母体の膣内容物に曝露することや、経口プロバイオティクスが含まれます。[59]

関数

腸内細菌叢の研究が1995年に始まったとき[68] 、病原体に対する直接防御、腸上皮の発達と維持およびそこでの抗体産生の誘導における宿主防御の強化、その他の代謝という3つの重要な役割があると考えられていました。食品中の難消化性化合物; その後の研究は、発達中の免疫系の訓練におけるその役割を発見し、さらにさらなる研究は、脳腸軸におけるその役割に焦点を合わせました[69]

病原体の直接阻害

腸内細菌叢のコミュニティは、空間に完全にコロニーを形成し、利用可能なすべての栄養素を利用し、栄養素と競合する望ましくない生物を殺すまたは阻害する化合物を分泌することにより、病原体からの防御に直接的な役割を果たします。これらの化合物はサイトカインとして知られています。[70]腸内細菌の異なる菌株は、異なるサイトカインの産生を引き起こします。サイトカインは、感染症に対する炎症反応を開始するために免疫系によって生成される化合物です。腸内細菌叢の破壊により、クロストリジウム・ディフィシルのような競合する生物が定着し、それ以外の場合は停止状態に保たれます。[70]

腸管保護と免疫システムの開発

マイクロフォールド細胞は、トランスサイトーシスを介して腸管腔から腸管関連リンパ組織(GALT)に抗原(Ag)を伝達し、それらをさまざまな自然免疫細胞および獲得免疫細胞に提示します。

人間の場合、成人と同様の腸内細菌叢が生後1〜2年以内に形成されます。[10]腸内細菌叢が確立されると、腸の内層(腸上皮とそれが分泌する腸粘膜バリア)も、特定の共生微生物に耐性があり、さらにはそれを支持する方法で発達します。範囲とまた、病原性のものへの障壁を提供します。[10]具体的には、粘膜を生成する杯細胞が増殖し、粘膜層が厚くなり、「友好的な」微生物が定着して餌を与えることができる外側の粘膜層と、これらの微生物でさえ浸透できない内側の層が提供されます。[10] [11]さらに、腸上皮の一部を形成し、病原体を検出して反応する腸管関連リンパ組織(GALT)は、腸内細菌叢が発達して定着する間に現れ、発達します。[10]発生するGALTは腸内細菌叢種には耐性がありますが、他の微生物には耐性がありません。[10] GALTは通常、乳児がさらされる食物、食物の消化産物、および食物から生成される腸内細菌叢の代謝物(代謝から形成される分子)に対しても耐性があります。[10]

人間の免疫システムは、免疫システムを駆動して炎症を引き起こし、それ自体を保護し、免疫応答を弱めて恒常性を維持し、傷害または傷害後の治癒を可能にするサイトカインを生成します。[10]腸内細菌叢に現れるさまざまな細菌種は、免疫系を駆動してサイトカインを選択的に生成できることが示されています。たとえば、バクテロイデスフラジリスといくつかのクロストリディア種は抗炎症反応を促進するように見えますが、一部のセグメント化された糸状菌は炎症性サイトカインの産生を促進します。[10] [71]腸内細菌叢は、免疫系による抗体の産生を調節することもできます。[10] [72]この調節の1つの機能は、B細胞をIgAにクラススイッチさせることです。ほとんどの場合、B細胞はクラススイッチを誘導するためにTヘルパー細胞からの活性化を必要とします。しかし、別の経路では、腸内細菌叢が腸上皮細胞によるNF-kBシグナル伝達を引き起こし、その結果、さらなるシグナル伝達分子が分泌されます。[73]これらのシグナル伝達分子はB細胞と相互作用して、IgAへのクラススイッチを誘導します。[73]IgAは、腸などの粘膜環境で使用される重要なタイプの抗体です。IgAは腸のコミュニティを多様化し、炎症反応を引き起こす細菌を取り除くのに役立つことが示されています。[74]最終的に、IgAは宿主と腸内細菌の間の健康的な環境を維持します。[74]これらのサイトカインおよび抗体は、腸の外側、肺および他の組織に影響を与える可能性があります。[10]

