קולטן למלנוקורטין 4

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש
MC4R
חלבון MC4R PDB 2IQP.png
מבנים זמינים
PDBחיפוש אורתולוגי: PDBe RCSB
מזהים
כינוייםMC4R , קולטן מלנוקורטין 4, BMIQ20
תעודות זהות חיצוניותOMIM : 155541 MGI : 99457 HomoloGene : 4320 GeneCards : MC4R
אורתולוגים
מִיןבן אנושעכבר
אנטרז
אנסמבל
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_005912

NM_016977

RefSeq (חלבון)

NP_005903

NP_058673

מיקום (UCSC)Chr 18: 60.37 - 60.37 MbChr 18: 66.99 - 66.99 Mb
חיפוש ב-PubMed[3][4]
ויקידאטה
הצג/ערוך את האדםהצג/ערוך עכבר

קולטן מלנוקורטין 4 ( MC 4 R ) הוא קולטן מלנוקורטין שבבני אדם מקודד על ידי הגן MC4R . [5] [6] [7] הוא מקודד לחלבון MC 4 R, קולטן G-מוצמד חלבון (GPCR) הקושר הורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH). במודלים של עכברים , נמצא כי קולטני MC 4 מעורבים בהתנהגות האכלה, ויסות חילוף החומרים, התנהגות מינית ותפקוד זיקפה גברי. [8] [9] [10]

משמעות קלינית

בשנת 2009, שני מחקרי אסוציאציה גדולים מאוד של אינדקס מסת הגוף (BMI) אישרו את הקשר של גרסאות של כ-150 קילו-בסיסים במורד הגן MC4R עם תנגודת לאינסולין , השמנת יתר ותכונות אנתרופומטריות אחרות. [11] [12] [13] [14] MC4R עשוי להיות גם שימושי קליני כסמן ביולוגי לניבוי רגישות אינדיבידואלית להשפעות שליליות הנגרמות על ידי תרופות הגורמות לעלייה במשקל ולהפרעות מטבוליות קשורות. GWAS נוסף שבוצע בשנת 2012 זיהה עשרים SNPs הממוקמים ~190 Kb במורד הזרם של MC4Rבשילוב עם עלייה חמורה במשקל הנגרמת על ידי אנטי פסיכוטיות . המקום הזה חפף לאזור שזוהה בעבר במחקרים של 2009. הפולימורפיזם של rs489693, במיוחד, החזיק אות חזק מבחינה סטטיסטית על פני שלוש קבוצות שכפול והדגים השפעות רצסיביות עקביות. [15] ממצא זה שוחזר שוב על ידי קבוצת מחקר אחרת בשנה שלאחר מכן. [16] בהתאם לאמור לעיל, אגוניסטים לקולטן MC 4 זכו לעניין כטיפולים פוטנציאליים להשמנה ועמידות לאינסולין, [17] [18] בעוד שאנטגוניסטים לקולטן MC 4 משכו עניין כטיפולים פוטנציאליים לקכקסיה. [19] המבנים של הקולטן במתחם עם האגוניסט setmelanotide [20] והאנטגוניסט SHU9119 [21] נקבעו.

אגוניסטים לקולטן MC 4 כמו bremelanotide (PT-141), PL-6983 ו- PF-00446687 נמצאים בחקירה כטיפולים פוטנציאליים רבי עוצמה להפרעות בתפקוד המיני של נשים וגברים , כולל הפרעת תשוקה מינית תת-אקטיבית והפרעות זיקפה . [22] Bremelanotide ו- melanotan II כבר משמשים לשיפור מיני על ידי האוכלוסייה הכללית באמצעות הנגישות שלהם בשל ספקי סמים מקוונים . [23] האגוניסט הקולטן למלנוקורטין הלא סלקטיבי אמלנוטיד (NDP-α-MSH) נמצא כמעוררביטוי של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) במוח המכרסם באמצעות הפעלה של הקולטן MC 4 ומתווך נוירוגנזה "אינטנסיבי" והתאוששות קוגניטיבית במודל חיה של מחלת אלצהיימר . [24] [25] אנטגוניסטים לקולטן MC 4 מייצרים השפעות נוגדות דיכאון וחרדה בולטות במודלים של דיכאון וחרדה בבעלי חיים . [26] [27] ואגוניסטים של הקולטן MC 4 כגון melanotan II ו- PF-00446687 , באמצעות הפעלה של המרכזימערכת האוקסיטוצין , נמצאה כמעודדת יצירת קשר זוגי בשרקנים ערבה , ובשל השפעות פרו -חברתיות אלה , הוצעו כטיפולים אפשריים לחסרים חברתיים בהפרעות בספקטרום האוטיסטי ובסכיזופרניה . [28]

