לפטין

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש
LEP
Leptin.png
מבנים זמינים
PDBחיפוש אורתולוגי: PDBe RCSB
מזהים
כינוייםLEP , LEPD, OB, OBS, לפטין
תעודות זהות חיצוניותOMIM : 164160 MGI : 104663 HomoloGene : 193 GeneCards : LEP
אורתולוגים
מִיןבן אנושעכבר
אנטרז
אנסמבל
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_000230

NM_008493

RefSeq (חלבון)

NP_000221

NP_032519

מיקום (UCSC)Chr 7: 128.24 - 128.26 MbChr 6: 29.06 - 29.07 Mb
חיפוש ב-PubMed[3][4]
ויקידאטה
הצג/ערוך את האדםהצג/ערוך עכבר
לפטין
PDB 1ax8 EBI.jpg
מבנה החלבון השמן לפטין-E100. [5]
מזהים
סֵמֶללפטין
PfamPF02024
שבט PfamCL0053
InterProIPR000065
SCOP21ax8 / SCOPe / SUPFAM

לפטין ( מיוונית λεπτός leptos , "דק") הוא הורמון המיוצר בעיקר על ידי תאי שומן ואנטוציטים במעי הדק, שעוזר לווסת את מאזן האנרגיה על ידי עיכוב רעב , אשר בתורו מפחית את אחסון השומן באדיפוציטים . [6] לפטין מקודד על ידי הגן LEP . לפטין פועל על קולטני תאים בגרעינים הקשתיים והוונטריים , כמו גם בחלקים אחרים של ההיפותלמוס ונוירונים דופמינרגיים שלאזור טגמנטלי גחון , כתוצאה מכך מתווך האכלה . [7] [8]

למרות שוויסות מאגרי השומן נחשב לתפקידו העיקרי של הלפטין, הוא ממלא תפקיד גם בתהליכים פיזיולוגיים אחרים, כפי שמעידים באתרי הסינתזה הרבים שלו מלבד תאי שומן, וסוגי התאים הרבים מעבר לתאי ההיפותלמוס שיש להם קולטנים לפטין . . רבים מהפונקציות הנוספות הללו עדיין לא הוגדרו במלואן. [9] [10] [11] [12] [13] [14]

בהשמנת יתר מתרחשת ירידה ברגישות ללפטין (בדומה לתנגודת לאינסולין בסוכרת מסוג 2 ), וכתוצאה מכך חוסר יכולת לזהות שובע למרות מאגרי אנרגיה גבוהים ורמות גבוהות של לפטין. [15] מילה נרדפת ל- LEP היא OB (עבור השמנת יתר). [16]

אפקטים

שני עכברים לבנים שניהם עם אוזניים בגודל דומה, עיניים שחורות ואף ורוד: גוף העכבר משמאל, לעומת זאת, הוא בערך פי שלושה מהרוחב של העכבר בגודל רגיל בצד ימין.
השוואה בין עכבר שאינו מסוגל לייצר לפטין, וכתוצאה מכך השמנת יתר , רעב מתמיד ותרדמה (משמאל), ועכבר פעיל במשקל תקין (ימין)

לרוב, "הורמון הוצאת האנרגיה" לפטין נוצר על ידי תאי שומן , ולכן הוא מסומן כספציפי לתאי שומן . בהקשר של השפעותיו , חשוב להכיר בכך שהמילים הקצרות המתארות ישיר , מרכזי וראשוני אינן משמשות לסירוגין. בהתייחס להורמון לפטין, מרכזי לעומת פריפרי מתייחס לחלק ההיפותלמי של המוח לעומת מיקום הפעולה הלא-היפותלמי של לפטין; ישיר מול עקיף מתייחס לשאלה האם אין מתווך, או שיש מתווך בדרך הפעולהשל לפטין; וראשוני לעומת שניוני הוא תיאור שרירותי של פונקציה מסוימת של לפטין. [17]