免疫系はまた、免疫系の細胞に影響を与える可能性のある代謝物を生成する腸内細菌の能力のために変更される可能性があります。たとえば、短鎖脂肪酸(SCFA)は、発酵によって一部の腸内細菌によって生成される可能性があります[75] SCFAは、好中球、好塩基球、などの自然免疫細胞の産生の急速な増加を刺激します。[75]これらの細胞は、感染の拡大を制限しようとする自然免疫系の一部です。

代謝

ヒトの胃腸内細菌叢 によるトリプトファン代謝)。
上の画像にはクリック可能なリンクが含まれています
この図は、腸内のバクテリアによるトリプトファンからの生物活性化合物インドールおよび特定の他の誘導体)の生合成を示しています。[76]インドールは、トリプトファナーゼを発現する細菌によってトリプトファンから生成されます[76]クロストリジウム・スポロゲネスはトリプトファンをインドールに代謝し、続いて3-インドールプロピオン酸(IPA)に代謝します[77] 。ヒドロキシルラジカルを除去する非常に強力な神経保護抗酸化剤です。[76] [78] [79] IPAはプレグナンX受容体に結合します (PXR)腸細胞で、それによって粘膜の恒常性とバリア機能を促進します。[76]腸からの吸収と脳への分布に続いて、IPAは脳虚血アルツハイマー病に対する神経保護効果を与えます。[76] ラクトバチルス種は、トリプトファンをインドール-3-アルデヒド(I3A)に代謝し、腸の免疫細胞のアリール炭化水素受容体(AhR)に作用して、インターロイキン-22(IL-22)の産生を増加させます。[76]インドール自体が分泌を誘発します腸のL細胞におけるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)であり、AhRのリガンドとして機能します。[76]インドールは、肝臓によって代謝されてインドキシル硫酸になることもあります。インドキシル硫酸は、高濃度で毒性があり、血管疾患腎機能障害に関連する化合物です。[76] AST-120(活性炭)は、経口摂取される腸の吸着剤であり、インドール吸着し、血漿中のインドキシル硫酸の濃度を低下させます。[76]

腸内細菌叢がなければ、人体は消費する未消化の炭水化物の一部を利用できません。腸内細菌叢の種類によっては、特定の多糖類を分解するために人間の細胞に欠けている酵素が含まれているためです。[12]無菌環境で育ち、腸内細菌叢が不足している齧歯動物は、通常の齧歯動物と同じ体重を維持するために、30%多くのカロリーを食べる必要があります。[12]人間がバクテリアの助けなしに消化できない炭水化物には、特定のでんぷん繊維オリゴ糖、および糖が含まれます乳糖不耐症糖アルコール、腸で生成される粘液、タンパク質の場合、乳糖のように体が消化吸収できなかったこと。[9] [12]

バクテリアは、糖分解発酵と呼ばれる発酵の形で、発酵した炭水化物を短鎖脂肪酸に変えます。[36]製品には、酢酸プロピオン酸酪酸が含まれます。[7] [36]これらの材料は宿主細胞が使用でき、主要なエネルギー源と栄養素を提供します。[36]ガス(シグナル伝達に関与し[80] 、鼓腸を引き起こす可能性がある)および乳酸などの有機酸も発酵によって生成されます。[7]酢酸はによって使用されます筋肉、プロピオン酸はATPの肝臓産生を促進し、酪酸は腸細胞にエネルギーを提供します。[36]

腸内細菌叢はまた、ビオチン葉酸などのビタミンを合成し、マグネシウム、カルシウム、鉄などの食事性ミネラルの吸収を促進します。[6] [21] Methanobrevibacter smithiiは、バクテリアの一種ではなく、古細菌ドメイン のメンバーであり、ヒトの胃腸内細菌叢で最も豊富なメタン生成古細菌種で​​あるため、独特です。[81]