בשנת 2008 דווח כי מוטציות MC4R קשורות להשמנה תורשתית של בני אדם . [29] הם נמצאו בהטרוזיגוטים , מה שמצביע על דפוס תורשה אוטוזומלית דומיננטית. עם זאת, בהתבסס על מחקרים ותצפיות אחרים, נראה כי למוטציות אלו יש חדירה לא מלאה ומידה מסוימת של קו- דומיננטיות . יש לו שכיחות של 1.0-2.5% באנשים עם מדדי מסת גוף מעל 30, מה שהופך אותו לפגם הגנטי הידוע ביותר הגורם לאנשים להשמנה. [30]

במטה-אנליזה רחבה על פני שלוש קבוצות (UKB,GHS ו-MCPS), היו 16 גנים שעבורם וריאנטים גנטיים היו קשורים ל-BMI.

בין 16 הגנים, האנליזה זיהתה שניים שעבורם ידועות מוטציות נדירות כגורמות להשמנה מונוגנית: MC4R ו- PCSK1 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 1). מחקר אחד מספק ראיות גנטיות הקושרות שונות קידוד נדירות ל-BMI ולפנוטיפים הקשורים להשמנה. [31]

מוטציות גן MC4R קשורות להשמנה חמורה בתחילת הדרך, והשפעות של מוטציות על האטימות בשני גנים מקודדים הטרוזיגוטיים אלה בין מוטציות בגן MC4R (C293R ו-S94N) הן:

• עלייה מהירה במשקל מגיל צעיר (התכונה החשובה ביותר).

• התפתחות השמנת יתר חמורה (BMI ≫97th אחוזון) בגילאים מוקדמים, בדרך כלל מתחת לגיל 3 שנים.

• התנהגות מתמשכת של חיפוש מזון, מדווחת בעיקר מגיל שישה חודשים.

• נתונים אנתרופומטריים של הורים/אחים: חשוד אם קרובי משפחה מציגים נתונים אנתרופומטריים תקינים.

• קומה גבוהה/מהירות גדילה מוגברת ( סוכרת מונוגנית MC4R ). [32] ישנן אפשרויות טיפול מוגבלות לצורה הנפוצה ביותר של השמנת יתר מונוגנית,  ניתן לטפל בסימפטומים של מוטציות MC4R עם Liraglutide מסוג פפטיד-1 קולטן דמוי גלוקגון אשר גורם לירידה במשקל על ידי הפחתת התיאבון. הם מצאו שההשפעות של לירגלוטיד 3.0 מ"ג מדי יום במשך 16 שבועות גורמות להפחתת משקל ולהורדת רמת הסוכר ועשויות להיות טיפול רלוונטי בצורה הנפוצה ביותר של השמנה מונוגנית. [33]

אינטראקציות

הראו שהקולטן MC 4 יוצר אינטראקציה עם פרואופיומלנוקורטין (POMC). [34] [35] POMC הוא פרו-הורמון פפטיד מבשר אשר מבוקע למספר הורמונים פפטידיים אחרים. כל הליגנדים האנדוגניים של MC 4 מיוצרים על ידי ביקוע פפטיד מבשר זה. אגוניסטים אנדוגניים אלה כוללים α-MSH , β-MSH , γ-MSH ו- ACTH .

Ca 2+ כקופקטור לקשירת ליגנד

GPCRs יכולים לקשור מגוון רחב של ליגנדים תאיים כולל קטיונים פיזיולוגיים. מחקרים ביולוגיים ותרופתיים הטילו בעבר הן Zn 2+ והן Ca 2+ בתפקודם של מספר חברים ממשפחת קולטני המלנוקורטין. יש Ca 2+ במבנה הקשור לאגוניסטים. המחקרים משערים ש-Ca 2+ מייצב את הכיס הקושר לליגנד ומתפקד כקופקטור אנדוגני לקשירה של α-MSH לקולטן MC 4 . Ca 2+ עשוי להיקשר כאשר הקולטן נחשף לריכוזי Ca 2+ חוץ-תאי (~1.2 mM בחלל החוץ-תאי של מערכת העצבים המרכזית) אך עשוי שלא להיות קשור תוך תאי (Ca 2+ריכוז: 100 ננומטר), ובכך מציע תפקיד רגולטורי פוטנציאלי עבור Ca 2+ בדינמיקה של α-MSH-binding.

