סטמלנוטיד

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש
סטמלנוטיד
Setmelanotide.svg
נתונים קליניים
שמות מסחרייםImcivree
שמות אחריםRM-493; BIM-22493; IRC-022493; N2-Acetyl-L-arginyl- L - cysteinyl - D - alanyl - L - histidyl - D -phenylalanyl- L - arginyl - L - tryptophyl - L - cysteinamide , מחזורי (2-8)-דיסולפיד
נתוני רישיון
מסלולי
ניהול
תַת עוֹרִי
קוד ATC
מצב משפטי
מצב משפטי
מזהים
  • (4R,7S,10S,13R,16S,19R,22R)-22-[[(2S)-2-Acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-13-benzyl-10-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-16-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-7-(1H-indol-3-ylmethyl)-19-methyl-6,9,12,15,18,21-hexaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20-hexazacyclotricosane-4-carboxamide
מספר CAS
PubChem CID
בנק תרופות
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
נתונים כימיים ופיזיקליים
נוּסחָהC 49 H 68 N 18 O 9 S 2
מסה מולארית1 117 .32  גרם · מול -1
מודל תלת מימד ( JSmol )
  • C[C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N)Cc2c[nH]c3c2cccc3)CCCN=C(N)N)Cc4ccccc4)Cc5cnc[nH]5
  • InChI=1S/C49H68N18O9S2/c1-26-41(70)63-37(20-30-22-55-25-59-30)46(75)64-35(18-28-10-4-3-5-11-28)44(73)62-34(15-9-17-57-49(53)54)43(72)65-36(19-29-21-58-32-13-7-6-12-31(29)32)45(74)66-38(40(50)69)23-77-78-24-39(47(76)60-26)67-42(71)33(61-27(2)68)14-8-16-56-48(51)52/h3-7,10-13,21-22,25-26,33-39,58H,8-9,14-20,23-24H2,1-2H3,(H2,50,69)(H,55,59)(H,60,76)(H,61,68)(H,62,73)(H,63,70)(H,64,75)(H,65,72)(H,66,74)(H,67,71)(H4,51,52,56)(H4,53,54,57)/t26-,33+,34+,35-,36+,37+,38+,39+/m1/s1
  • Key:HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N

Setmelanotide , הנמכרת תחת שם המותג Imcivree , היא תרופה המשמשת לטיפול בהשמנת יתר גנטית. [1] [2] [3]

תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות תגובות באתר ההזרקה, היפרפיגמנטציה בעור (כתמי עור כהים יותר מהעור שמסביב), כאבי ראש ותופעות לוואי במערכת העיכול (כגון בחילות, שלשולים וכאבי בטן), בין היתר. [2] זקפות פין ספונטניות אצל גברים ותגובות מיניות שליליות אצל נשים התרחשו עם הטיפול. [2] דיכאון ורעיונות אובדניים התרחשו גם עם setmelanotide. [2]

Setmelanotide אושר לשימוש רפואי בארצות הברית בנובמבר 2020, [4] ובאיחוד האירופי ביולי 2021. [3] מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) רואה בכך תרופה ראשונה מסוגה . [5]

שימושים רפואיים

Setmelanotide מיועד לניהול משקל כרוני (ירידה במשקל ושמירה על המשקל למשך שנה אחת לפחות) באנשים שש שנים ומעלה עם השמנת יתר עקב שלושה מצבים גנטיים נדירים: מחסור פרו-אופיומלנוקורטין (POMC), פרופרוטאין סובטילסין/קקסין מסוג 1 (PCSK1) ) מחסור, ומחסור בקולטן לפטין (LEPR) שאושר על ידי בדיקות גנטיות המדגימות וריאנטים בגנים POMC, PCSK1 או LEPR הנחשבים פתוגניים (גורמי מחלה), סבירים לפתוגניים או בעלי משמעות לא ברורה. [1] [2] [3] Setmelanotide הוא הטיפול הראשון שאושר על ידי ה-FDA למצבים גנטיים אלו. [2]