腸内細菌叢は、体内で生成されない、または少量しか生成されないビタミンKおよびB12の供給源としても機能します。[82] [83]

Pharmacomicrobiomics

人間のメタゲノム(すなわち、個人の遺伝的構成および個人の体内に存在するすべての微生物)は、個人間でかなり異なります。[84] [85]人体の微生物およびウイルス細胞の総数(100兆以上)はホモサピエンス細胞(数十兆)を大幅に上回っているため、[注1] [84] [86]にはかなりの可能性があります。薬物と個人のマイクロバイオームとの相互作用。これには、ヒトマイクロバイオームの組成を変化させる薬物、薬物の薬物動態を変化させる微生物酵素による薬物代謝が含まれます。プロファイル、および薬物の臨床的有効性と毒性プロファイルに影響を与える微生物の薬物代謝[84] [85] [87]

炭水化物とは別に、腸内細菌叢は、薬物、植物化学物質、食品毒物などの他の生体異物も代謝する可能性があります。30以上の薬が腸内細菌叢によって代謝されることが示されています。[88]薬物の微生物代謝は、薬物を不活性化することがあります。[89]

脳腸軸

脳腸軸は、胃腸管中枢神経系の間で起こる生化学的シグナル伝達です。[69]その用語は、相互作用における腸内細菌叢の役割を含むように拡張されました。「微生物叢-腸-脳軸」という用語は、腸内細菌叢を明示的に含むパラダイムを説明するために使用されることがあります。[69] [90] [91]広く定義すると、脳腸軸には、中枢神経系、視床下部-下垂体-副腎軸(HPA軸)を含む神経内分泌系および神経免疫系、自律神経系の交感神経および副交感神経系が含まれます。 the腸管神経系迷走神経、および腸内細菌叢[69] [91]

2016年の体系的なレビューでは、特定の市販のプロバイオティクス細菌株を使用して実施された前臨床および小規模のヒト試験を検討し、試験したものの中で、ビフィドバクテリウム属およびラクトバチルス B. longumB。breveB。infantisL。 helveticusL。rhamnosus 、 L。plantarumおよびL. casei )は、特定の中枢神経系障害に有用である可能性が最も高かった[14]

マイクロバイオータバランスの変化

抗生物質使用の効果

広域抗生物質を服用するなどして腸内細菌の数を変えると、宿主の健康と食物を消化する能力に影響を与える可能性があります。[92]抗生物質は、を直接刺激したり、微生物叢のレベルを変化させたり、病原菌を増殖させたりすることにより、抗生物質関連下痢を引き起こす可能性があります。[7]抗生物質のもう一つの有害な影響は、使用後に発見される抗生物質耐性菌の数の増加であり、それらが宿主に侵入すると、抗生物質で治療するのが難しい病気を引き起こします。[92]

腸内細菌叢の数と種を変えると、炭水化物を発酵させて胆汁酸を代謝する体の能力が低下し、下痢を引き起こす可能性があります。分解されていない炭水化物は、水分を吸収しすぎて水っぽい便を引き起こす可能性があります。または、腸内細菌叢によって生成されるSCFAの欠如が下痢を引き起こす可能性があります。[7]

在来細菌種のレベルが低下すると、 C。difficileSalmonella kedougouなどの有害種の増殖を阻害する能力も損なわれ、これらの種は手に負えなくなる可能性がありますが、それらの異常増殖は偶発的であり、下痢。[6] [7] [92] C. difficile感染症の新たな治療プロトコルには、ドナー糞便の糞便微生物叢移植が含まれます(糞便移植を参照)。[93]治療の最初の報告では、90%の成功率が報告されており、副作用はほとんどありません。有効性は、バクテロイデス属およびファーミキューテス属の細菌の細菌バランスを回復することから生じると推測されています。[94]

腸内細菌叢の組成は、抗生物質の使用だけでなく、腸の虚血、食事の失敗、免疫力の低下などの要因によって、重度の病気でも変化します。これによる悪影響は、病原性細菌のみを殺し、健康な細菌の再確立を可能にする治療である、選択的消化管除染への関心につながっています。[95]