איתות לאורך מסלול הפוספוליפאז C יכול להעלות באופן משמעותי את ריכוז Ca 2+ התוך תאי , וזה עשוי להוות משוב חיובי מאותות של קולטן MC 4 או קולטנים אחרים שגורמים לשטף Ca 2+ . תגלית זו מדגישה את הפלסטיות ואת הרגולציה והשליטה הרב-כיוונית של הקולטן הזה ותסייע בתכנון תרופות מבוססות-מבנה של הדור הבא של תרופות לטיפול בהשמנת יתר הקשורה ל- MC4R .

ליגנדים

אגוניסטים

לא סלקטיבי

סלקטיבי

אנטגוניסטים

לא סלקטיבי

סלקטיבי

לא ידוע

ראה גם

הפניות

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000166603 - Ensembl , מאי 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000047259 - Ensembl , מאי 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  4. ^ "הפניה ל-Mouse PubMed:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  5. ^ Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (אוגוסט 1994). "מיפוי של קולטני המלנוקורטין ACTH, MSH ועצביים (MC3 ו-MC4) בעכבר ובאדם". גנום היונקים . 5 (8): 503–8. doi : 10.1007/BF00369320 . PMID 7949735 . S2CID 24047677 .  
  6. ^ Sundaramurthy D, Campbell DA, Leek JP, Markham AF, Pieri LF (נובמבר 1998). "הקצאה של הגן לקולטן מלנוקורטין 4 (MC4R) לרצועת הכרומוזומים האנושית 18q22 על ידי הכלאה במקום ומיפוי היברידי קרינה". ציטוגנטיקה וגנטיקה של תאים . 82 (1–2): 97–8. doi : 10.1159/000015074 . PMID 9763669 . S2CID 21946787 .  
  7. ^ "Entrez Gene: MC4R melanocortin 4 receptor" .
  8. ^ Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD (ינואר 1997). "תפקידם של נוירונים מלנוקורטינרגיים בהאכלה ותסמונת השמנת האגוטי". טבע . 385 (6612): 165–8. Bibcode : 1997Natur.385..165F . doi : 10.1038/385165a0 . PMID 8990120 . S2CID 4304297 .  
  9. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, et al. (ינואר 1997). "שיבוש ממוקד של הקולטן למלנוקורטין-4 גורם להשמנה בעכברים" . תא . 88 (1): 131–41. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81865-6 . PMID 9019399 . S2CID 14528879 .  
  10. ^ Van der Ploeg LH, Martin WJ, Howard AD, Nargund RP, Austin CP, Guan X, et al. (אוגוסט 2002). "תפקיד של הקולטן למלנוקורטין 4 בתפקוד המיני" . הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה . 99 (17): 11381–6. Bibcode : 2002PNAS...9911381V . doi : 10.1073/pnas.172378699 . PMC 123265 . PMID 12172010 .  
  11. ^ Chambers JC, Elliot P, Zabaneh D, Zhang W, Li Y, Froguel P, et al. (יוני 2008). "שונות גנטית נפוצה ליד MC4R קשורה להיקף מותניים ולתנגודת לאינסולין" . גנטיקה של הטבע . 40 (6): 716–8. doi : 10.1038/ng.156 . PMID 18454146 . S2CID 12331736 .  
  12. ^ Loos RJ, Lindgren CM, Li S, Wheeler E, Zhao JH, Prokopenko I, et al. (יוני 2008). "גרסאות נפוצות ליד MC4R קשורות למסת שומן, משקל וסיכון להשמנה" . גנטיקה של הטבע . 40 (6): 768–75. doi : 10.1038/ng.140 . PMC 2669167 . PMID 18454148 .  
  13. ^ Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A, et al. (ינואר 2009). "הקשר הגנום כולו מניב וריאנטים חדשים של רצף בשבעה לוקוסים הקשורים למדדים של השמנת יתר". גנטיקה של הטבע . 41 (1): 18–24. doi : 10.1038/ng.274 . PMID 19079260 . S2CID 764409 .  