Setmelanotide אינו מאושר להשמנה עקב חשד למחסור ב-POMC, PCSK1 או LEPR עם וריאנטים המסווגים כשפירים (לא גורמים למחלה) או סבירים לשפירים או סוגים אחרים של השמנת יתר, כולל השמנת יתר הקשורה לתסמונות גנטיות אחרות והשמנה כללית (פוליגני). [2]

פרמקולוגיה

Setmelanotide נקשר ומפעיל קולטני MC 4 בגרעין הפרה -חדרי (PVN) של ההיפותלמוס ובאזור ההיפותלמוס הצידי (LHA), אזורים המעורבים בוויסות התיאבון , ופעולה זו נחשבת לבסיס ההשפעות מדכאות התיאבון שלה. [6] בנוסף להפחתת התיאבון, סטמלנוטיד מגביר את הוצאת האנרגיה במנוחה הן בבעלי חיים שמנים והן בבני אדם. [7] חשוב לציין, שלא כמו אגוניסטים אחרים לקולטן MC 4 , כגון LY-2112688 , לא נמצא ש-setmelanotide מייצר עליות בקצב הלבאו לחץ דם . [8]

דווח כי Setmelanotide מחזיק בפרופיל הפעילות הבא ( cAMP , EC 50 ): MC 4 (0.27 ננומטר) > MC 3 (5.3 ננומטר) ≈ MC 1 (5.8 ננומטר) > MC 5 (1600 ננומטר) ≟ MC 2 (> 1000 nM). [9] (סלקטיביות של פי 19.6 עבור MC 4 על פני MC 3 , היעד השני לפעילות הגבוהה ביותר.)

היסטוריה

Setmelanotide הומצא באיפסן על ידי ג'סי ז' דונג. [10] זה היה ידוע בתחילה כ-BIM-22493 ולאחר מכן כ-RM-493 ו-IRC-022493. זה הוערך בשני מחקרים קליניים בני שנה. [2] במחקר הראשון נרשמו משתתפים עם השמנת יתר וחוסר ב-POMC או ב-PCSK1 אשר אישר או חשד, בעוד במחקר השני נרשמו משתתפים עם השמנת יתר וחוסר ב-LEPR שאושר או חשד; כל המשתתפים היו בני שש שנים ומעלה. [2] היעילות של setmelanotide נקבעה על פי מספר המשתתפים שירדו יותר מעשרה אחוזים ממשקל גופם לאחר שנה של טיפול. [2]

היעילות של Setmelanotide הוערכה ב-21 משתתפים, עשרה במחקר הראשון ו-11 במחקר השני. [2] במחקר הראשון, 80 אחוז מהמשתתפים עם מחסור ב-POMC או PCSK1 איבדו עשרה אחוזים או יותר ממשקל גופם. [2] במחקר השני, 46 אחוז מהמשתתפים עם מחסור ב-LEPR איבדו עשרה אחוזים או יותר ממשקל גופם. [2]

המחקר גם העריך את הרעב המקסימלי (הגדול ביותר) אצל שישה עשר משתתפים במהלך 24 השעות הקודמות באמצעות סולם של אחת עשרה נקודות במשתתפים בני שתים עשרה שנים ומעלה. [2] בשני המחקרים, חלק מהציונים הממוצעים השבועיים של הרעב המרבי של המשתתפים, אך לא כולם, ירדו משמעותית מהציונים שלהם בתחילת המחקר. [2] מידת השינוי הייתה משתנה מאוד בין המשתתפים. [2]

מינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) אישר את הבקשה להגדרת מחלה יתומה של Setmelanotide, ייעוד טיפול פורץ דרך ובדיקת עדיפות. [2] ה-FDA העניק את האישור של Imcivree ל-Rhythm Pharmaceutical, Inc. [2] [4]