抗生物質は消化管内の微生物の個体数を変化させ、これはコミュニティ内の代謝相互作用を変化させ、炭水化物を使用してカロリー摂取量を変更し、宿主の代謝、ホルモン、免疫恒常性にグローバルに影響を与える可能性があります。[96]

Lactobacillus種を含むプロバイオティクスを服用すると、抗生物質関連下痢を予防するのに役立つ可能性があり、 SaccharomycesSaccharomyces boulardiiなど)を含むプロバイオティクスを服用すると、全身抗生物質治療後のクロストリジウム・ディフィシル感染を予防するのに役立つ可能性があるという合理的な証拠があります。[97]

妊娠

女性の腸内細菌叢は、妊娠が進むにつれて変化し、糖尿病などのメタボリックシンドロームで見られる変化と同様の変化を示します。腸内細菌叢の変化は悪影響を引き起こしません。新生児の腸内細菌叢は、母親の妊娠初期のサンプルに似ています。微生物叢の多様性は、特定の種の数が増えるにつれて、第1トリメスターから第3トリメスターまで減少します。[59] [98]

プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、およびファーマバイオティクス

プロバイオティクスは、消費されたときに健康上の利点を提供すると考えられている微生物です。[99] [100]腸内細菌叢に関して、プレバイオティクスは通常、消化されない繊維化合物であり、消化されずに消化管の上部を通過し、それらの基質として作用することによって有利な腸内細菌叢の成長または活動を刺激します。[36] [101]

シンバイオティクスとは、相乗効果の形でプロバイオティクスとプレバイオティクスを組み合わせた食品成分または栄養補助食品を指します。[102]

「ファーマバイオティクス」という用語は、さまざまな意味で使用されます。つまり、プロバイオティクス、プレバイオティクス、またはシンバイオティクスの製剤(医薬品として規制当局の承認を得ることができる標準化された製造)[103]最高のパフォーマンス(貯蔵寿命、消化管での生存など)のために遺伝子操作またはその他の方法で最適化されたプロバイオティクス。[104]および腸内細菌叢代謝の天然物(ビタミンなど)。[105]

いくつかのプロバイオティクス菌株による治療が過敏性腸症候群および慢性特発性便秘に有効である可能性があるといういくつかの証拠があります。症状の減少をもたらす可能性が最も高いこれらの生物には、以下が含まれます。

調査

非抗生物質がヒトの腸関連細菌に影響を与える可能性があるかどうかのテストは、40の腸内細菌株に対する1000以上の市販薬のインビトロ分析によって行われ、薬物の24%が少なくとも1つの細菌株の増殖を阻害したことを示しています。[109]

運動の効果

腸内細菌叢と運動は最近相互に関連していることが示されています。適度な運動と激しい運動はどちらも、通常、持久力アスリートのトレーニングレジメンの一部ですが、健康に異なる影響を及ぼします。腸内細菌叢と持久力スポーツの相互関係は、運動強度とトレーニングステータスによって異なります。[110]

病気における役割

消化管内の細菌は、さまざまな方法で病気に寄与し、病気の影響を受ける可能性があります。ある種の細菌の存在または過剰は、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の一因となる可能性があります。[6]さらに、腸内細菌叢の特定のメンバーからの代謝物は、宿主のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、肥満結腸がんなどの障害に寄与する可能性があります。[6]あるいは、腸上皮が破壊された場合、腸内細菌叢の成分が他の宿主区画に侵入すると敗血症を引き起こす可能性があります。[6]

潰瘍

ヘリコバクターピロリ感染症は、細菌が胃の上皮内層に侵​​入したときに胃潰瘍の形成を開始し、炎症性食作用反応を引き起こす可能性があります。[111]次に、炎症は壁細胞に損傷を与え、過剰な塩酸を胃に放出し、保護粘液の生成を減らします。[112]胃酸が細胞の防御特性を圧倒し、内因性プロスタグランジン合成を阻害し、粘液および重炭酸塩の分泌を減少させ、粘膜血流を減少させ、損傷に対する抵抗力を低下させると、胃の内壁の損傷が発生し、潰瘍を引き起こします。[112]胃の内壁の保護特性が低下すると、胃酸、ペプシン、および胆汁酸塩によるさらなる損傷および潰瘍形成に対する脆弱性が高まります。[111] [112]