מיקום הפעולה
לפטין פועל ישירות על קולטני לפטין בקרום התא של סוגים שונים של תאים בגוף האדם בפרט, ובחולייתנים בכלל. הקולטן ללפטין נמצא במגוון רחב של סוגי תאים. זהו קולטן ציטוקינים מסוג I עם תחום טרנס-ממברנה בודד , [18] מחלקה מיוחדת של קולטני ציטוקינים . יתר על כן, לפטין מקיים אינטראקציה עם הורמונים אחרים ומווסתי אנרגיה, ומתווך בעקיפין את ההשפעות של: אינסולין , גלוקגון , גורם גדילה דמוי אינסולין, הורמון גדילה , גלוקוקורטיקואידים , ציטוקינים ומטבוליטים . [19]
צורת פעולה
המיקום המרכזי של הפעולה ( השפעה ) של ההורמון לפטין הספציפי לתאי שומן הוא ההיפותלמוס , חלק מהמוח , שהוא חלק ממערכת העצבים המרכזית. מטרות לא היפותלמומיות של לפטין מכונות מטרות היקפיות . ישנה חשיבות יחסית שונה של אינטראקציות לפטין מרכזיות והיקפיות במצבים פיזיולוגיים שונים , ושונות בין מינים. [19]
פוּנקצִיָה
תפקידו העיקרי של ההורמון לפטין הוא ויסות מסת רקמת השומן באמצעות השפעות בתיווך ההיפותלמוס המרכזי על רעב , שימוש באנרגיה במזון , פעילות גופנית ומאזן אנרגיה . מחוץ למוח, בפריפריה של הגוף, התפקידים המשניים של הלפטין הם: אפנון הוצאת אנרגיה, אפנון בין חילוף חומרים עוברי לאימהי, ושל גורם מתירני בהתבגרות, מפעיל תאי חיסון, מפעיל של תאי אי בטא וגדילה. גורם.

מערכת העצבים המרכזית

אצל בעלי חוליות, מערכת העצבים מורכבת משני חלקים עיקריים, מערכת העצבים המרכזית (CNS) ומערכת העצבים ההיקפית (PNS). ההשפעה העיקרית של הלפטינים היא בהיפותלמוס , חלק ממערכת העצבים המרכזית. קולטני לפטין מתבטאים לא רק בהיפותלמוס אלא גם באזורי מוח אחרים, במיוחד בהיפוקמפוס . לפיכך חלק מהקולטנים ללפטין במוח מסווגים כמרכזיים (היפותלמיים) וחלקם כהיקפיים (לא היפותלמיים).

כפי שידוע מדעית עד כה, ההשפעות הכלליות של לפטין במערכת העצבים המרכזית הן:

  • הוכח כי מחסור בלפטין משנה את חלבוני המוח ותפקודים עצביים של עכברים שמנים, אשר ניתן לשחזר באמצעות הזרקת לפטין. [20]
  • איתות קולטן לפטין בהיפוקמפוס משפר את הלמידה והזיכרון. [21] טיפול בלפטין הוכח כמשפר למידה וזיכרון במודלים של בעלי חיים. [21]
  • בבני אדם, לפטין במחזור נמוך נקשר לשינויים קוגניטיביים הקשורים לאנורקסיה, [22] דיכאון ומחלת אלצהיימר. [23]
  • מחקרים במודלים טרנסגניים של עכברים של מחלת אלצהיימר הראו שמתן כרוני של לפטין יכול לשפר את הפתולוגיה של המוח ולשפר את הביצועים הקוגניטיביים, [24] על ידי הפחתת b-amyloid ו-hyperphosphorylated Tau, [25] [26] שני סימני היכר של פתולוגיה של אלצהיימר.

בדרך כלל, נהוג לחשוב שלפטין נכנס למוח במקלעת הכורואיד , שם הביטוי האינטנסיבי של צורה של מולקולת קולטן ללפטין יכול לשמש כמנגנון הובלה. [27]

רמות מוגברות של מלטונין גורמות להפחתת הוויסות של הלפטין, [28] אולם נראה שמלטונין גם מגביר את רמות הלפטין בנוכחות אינסולין , ולכן גורם לירידה בתיאבון במהלך השינה. [29] חוסר שינה חלקי נקשר גם לירידה ברמות לפטין. [30]

לעכברים עם סוכרת מסוג 1 שטופלו בלפטין או לפטין בתוספת אינסולין, בהשוואה לאינסולין בלבד, היו פרופילים מטבוליים טובים יותר: רמת הסוכר בדם לא השתנתה כל כך; רמות הכולסטרול ירדו; נוצר פחות שומן בגוף. [31]