חברה ותרבות

סטטוס משפטי

ב-20 במאי 2021, הוועדה לתרופות לשימוש אנושי (CHMP) של סוכנות התרופות האירופית אימצה חוות דעת חיובית, הממליצה על מתן אישור שיווק לסטמלנוטיד, המיועד לטיפול בהשמנת יתר ושליטה ברעב הקשור לגנטיקה. חוסרים במסלול הקולטן למלנוקורטין 4 (MC4R). [11] המבקשת למוצר תרופתי זה היא Rhythm Pharmaceuticals Limited. Setmelanotide אושר לשימוש רפואי באיחוד האירופי ביולי 2021. [3]

מחקר

Setmelanotide היא תרופת פפטידים ותרופה מחקרית נגד השמנת יתר הפועלת כאגוניסט סלקטיבי של הקולטן MC 4 ; [12] [8] לאחרונה נקבע מבנה הקומפלקס המחובר. [13] רצף הפפטידים שלו הוא Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2. זה התגלה לראשונה באיפסן ומפותח על ידי Rhythm Pharmaceuticals לטיפול בהשמנת יתר וסוכרת . [12] בנוסף, Rhythm Pharmaceuticals עורכת ניסויים של setmelanotide לטיפול בתסמונת פראדר-וילי(PWS), הפרעה גנטית הכוללת מחסור בקולטן MC 4 ותסמינים נלווים כגון תיאבון מוגזם והשמנת יתר. [14] נכון לדצמבר 2014, התרופה נמצאת בניסויים קליניים שלב II עבור השמנת יתר ו-PWS. [12] [15] [16] [ זקוק לעדכון ] עד כה, נתונים ראשוניים לא הראו שום תועלת של Setmelanotide בתסמונת Prader-Willi. [17]