腸穿孔

通常、共生細菌は腸管から押し出された場合、宿主に害を及ぼす可能性があります。[10] [11] 細菌が粘膜の内層を通って腸を離れるときに発生する転座は、さまざまな病気で発生する可能性があります。[11]腸に穴が開いていると、細菌が間質に侵入し、致命的な感染症を引き起こす可能性があります。[5] :715 

炎症性腸疾患

炎症性腸疾患2つの主なタイプであるクローン病潰瘍性大腸炎は、腸の慢性炎症性疾患です。これらの病気の原因は不明であり、腸内細菌叢とその宿主との関係の問題がこれらの状態に関係している。[13] [113] [114] [115]さらに、腸内細菌叢と腸脳軸との相互作用がIBDに関与しており、視床下部-下垂体-副腎軸を介した生理的ストレスが腸上皮への変化を促進しているようです。そして腸内細菌叢は順番に、シグナル伝達を引き起こす因子と代謝物を放出します腸管神経系迷走神経[4]

腸内細菌叢の多様性は、健康な人と比較して炎症性腸疾患のある人では大幅に減少しているようです。さらに、潰瘍性大腸炎の人では、プロテオバクテリアと放線菌が優勢であるように見えます。クローン病の人では、エンテロコッカス・フェシウムといくつかのプロテオバクテリアが過剰に表されているようです。[4]

乳酸桿菌ビフィズス菌でプロバイオティクスを摂取することによって腸内細菌叢の不均衡を修正することで、IBDの内臓痛と腸の炎症を軽減できるという合理的な証拠があります。[97]

過敏性腸症候群

過敏性腸症候群は、ストレスとHPA軸の慢性的な活性化の結果です。その症状には、腹痛、排便の変化、炎症性サイトカインの増加などがあります。全体として、研究によると、過敏性腸症候群の人では管腔と粘膜の微生物叢が変化し、これらの変化は下痢や便秘などの刺激の種類に関連している可能性があります。また、低レベルの糞便乳酸菌とビフィズス菌、高レベルの大腸菌などの通性嫌気性細菌、およびFirmicutes:Bacteroidetesの比率の増加により、マイクロバイオームの多様性が減少します。[91]

その他の炎症性または自己免疫疾患

アレルギー喘息、および糖尿病は、原因不明の自己免疫および炎症性疾患ですが、腸内細菌叢の不均衡および宿主との関係に関連しています。[13] 2016年の時点で、腸内細菌叢の変化がこれらの自己免疫および炎症性疾患を引き起こすのか、それともそれらの産物または適応であるのかは明らかではありませんでした。[13] [116]

喘息

喘息では、先進国での喘息の有病率の上昇を説明するために2つの仮説が立てられています。衛生仮説は、先進国の子供たちが十分な微生物にさらされておらず、したがって保護的な役割を果たす特定の細菌分類群の有病率が低い可能性があることを前提としています。[117] 2番目の仮説は、全粒穀物繊維が不足し、単糖が過剰に含まれている西洋型食生活に焦点を当てています。[13]両方の仮説は、免疫調節における短鎖脂肪酸(SCFA)の役割に収束しますこれらの細菌発酵代謝物は、喘息の誘発を防ぐ免疫シグナル伝達に関与しており、SCFAレベルの低下はこの疾患に関連しています。[117] [118] LachnospiraVeillonellaRothiaFaecalibacteriumなどの保護属の欠如は、 SCFAレベルの低下に関連しています。[117]さらに、SCFAは繊維のバクテリア発酵の産物であり、西洋型食生活では少ない。[13] [118] SCFAは腸内細菌叢と免疫障害の間のリンクを提供し、2016年の時点で、これは活発な研究分野でした。[13]食品やその他のアレルギーの増加についても、同様の仮説が立てられています。[119]