היפותלמוס

לפטין פועל על קולטנים בהיפותלמוס הצידי כדי לעכב רעב וההיפותלמוס המדיאלי לעורר שובע. [32]

  • בהיפותלמוס הצידי, לפטין מעכב רעב [33] על ידי
    • נוגד את ההשפעות של נוירופפטיד Y , מקדם רעב חזק המופרש על ידי תאים במעיים ובהיפותלמוס
    • נוגד את ההשפעות של אננדמיד , מקדם רעב חזק נוסף שנקשר לאותם קולטנים כמו THC
  • בהיפותלמוס המדיאלי, לפטין מעורר שובע [34] על ידי
    • קידום הסינתזה של α-MSH , מדכא רעב

כך, נגע בהיפותלמוס הצדדי גורם לאנורקסיה (עקב חוסר אותות רעב) ונגע בהיפותלמוס המדיאלי גורם לרעב מוגזם (עקב חוסר אותות שובע). [32] עיכוב תיאבון זה הוא לטווח ארוך, בניגוד לעיכוב המהיר של הרעב על ידי cholecystokinin (CCK) והדיכוי האיטי יותר של הרעב בין הארוחות בתיווך PYY3-36 . היעדר לפטין (או הקולטן שלו) מוביל לרעב בלתי מבוקר ולהשמנה כתוצאה מכך. צום או הקפדה על דיאטה דלת קלוריות מורידה את רמות הלפטין. [35] [36] [37] [38] רמות הלפטין משתנות יותר כאשר צריכת המזון פוחתת מאשר כאשר היא עולה. [39]הדינמיקה של לפטין עקב שינוי חריף במאזן האנרגיה עשויה להיות קשורה לתיאבון ובסופו של דבר, לצריכת מזון ולא למאגרי שומן. [40] [41]

לפטין נקשר לנוירונים נוירופפטיד Y (NPY) בגרעין הקשתי בצורה כזו שמפחיתה את הפעילות של נוירונים אלה. לפטין מאותת להיפותלמוס שמייצר תחושת שובע. יתרה מכך, אותות לפטין עשויים להקל על אנשים לעמוד בפיתוי של מזונות עתירי קלוריות. [43]

הפעלת קולטן לפטין מעכבת את הנוירופפטיד Y ואת הפפטיד הקשור לאגוטי (AgRP), ומפעילה הורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH). הנוירונים של NPY הם מרכיב מרכזי בוויסות הרעב; מנות קטנות של NPY המוזרקות למוחם של חיות ניסוי מעוררות האכלה, בעוד שהרס סלקטיבי של נוירוני ה-NPY בעכברים גורם להם להפוך לאנורקסים. לעומת זאת, α-MSH הוא מתווך חשוב של שובע, והבדלים בגן לקולטן α-MSH קשורים להשמנה בבני אדם.

לפטין מקיים אינטראקציה עם שישה סוגים של קולטנים (Ob-Ra–Ob-Rf, או LepRa-LepRf), אשר בתורם מקודדים על ידי גן בודד, LEPR . [44] Ob-Rb הוא האיזופורם הקולטן היחיד שיכול לאותת תוך- תאי דרך מסלולי העברת האות JAK-STAT ו- MAPK , [45] והוא קיים בגרעיני ההיפותלמוס . [46]

לאחר שלפטין נקשר לקולטן Ob-Rb, הוא מפעיל את ה-stat3, אשר מזורחן ועובר לגרעין כדי לחולל שינויים בביטוי הגנים, אחת ההשפעות העיקריות היא הורדת הוויסות של הביטוי של אנדוקנבינואידים , האחראי להגברת רעב. [47] בתגובה ללפטין, הוכח כי נוירונים קולטן מעצבים את עצמם מחדש, ומשנים את מספר וסוגי הסינפסות שנורו עליהם.

מערכת הדם

תפקידם של קולטני לפטין/לפטין באפנון פעילות תאי T ומערכת החיסון המולדת הוכח בניסויים עם עכברים. הוא מווסת את התגובה החיסונית לטרשת עורקים, אשר השמנת יתר היא גורם נטייה ופעילות גופנית גורם ממתן. [48] ​​[49]

לפטין אקסוגני יכול לקדם אנגיוגנזה על ידי הגדלת רמות גורם הגדילה של האנדותל של כלי הדם.