  14. ^ Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM, et al. (ינואר 2009). "שישה לוקוסים חדשים הקשורים לאינדקס מסת הגוף מדגישים השפעה נוירונית על ויסות משקל הגוף" . גנטיקה של הטבע . 41 (1): 25–34. doi : 10.1038/ng.287 . PMC 2695662 . PMID 19079261 .  
  15. ^ Malhotra AK, Correll CU, Chowdhury NI, Müller DJ, Gregersen PK, Lee AT, et al. (ספטמבר 2012). "קשר בין גרסאות נפוצות ליד הגן לקולטן מלנוקורטין 4 ועלייה חמורה במשקל הנגרמת על ידי תרופות אנטי פסיכוטיות" . ארכיון הפסיכיאטריה הכללית . 69 (9): 904–12. doi : 10.1001/archgenpsychiatry.2012.191 . PMC 4166499 . PMID 22566560 .  
  16. ^ Czerwensky F, Leucht S, Steimer W (אוקטובר 2013). "MC4R rs489693: גורם סיכון קליני לעלייה במשקל הקשורה לתרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור השני?" . כתב העת הבינלאומי לנוירופסיכופרמקולוגיה . 16 (9): 2103–9. doi : 10.1017/S1461145713000849 . PMID 23920449 . 
  17. ^ Wikberg JE, Mutulis F (אפריל 2008). "מיקוד לקולטני מלנוקורטין: גישה לטיפול בהפרעות משקל וחוסר תפקוד מיני". ביקורות טבע. גילוי סמים . 7 (4): 307–23. doi : 10.1038/nrd2331 . PMID 18323849 . S2CID 22103245 .  
  18. ^ Fosgerau K, Raun K, Nilsson C, Dahl K, Wulff BS (פברואר 2014). "אנלוגי α-MSH חדשני גורם לירידה במשקל בחולדות שמנות ומיני חזירים ומשפר את הרגישות לאינסולין" . כתב העת לאנדוקרינולוגיה . 220 (2): 97–107. doi : 10.1530/JOE-13-0284 . PMC 3888513 . PMID 24204009 .  
  19. ^ פוסטר AC, Chen C (2007). "אנטגוניסטים לקולטן מלנוקורטין-4 כתרופות פוטנציאליות בטיפול בקצ'קסיה". נושאים נוכחיים בכימיה רפואית . 7 (11): 1131–6. doi : 10.2174/156802607780906663 . PMID 17584133 . 
  20. ^ Israeli H, Degtjarik O, Fierro F, Chunilal V, Gill AK, Roth NJ, et al. (מאי 2021). "המבנה חושף את מנגנון ההפעלה של קולטן MC4 כדי להתחיל איתות שובע". מדע . 372 (6544): 808–814. Bibcode : 2021Sci...372..808I . doi : 10.1126/science.abf7958 . PMID 33858992 . S2CID 233260097 .  
  21. ^ Yu J, Gimenez LE, Hernandez CC, Wu Y, Wein AH, Han GW, et al. (אפריל 2020). "קביעת מבנה הקולטן למלנוקורטין-4 מזהה את Ca 2+ כקו-פקטור לקשירת ליגנד" . מדע . 368 (6489): 428–433. Bibcode : 2020Sci...368..428Y . doi : 10.1126/science.aaz8995 . PMC 7567314 . PMID 32327598 .  
  22. ^ Shadiack AM, Sharma SD, Earle DC, Spana C, Hallam TJ (2007). "מלנוקורטינים בטיפול בהפרעות בתפקוד המיני של גברים ונשים". נושאים נוכחיים בכימיה רפואית . 7 (11): 1137–44. doi : 10.2174/156802607780906681 . PMID 17584134 . 
  23. ^ Evans-Brown M, Dawson RT, Chandler M, McVeigh J (פברואר 2009). "שימוש במלנוטן I ו-II באוכלוסייה הכללית". BMJ . 338 : b566. doi : 10.1136/bmj.b566 . PMID 19224885 . S2CID 43121906 .  
  24. ^ Giuliani D, Neri L, Canalini F, Calevro A, Ottani A, Vandini E, et al. (יולי 2015). "NDP-α-MSH משרה נוירוגנזה אינטנסיבית והתאוששות קוגניטיבית בעכברים טרנסגניים של אלצהיימר באמצעות הפעלה של קולטני מלנוקורטין MC4". מדעי המוח המולקולריים והסלולריים . 67 : 13–21. doi : 10.1016/j.mcn.2015.05.004 . PMID 26003413 . S2CID 22132459 .  