1型糖尿病

腸内細菌叢と1型糖尿病との関係は、酪酸や酢酸などのSCFAにも関連しています。細菌発酵から酪酸と酢酸を生成する食事は、Treg発現の増加を示します[120] T reg細胞はエフェクターT細胞をダウンレギュレーション し、それが腸内の炎症反応を減少させます。[121]酪酸は結腸細胞のエネルギー源です。したがって、酪酸を生成する食事は、密着結合の形成に十分なエネルギーを提供することにより、腸の透過性を低下させます[122]さらに、酪酸はインスリン抵抗性を低下させることも示されており、酪酸産生微生物が少ない腸内コミュニティは、2型糖尿病を発症する可能性を高める可能性があることを示唆しています。[123]酪酸を生成する食事は、潜在的な結腸直腸がん抑制効果も持つ可能性があります。[122]

肥満とメタボリックシンドローム

腸内細菌叢は、消化過程で重要な役割を果たしているため、肥満やメタボリックシンドロームにも関係しています。西洋型食生活は、腸内細菌叢の変化を促進および維持しているように見えます。これにより、食物から得られるエネルギーの量とそのエネルギーの使用方法が変化します。[115] [124]西洋型食生活に欠けていることが多い健康的な食生活の1つの側面は、健康な腸内細菌叢が繁栄するために必要な繊維やその他の複雑な炭水化物です。西洋型食生活に応じた腸内細菌叢の変化は、肥満やメタボリックシンドロームの一因となる可能性のある腸内細菌叢によって生成されるエネルギー量を増加させるようです。[97]マイクロバイオータが微生物の好みに基づいて摂食行動に影響を与えるという証拠もあります。これは、宿主がより多くの食物を消費し、最終的に肥満を引き起こす可能性があります。腸内細菌叢の多様性が高いほど、微生物叢は他の微生物叢との競争にエネルギーと資源を費やし、宿主の操作にはあまり費やさないことが一般的に観察されています。腸内細菌叢の多様性が低い場合は逆になり、これらの微生物叢が連携して宿主の食物欲求を生み出す可能性があります。[43]

さらに、肝臓は、グリコーゲン合成糖新生の代謝経路を介したグルコースの取り込みと貯蔵の間のバランスを維持することにより、血糖ホメオスタシスにおいて支配的な役割を果たします。腸の脂質は、脳腸-脳-肝臓軸を含む血糖恒常性を調節します。脂質を上部腸に直接投与すると、上部腸の長鎖脂肪アシル補酵素A(LCFA-CoA)レベルが上昇し、横隔膜下迷走神経切断術または腸迷走神経求心路遮断下でもグルコース産生が抑制さますこれは、脳と腸の間の神経接続を遮断し、ブドウ糖産生を阻害する上部腸脂質の能力をブロックします。腸-脳-肝臓軸と腸内細菌叢の組成は、肝臓の血糖恒常性を調節し、肥満と糖尿病を治療するための潜在的な治療法を提供することができます。[125]

腸内細菌叢が肥満の発症を促進する可能性のあるフィードバックループで機能できるように、カロリーの摂取を制限すること(つまりダイエット)が腸内細菌叢の組成に変化をもたらす可能性があるという証拠があります。[115]

肝疾患

肝臓は門脈から直接供給されるため、腸上皮と腸粘膜バリアを通過するものはすべて肝臓に入り、そこでサイトカインが生成されます。[126] 腸内細菌叢の腸内毒素症は、肝硬変および非アルコール性脂肪性肝疾患の発症と関連ます[126]

がん

バクテロイデス属クロストリジウム属などの一部の属は腫瘍増殖率の増加に関連していますが、ラクトバチルス属ビフィズス菌などの他の属は腫瘍形成を防ぐことが知られています。[6] 2017年12月の時点で、腸内細菌叢がPD-1阻害剤への反応を媒介する可能性があるという予備的および間接的な証拠がありました。メカニズムは不明でした。[127]