היפרלפטינמיה הנוצרת על ידי עירוי או העברת גנים אדנווויראלית מורידה את לחץ הדם בחולדות. [50] [51]

הוכח כי הזרקות מיקרו לפטין לגרעין ה-Solitary tract (NTS) מעוררות תגובות סימפטואקסציטטוריות, ומעצימות את התגובות הקרדיווסקולריות להפעלת הכימורפלקס. [52]

ריאות עוברית

בריאה עוברית , הלפטין מושרה בפיברובלסטים אינטרסטיציאליים של המכתשים ("ליפופיברובלסטים") על ידי פעולת PTHrP המופרש על ידי אפיתל מכתשית יוצר ( אנדודרם ) במתיחה מתונה. הלפטין מה- mesenchyme , בתורו, פועל בחזרה על האפיתל בקולטן ללפטין הנישא בפנאומוציטים מכתשית מסוג II ומעורר ביטוי פעיל שטח, שהוא אחד התפקידים העיקריים של פנאוציטים מסוג II אלה. [53]

מערכת הרבייה

מחזור ביוץ

בעכברים, ובמידה פחותה בבני אדם, לפטין נדרש לפוריות הזכר והנקבה . מחזורי הביוץ אצל נקבות קשורים לאיזון אנרגיה (חיובי או שלילי תלוי אם הנקבה יורדת או עולה במשקל) ולשטף האנרגיה (כמה אנרגיה צורכת ומוציאה) הרבה יותר מאשר מצב אנרגיה (רמות שומן). כאשר מאזן האנרגיה שלילי מאוד (כלומר האישה גוועה ברעב) או שטף האנרגיה גבוה מאוד (כלומר האישה מתאמנת ברמות קיצוניות, אך עדיין צורכת מספיק קלוריות), מחזור השחלות מפסיק והנקבות מפסיקות לקבל מחזור. רק אם לנקבה יש אחוזי שומן נמוכים במיוחד, מצב האנרגיה משפיע על הווסת. לרמות לפטין מחוץ לטווח האידיאלי עשויה להיות השפעה שלילית על איכות הביצית ותוצאתן במהלך in vitroהַפרָיָה. [54] לפטין מעורב ברבייה על ידי גירוי הורמון משחרר גונדוטרופין מההיפותלמוס . [55]

הריון

השליה מייצרת לפטין. [56] רמות הלפטין עולות במהלך ההריון ויורדות לאחר הלידה. לפטין מתבטא גם בקרומי העובר וברקמת הרחם. התכווצויות הרחם מעוכבות על ידי לפטין. [57] לפטין ממלא תפקיד ב- hyperemesis gravidarum ( בחילות בוקר חמורות של הריון), [58] בתסמונת השחלות הפוליציסטיות [59] ולפטין ההיפותלמוס מעורב בצמיחת העצם בעכברים. [60]

הנקה

לפטין אימונראקטיבי נמצא בחלב אם אנושי; ולפטין מחלב אם נמצא בדם של חיות יונקות. [61]

גיל ההתבגרות

לפטין יחד עם kisspeptin שולט על תחילת ההתבגרות. [62] רמות גבוהות של לפטין, כפי שנצפות בדרך כלל אצל נקבות שמנות, יכולות לעורר מפל נוירואנדוקריני וכתוצאה מכך תחילת הווסת. [63] זה עלול להוביל בסופו של דבר לקומה נמוכה יותר מכיוון שהפרשת אסטרוגן מתחילה במהלך הווסת וגורמת לסגירה מוקדמת של אפיפיזה .