הפניות

  1. ^ a b c "פתרון Imcivree- setmelanotide" . DailyMed . אוחזר ב-25 בדצמבר 2020 .
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s "ה-FDA מאשר טיפול ראשון לניהול משקל לאנשים עם מצבים גנטיים נדירים מסוימים" . מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) (הודעה לעיתונות). 27 בנובמבר 2020 . אוחזר ב-27 בנובמבר 2020 . נחלת הכלל מאמר זה משלב טקסט ממקור זה, שהוא נחלת הכלל .
  3. ^ a b c d e "Imcivree EPAR" . סוכנות התרופות האירופית (EMA) . 19 במאי 2021 . אוחזר ב-22 ביולי 2021 .הטקסט הועתק ממקור זה שהוא © סוכנות התרופות האירופית. העתקה מותרת בתנאי שהמקור מאושר.
  4. ^ a b "חבילת אישור סמים: Imcivree" . מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) . 23 בדצמבר 2020 . אוחזר ב-18 בינואר 2021 .
  5. ^ "אישורים חדשים לטיפול תרופתי 2020" . מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) . 31 בדצמבר 2020 . אוחזר ב-17 בינואר 2021 .
  6. ^ Kim GW, Lin JE, Blomain ES, Waldman SA (ינואר 2014). "טיפול תרופתי נגד השמנה: תרופות חדשות ויעדים מתפתחים" . פרמקולוגיה וטיפול קליני . 95 (1): 53–66. doi : 10.1038/clpt.2013.204 . PMC 4054704 . PMID 24105257 .  
  7. ^ Chen KY, Muniyappa R, Abel BS, Mullins KP, Staker P, Brychta RJ, et al. (אפריל 2015). "RM-493, אגוניסט לקולטן מלנוקורטין-4 (MC4R), מגביר את הוצאת האנרגיה במנוחה אצל אנשים שמנים" . כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 100 (4): 1639–45. doi : 10.1210/jc.2014-4024 . PMC 4399297 . PMID 25675384 .  
  8. ^ a b Kievit P, Halem H, Marks DL, Dong JZ, Glavas MM, Sinnayah P, et al. (פברואר 2013). "טיפול כרוני עם אגוניסט לקולטן מלנוקורטין 4 גורם לירידה במשקל, מפחית תנגודת לאינסולין ומשפר את תפקוד הלב וכלי הדם במקוקי רזוס שמנים כתוצאה מתזונה" . סוכרת . 62 (2): 490–7. doi : 10.2337/db12-0598 . PMC 3554387 . PMID 23048186 .  
  9. ^ Muniyappa R, Chen K, Brychta R, Abel B, Mullins K, Staker P, et al. (יוני 2014). "מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, מוצלב להערכת ההשפעה של אגוניסט לקולטן מלנוקורטין 4 (MC4R), RM-493, על הוצאות אנרגיה במנוחה (REE) בנבדקים שמנים" (PDF) . ביקורות אנדוקריניות . Rhythm Pharmaceuticals. 35 (3) . אוחזר 2015-05-21 .
  10. ^ פטנט ארה"ב US 8,039,435 B2, "Melanocortin Receptor Ligands", 18 באוקטובר 2011, ממציאים: Zheng Xin Dong, Jacques-Pierre Moreau
  11. ^ "Imcivree: בהמתנה להחלטת EC" . סוכנות התרופות האירופית . 21 במאי 2021 . אוחזר ב-23 במאי 2021 .הטקסט הועתק ממקור זה שהוא © סוכנות התרופות האירופית. העתקה מותרת בתנאי שהמקור מאושר.
  12. ^ a b c Lee EC, Carpino PA (2015). "מאפננים קולטן למלנוקורטין-4 לטיפול בהשמנת יתר: ניתוח פטנט (2008-2014)". מנתח פטנטים פרמצבטי . 4 (2): 95–107. doi : 10.4155/ppa.15.1 . PMID 25853469 . 
  13. ^ ישראלי, הדר; Degtjarik, אוקסנה; פיירו, פבריציו; צ'ונילאל, וידיצ'ה; גיל, אמנדיפ קאור; רוט, ניקולס ג'; בוטה, חואקין; פראבאהר, ואדיבל; פלג, יואב; צ'אן, לי פ.; בן צבי, דני (21-05-2021). "המבנה חושף את מנגנון ההפעלה של קולטן MC4 כדי להתחיל איתות שובע" . מדע . 372 (6544): 808–814. Bibcode : 2021Sci...372..808I . doi : 10.1126/science.abf7958 . ISSN 0036-8075 . PMID 33858992 . S2CID 233260097 .   
  14. ^ "השמנה וסוכרת הנגרמות על ידי ליקויים גנטיים בנתיב MC4" . Rhythm Pharmaceuticals . אוחזר 2015-05-21 .
  15. ^ Jackson VM, Price DA, Carpino PA (אוגוסט 2014). "תרופות חקירה בניסויים קליניים שלב II לטיפול בהשמנת יתר: השלכות על פיתוח עתידי של טיפולים חדשים". חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירה . 23 (8): 1055–66. doi : 10.1517/13543784.2014.918952 . PMID 25000213 . S2CID 23198484 .  
  16. ^ "RM-493: אגוניסט ראשון במחלקה, שלב 2-מוכן MC4: חוג תרופות חדש לטיפול בהשמנת יתר וסוכרת" . Rhythm Pharmaceuticals. בארכיון מהמקור ב-2015-06-14 . אוחזר 2015-05-21 .
  17. ^ Duis J, van Wattum PJ, Scheimann A, Salehi P, Brokamp E, Fairbrother L, et al. (מרץ 2019). "גישה רב-תחומית לניהול קליני של תסמונת פראדר-ווילי" . גנטיקה מולקולרית ורפואה גנומית . 7 (3): e514. doi : 10.1002/mgg3.514 . PMC 6418440 . PMID 30697974 .  

קישורים חיצוניים

  • "Setmelanotide" . פורטל מידע על סמים . הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב.
  • מספר ניסוי קליני NCT02896192 עבור "Setmelanotide for the Treatment of Early-Onset Deficiency POMC Obesity" ב- ClinicalTrials.gov
  • מספר ניסוי קליני NCT03287960 עבור "Setmelanotide לטיפול בהשמנת יתר LEPR" ב- ClinicalTrials.gov