神経精神医学

腸内細菌叢と神経精神医学的問題との関係への関心は、無菌マウスが非GF実験用マウスと比較してストレスに対して誇張されたHPA軸反応を示したことを示す2014年の研究によって引き起こされました。[69] 2016年1月の時点で、腸内細菌軸における腸内細菌叢の役割について行われた作業のほとんどは、動物で行われたか、腸内細菌叢が生成できるさまざまな神経活性化合物の特性を明らかにし、人間を使って研究されました。さまざまな精神的および神経学的な違いがある人々の間の違いの測定、またはストレスに応じた腸内細菌叢の変化、またはさまざまなプロバイオティクス(「サイコバイオティクス」と呼ばれる)の効果の測定この文脈では)、一般的に小さく、一般化することはできませんでした。腸内細菌叢の変化が病気の結果なのか、病気の原因なのか、あるいは脳腸軸のフィードバックループの可能性の両方の両方なのかは不明でした。[69] [97]

2016年の体系的なレビューでは、特定の市販のプロバイオティクス細菌株を使用して実施された前臨床および小規模のヒト試験を検討し、試験したものの中で、ビフィドバクテリウム属およびラクトバチルス属B. longumB。breveB。infantisL .helveticusL。rhamnosus 、 L。plantarumおよびL. casei)は、特定の中枢神経系障害に有用である可能性が最も高かった。[14]

他の動物

ヒト腸内細菌叢の組成は、他の類人猿の組成と似ています。しかし、人間の腸内細菌叢は、パンからの進化的分裂以来、多様性が減少し、組成が変化しています。[128]人間は、動物性タンパク質と脂肪を多く含む食事に関連する細菌門であるバクテロイデス門で増加を示し、複雑な植物多糖類を発酵させるグループであるメタノブレウィバクターとフィブロバクテル門で減少します。[128]これらの変化は、パンからの進化的分岐以来、人間が受けた食事、遺伝、文化の変化の結果です。

人間や脊椎動物に加えて、いくつかの昆虫はまた、重要な栄養的役割を果たしている複雑で多様な腸内細菌叢を持っています。[2]シロアリに関連する微生物群集は、個体の体重の大部分を構成し、リグノセルロースの消化と窒素固定において重要な役割を果たす可能性があります[129]これらの群集は宿主特異的であり、密接に関連する昆虫種は腸内細菌叢の組成において同等の類似性を共有しています。[130] [131]ゴキブリでは、腸内細菌叢は、接種材料に関係なく、決定論的な方法で集合することが示されています。[132]このホスト固有のアセンブリの理由は不明なままです。シロアリやゴキブリなどの昆虫に関連する細菌群集は、力の組み合わせ、主に食事によって決定されますが、宿主の系統発生も系統の選択に役割を果たしている可能性があるという兆候があります。[130] [131]

51年以上の間、低用量の抗菌剤の投与が家畜の成長を促進して体重増加を増加させることが知られています。[96]

マウスで実施された研究では、 FirmicutesLachnospiraceaeの比率は、治療量以下の異なる抗生物質で治療された動物で有意に上昇しました。糞便のカロリー含有量と消化管内の短鎖脂肪酸(SCFA)の濃度を分析することにより、微生物叢の組成の変化は、他の方法では消化されない成分からカロリーを抽出する能力の増加につながると結論付けられました。 SCFAの生産の増加。これらの発見は、抗生物質がGI微生物叢の組成だけでなく、特にSCFAに関してその代謝能力も混乱させるという証拠を提供します。[96]

も参照してください

メモ

  1. ^ 解剖学的部位によって、微生物叢の組成と微生物濃度にはかなりのばらつきがあります。[84] [85]人間の結腸からの液体は、解剖学的部位の中で最も高濃度の微生物を含み、約1兆(10 ^ 12)個の細菌細胞/ mlを含みます。[84]

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