עצם

תפקידו של לפטין בוויסות מסת העצם זוהה בשנת 2000. [64] [65] לפטין יכול להשפיע על חילוף החומרים של העצם באמצעות איתות ישיר מהמוח. לפטין מקטין את העצם הספיגה , אך מגביר את העצם בקליפת המוח . "דיכוטומיה קורטיקלית-סרטנית" זו עשויה לייצג מנגנון להגדלת גודל העצם, ובכך את עמידות העצם, להתמודדות עם משקל גוף מוגבר. [66]

ניתן לווסת את חילוף החומרים של העצם על ידי יציאה סימפטטית מרכזית, שכן מסלולים סימפטיים מעצבבים את רקמת העצם. [67] נמצאו מספר מולקולות לאיתות מוח ( נוירופפטידים ונוירוטרנסמיטורים ) בעצמות, כולל אדרנלין , נוראדרנלין , סרוטונין , פפטיד הקשור לגן קלציטונין, פפטיד כלי דם וזואקטיבי במעיים ונוירופפטיד Y. [67] [68] לפטין נקשר לקולטנים שלו בהיפותלמוס, שם הוא פועל דרך מערכת העצבים הסימפתטית כדי לווסת את חילוף החומרים של העצם. [69]לפטין עשוי גם לפעול ישירות על חילוף החומרים של העצם באמצעות איזון בין צריכת אנרגיה ומסלול IGF-I. [66] [70] קיים פוטנציאל לטיפול במחלות של היווצרות עצם - כמו ריפוי שברים לקוי - עם לפטין. [71]

מערכת החיסון

גורמים המשפיעים בצורה חריפה על רמות הלפטין הם גם גורמים המשפיעים על סמנים אחרים של דלקת, כגון טסטוסטרון, שינה, מתח רגשי, הגבלה קלורית ורמות שומן בגוף. אמנם ידוע היטב שלפטין מעורב בוויסות התגובה הדלקתית , [72] [73] [74] הועלה עוד תיאוריה שתפקידו של לפטין כסמן דלקתי הוא להגיב ספציפית לציטוקינים דלקתיים שמקורם בשומן .

מבחינת המבנה והתפקוד, לפטין דומה ל- IL-6 והוא חבר במשפחת הציטוקינים העל . [5] [73] [75] נראה שלפטין במחזור משפיע על ציר HPA , מה שמצביע על תפקיד ללפטין בתגובת לחץ. [76] ריכוזים גבוהים של לפטין קשורים לספירת תאי דם לבנים מוגברת אצל גברים ונשים כאחד. [77]

בדומה למה שנצפה בדלקת כרונית, עלייה כרונית ברמות לפטין קשורות להשמנה, אכילת יתר ומחלות הקשורות לדלקת, כולל יתר לחץ דם , תסמונת מטבולית ומחלות לב וכלי דם . בעוד שלפטין קשור למסת שומן בגוף, לגודל של תאי שומן בודדים ולאכילת יתר, הוא אינו מושפע מפעילות גופנית (לשם השוואה, IL-6 משתחרר בתגובה להתכווצויות שרירים ). לפיכך, משערים שלפטין מגיב ספציפית לדלקת שמקורה בשומן. [78] לפטין הוא גורם פרו-אנגיוגני, פרו-דלקתי ומיטוגני, שפעולותיו מתחזקות באמצעות דיבור צולב עם ציטוקינים ממשפחת IL-1 בסרטן. [79]

בהתחשב ככזה, עליות ברמות הלפטין (בתגובה לצריכת קלוריות) מתפקדות כמנגנון תגובה פרו-דלקתי חריף למניעת מתח תאי מוגזם הנגרם מאכילת יתר. כאשר צריכת קלוריות גבוהה מעמיסה יתר על המידה את יכולתם של תאי השומן לגדול או להגדיל את מספרם בהתאם לצריכת הקלוריות, תגובת הלחץ הנובעת מכך מובילה לדלקת ברמה התאית ולאגירת שומן חוץ רחמי, כלומר, אחסון לא בריא של שומן הגוף בתוך איברים פנימיים. , עורקים ו/או שרירים. העלייה באינסולין בתגובה לעומס הקלורי מעוררת עלייה תלוית מינון בלפטין, השפעה המועצמת על ידי רמות קורטיזול גבוהות. [80](קשר זה בין אינסולין-לפטין דומה במיוחד להשפעה של אינסולין על הגברת ביטוי הגנים IL-6 והפרשת קדם- אדיפוציטים באופן תלוי זמן ומינון.) [81] יתרה מכך, ריכוזי הלפטין בפלזמה עולים בהדרגה. כאשר ניתנת אציפימוקס למניעת ליפוליזה , דיאטה היפוקלורית במקביל וירידה במשקל. [82]נראה כי ממצאים כאלה מדגימים עומסים קלוריות גבוהים מעבר ליכולות קצב האחסון של תאי שומן מובילים לתגובות לחץ הגורמות לעלייה בלפטין, אשר פועלת לאחר מכן כעצירת דלקת שמקורה בשומן המאותת להפסקת צריכת המזון כדי למנוע שומן. -הדלקת נובעת מהגעה לרמות גבוהות. תגובה זו עשויה להגן מפני התהליך המזיק של אגירת שומן חוץ רחמי, מה שאולי מסביר את הקשר בין רמות הלפטין מוגברות כרוניות לאגירת שומן חוץ רחמי אצל אנשים שמנים. [83]