  25. ^ Ramírez D, Saba J, Carniglia L, Durand D, Lasaga M, Caruso C (אוגוסט 2015). "קולטן למלנוקורטין 4 מפעיל את מסלול ERK-cFos כדי להגביר את ביטוי הגורם הנוירוטרופי שמקורו במוח באסטרוציטים של חולדה ובהיפותלמוס". אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית . 411 : 28–37. doi : 10.1016/j.mce.2015.04.008 . PMID 25892444 . S2CID 20727709 .  
  26. ^ Serova LI, Laukova M, Alaluf LG, Sabban EL (אוגוסט 2013). "עירוי תוך-נאלי של אנטגוניסט לקולטן מלנוקורטין 4 (MC4R) לחולדות משפר התפתחות של דיכאון ותסמינים הקשורים לחרדה שנגרמו כתוצאה ממתח בודד ממושך". חקר מוח התנהגותי . 250 : 139–47. doi : 10.1016/j.bbr.2013.05.006 . PMID 23680165 . S2CID 25321970 .  
  27. ^ Chaki S, Okubo T (2007). "אנטגוניסטים לקולטן מלנוקורטין-4 לטיפול בהפרעות דיכאון וחרדה". נושאים נוכחיים בכימיה רפואית . 7 (11): 1145–51. doi : 10.2174/156802607780906618 . PMID 17584135 . 
  28. ^ Modi ME, Inoue K, Barrett CE, Kittelberger KA, Smith DG, Landgraf R, Young LJ (יולי 2015). "אגוניסטים של קולטן מלנוקורטין מקלים על היווצרות העדפת שותף תלוי אוקסיטוצין בשרקן הערבה" . נוירופסיכופרמקולוגיה . 40 (8): 1856–65. doi : 10.1038/npp.2015.35 . PMC 4839509 . PMID 25652247 .  
  29. ^ Loos RJ, Lindgren CM, Li S, Wheeler E, Zhao JH, Prokopenko I, et al. (יוני 2008). "גרסאות נפוצות ליד MC4R קשורות למסת שומן, משקל וסיכון להשמנה" . גנטיקה של הטבע . 40 (6): 768–75. doi : 10.1038/ng.140 . PMC 2669167 . PMID 18454148 .  
  30. ^ Farooqi S , O'Rahilly S (דצמבר 2006). "גנטיקה של השמנת יתר בבני אדם" . ביקורות אנדוקריניות . 27 (7): 710–18. doi : 10.1210/er.2006-0040 . PMID 17122358 . 
  31. ^ Makar AB, McMartin KE, Palese M, Tephly TR (יוני 1975). "מבחן פורמט בנוזלי גוף: יישום בהרעלת מתנול". רפואה ביוכימית . 13 (2): 117–26. doi : 10.1016/0006-2944(75)90147-7 . PMID 1 . 
  32. ^ Bose KS, Sarma RH (אוקטובר 1975). "תיחום הפרטים האינטימיים של מבנה עמוד השדרה של קו-אנזימים נוקלאוטידים פירידין בתמיסה מימית". תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזית . 66 (4): 1173–9. doi : 10.1016/0006-291x(75)90482-9 . PMID 2 . 
  33. ^ Wiesmann UN, DiDonato S, Herschkowitz NN (אוקטובר 1975). "השפעה של כלורוקין על פיברובלסטים מתורבתים: שחרור הידרולאזות ליזוזומליות ועיכוב קליטתם". תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזית . 66 (4): 1338–43. doi : 10.1016/0006-291x(75)90506-9 . PMID 4 . 
  34. ^ Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, et al. (דצמבר 2000). "קובעים מולקולריים של קשירת ליגנד לקולטן המלנוקורטין-4 האנושי". ביוכימיה . 39 (48): 14900–11. doi : 10.1021/bi001684q . PMID 11101306 . 
  35. ^ Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (מרץ 1997). "השפעות של חלבון אגוטי-אות רקומביננטי על פעולת המלנוקורטין" . אנדוקרינולוגיה מולקולרית . 11 (3): 274–80. doi : 10.1210/תיקון.11.3.9898 . PMID 9058374 . 
  36. ^ Chow YW, Pietranico R, Mukerji A (אוקטובר 1975). "מחקרים על אנרגיית קושרת חמצן למולקולת המוגלובין". תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזית . 66 (4): 1424–31. doi : 10.1016/0006-291x(75)90518-5 . PMID 6 . 

קריאה נוספת

קישורים חיצוניים

מאמר זה משלב טקסט מהספרייה הלאומית לרפואה של ארצות הברית , שהוא נחלת הכלל .