לפטין מגביר את הייצור של לויקוציטים באמצעות פעולות על הנישה ההמטופואטית, מסלול פעיל יותר בעכברים בישיבה ובבני אדם בהשוואה לאנשים פעילים פיזית. [49]

מיקום הגן ומבנה ההורמון

הגן Ob(Lep) (Ob עבור השמנת יתר, Lep עבור לפטין) ממוקם על כרומוזום 7 בבני אדם. [84] לפטין אנושי הוא חלבון של 16 קילו-דאה של 167 חומצות אמינו.

מוטציות

לפטין מוטנטי אנושי תואר לראשונה בשנת 1997, [85] ולאחר מכן תוארו שש מוטציות נוספות. כל הנפגעים היו ממדינות המזרח; ולכולם היו וריאנטים של לפטין שלא זוהו בטכניקת אימונראקטיבית סטנדרטית, כך שרמות הלפטין היו נמוכות או בלתי ניתנות לזיהוי. המוטציה השמינית שתוארה לאחרונה שדווחה בינואר 2015, בילד עם הורים טורקים, היא ייחודית בכך שהיא מזוהה על ידי הטכניקה האימונוריאקטיבית הסטנדרטית, שבה רמות הלפטין מוגברות; אך הלפטין אינו מדליק את הקולטן ללפטין, ומכאן שלמטופל יש מחסור תפקודי בפטין. [86] שמונה המוטציות הללו גורמות כולן להשמנה קיצונית בינקות, עם היפרפגיה . [86]

שטויות

מוטציה שטות בגן הלפטין שגורמת לקודון עצירה וחוסר ייצור לפטין נצפתה לראשונה בעכברים. בגן העכבר, ארגינין-105 מקודד על ידי CGA ודורש רק שינוי נוקלאוטיד אחד ליצירת קודון הסטופ TGA. חומצת האמינו המקבילה בבני אדם מקודדת על ידי רצף CGG והיא תדרוש שינוי של שני נוקלאוטידים כדי לייצר קודון עצירה, מה שסביר שיקרה הרבה פחות. [13]

הסטת מסגרת

מוטציה רצסיבית של שינוי מסגרת הגורמת להפחתת הלפטין נצפתה בשני ילדים בני משפחה עם השמנת ילדים. מחקר משנת 2001 של 13 אנשים עם מוטציה הטרוזיגטית של שינוי מסגרת הידועה בשם delta-G133 מצא שיש להם רמות לפטין בדם נמוכות יותר מאשר בביקורת. היה שיעור מוגבר של השמנת יתר אצל אנשים אלו, כאשר ל-76% היה BMI של מעל 30 בהשוואה ל-26% בקבוצת הביקורת. [87]

פולימורפיזמים

סקירה של Human Genome Equivalent (HuGE) בשנת 2004 בחנה מחקרים על הקשר בין מוטציות גנטיות המשפיעות על ויסות לפטין והשמנה. הם סקרו פולימורפיזם שכיח בגן הלפטין (A19G; תדירות 0.46), שלוש מוטציות בגן הקולטן ללפטין (Q223R, K109R ו-K656N) ושתי מוטציות בגן PPARG (P12A ו-C161T). הם לא מצאו קשר בין אף אחד מהפולימורפיזם להשמנה. [88]

מחקר משנת 2006 מצא קשר בין הגנוטיפ הנפוץ של LEP-2548 G/A להשמנה חולנית אצל אבוריג'ינים טייוואנים , [89] [90] אך מטה-אנליזה משנת 2014 לא מצאה, [90] אולם, פולימורפיזם זה נקשר למשקל רווח בחולים הנוטלים תרופות אנטי פסיכוטיות. [91] [92] [93]

הפולימורפיזם LEP-2548 G/A נקשר לסיכון מוגבר לסרטן הערמונית, [94] סוכרת הריונית, [95] ואוסטיאופורוזיס. [96]

נמצאו פולימורפיזם נדירים אחרים אך הקשר שלהם להשמנה אינו עקבי. [88]

טרנספורמציה

מקרה בודד של מוטציית טרנסורסיה הומוזיגוטית של הגן המקודד ללפטין דווח בינואר 2015. [86] זה מוביל למחסור תפקודי בפטין עם רמות לפטין גבוהות במחזור. ההעברה של (c.298G → T) שינתה חומצה אספרטית לטירוזין בעמדה 100 (p.D100Y). הלפטין המוטנטי לא יכול היה להיקשר או להפעיל את הקולטן ללפטין במבחנה , וגם לא בעכברים חסרי לפטין in vivo . זה נמצא אצל ילד בן שנתיים עם השמנת יתר קיצונית עם דלקות אוזניים וריאות חוזרות. טיפול במטרלפטין הוביל ל"שינוי מהיר בהתנהגות האכילה, הפחתה בצריכת האנרגיה היומית וירידה משמעותית במשקל". [86]

עמידות ללפטין

המחסור בלפטין או קולטני לפטין מוביל לרעב בלתי מבוקר, וכתוצאה מכך להשמנה. [6] ריכוזי הלפטין גדלים באלה עם יתר לחץ דם , אך לפטין אנדוגניים (ואקסוגניים) גבוהים אינם מנרמלים את משקלם כאשר הם סובלים מהשמנת יתר, דבר המעיד על אפשרות של עמידות ללפטין, שהוצעה בעולם. [6] מחקרים מצאו גם מתאם בין רמות לפטין בסרום, לבין רמות ביטוי של טסטוסטרון , אסטרדיול , הורמון מגרה זקיקים וארומטאז בנשים עם היפראנדרוגניזם ותסמונת שחלות פוליציסטיות .. בעוד שניסויים במבחנה אישרו מתאם שלילי בין תירוקסין ללפטין, עדיין אין מסקנה בגוף האדם. קיומו של הלפטין הוא הבסיס להפעלת ההשפעות הפיזיולוגיות של הורמון הגדילה, אך נראה כי להורמון הגדילה עצמו אין השפעה ישירה על הלפטין. [6]

אתרי סינתזה

לפטין מיוצר בעיקר באדיפוציטים של רקמת שומן לבנה . זה גם מיוצר על ידי רקמת שומן חומה , שליה (סינטיוטרופובלסטים), שחלות , שרירי שלד , קיבה (החלק התחתון של בלוטות הפונדיק ), תאי אפיתל חלבי , מח עצם , [19] תאי קיבה ראשיים ותאי P /D1 . [97]

תרשים המייצג היכן הלפטין מיוצר בגוף האדם, לאן הוא הולך ולמה הוא גורם

רמות דם

לפטין מסתובב בדם בצורה חופשית וקשור לחלבונים. [98]

וריאציה פיזיולוגית

רמות הלפטין משתנות באופן אקספוננציאלי, לא ליניארי, עם מסת השומן. [99] [100] רמות הלפטין בדם גבוהות יותר בין חצות לשעות הבוקר המוקדמות, אולי מדכאות את התיאבון במהלך הלילה. [101] ניתן לשנות את הקצב היומי של רמות הלפטין בדם על ידי תזמון ארוחה. [102]

בתנאים ספציפיים

בבני אדם, נראים מקרים רבים שבהם לפטין מתנתק מהתפקיד הקפדני של העברת המצב התזונתי בין הגוף והמוח ואינו מתאם עוד עם רמות השומן בגוף:

במוטציות

כל המוטציות הידועות ללפטין מלבד אחת קשורות לרמות נמוכות עד בלתי ניתנות לגילוי של לפטין חיסוני בדם. היוצא מן הכלל הוא לפטין מוטנטי שדווח בינואר 2015 שאינו פונקציונלי, אך מזוהה בשיטות אימונראקטיביות סטנדרטיות. זה נמצא ב -2 עם השמנת יתר+ילד בן חצי שנה שהיה לו רמות גבוהות של לפטין במחזור , שלא השפיעו על קולטני הלפטין, ולכן היה חסר לפטין תפקודי . [86]

תפקיד במחלה

השמנת יתר

לפטין וגרלין על בקרת חילוף החומרים

למרות שלפטין מפחית את התיאבון כאות במחזור, אנשים שמנים מפגינים בדרך כלל ריכוז מחזורי גבוה יותר של לפטין מאשר אנשים במשקל תקין, בגלל אחוז השומן הגבוה שלהם בגוף . [14] אנשים אלו מראים עמידות ללפטין, בדומה לעמידות לאינסולין בסוכרת מסוג 2 , כאשר הרמות המוגברות לא מצליחות לשלוט ברעב ולווסת את משקלם. הוצעו מספר הסברים כדי להסביר זאת. תורם חשוב לתנגודת ללפטין הוא שינויים באיתות קולטן ללפטין, במיוחד בגרעין הקשתי , עם זאת, מחסור או שינויים גדולים בקולטן ללפטין עצמו אינם נחשבים כגורם עיקרי. טריגליצרידיםחציית מחסום המוח בדם (BBB) ​​יכולה לעורר תנגודת ללפטין ולאינסולין בהיפותלמוס. [21] טריגליצרידים יכולים גם לפגוע בהובלת לפטין על פני BBB. [21]

מחקרים על רמות נוזל מוחי הלפטין ( CSF) מספקים עדות להפחתה בלפטין שחוצה את ה-BBB והגעה ליעדים רלוונטיים להשמנה, כגון ההיפותלמוס, באנשים שמנים. [119] בבני אדם נצפה כי היחס בין הלפטין ב-CSF בהשוואה לדם נמוך יותר באנשים שמנים מאשר באנשים בעלי משקל תקין. [120] הסיבה לכך עשויה להיות רמות גבוהות של טריגליצרידים המשפיעות על הובלת הלפטין על פני ה-BBB או בגלל שהטרנספורטר הלפטין הופך לרווי. [119] למרות שחסרים בהעברת לפטין מהפלזמה ל-CSF רואים אצל אנשים שמנים, עדיין נמצא שיש להם 30% יותר לפטין ב-CSF שלהם מאשר אנשים רזים. [120]רמות CSF גבוהות יותר לא מצליחות למנוע את ההשמנה שלהם. מכיוון שנראה שהכמות והאיכות של קולטני הלפטין בהיפותלמוס תקינות ברוב בני האדם הסובלים מהשמנת יתר (כפי שנשפט ממחקרי לפטין-mRNA), [121] סביר להניח שהתנגודת ללפטין אצל אנשים אלו נובעת מפוסט לפטין מחסור בקולטן, בדומה לפגם בקולטן לאחר אינסולין הנראה בסוכרת מסוג 2. [122]

כאשר לפטין נקשר לקולטן ללפטין, הוא מפעיל מספר מסלולים. עמידות לפטין עלולה להיגרם על ידי פגמים בחלק אחד או יותר של תהליך זה, במיוחד מסלול JAK / STAT . עכברים עם מוטציה בגן הקולטן ללפטין המונעת את ההפעלה של STAT3 סובלים מהשמנת יתר ומפגינים היפרפגיה. מסלול PI3K עשוי להיות מעורב גם בעמידות ללפטין, כפי שהוכח בעכברים על ידי חסימה מלאכותית של איתות PI3K. מסלול PI3K מופעל גם על ידי הקולטן לאינסולין ולכן הוא אזור חשוב שבו לפטין ואינסולין פועלים יחד כחלק מהומאוסטזיס אנרגטי. מסלול האינסולין-pI3K יכול לגרום לנוירוני POMC להפוך ללא רגישים ללפטין דרךהיפרפולריזציה . [123]

ידוע כי לפטין מקיים אינטראקציה עם עמילין , הורמון המעורב בריקון הקיבה וביצירת תחושת מלאות. כאשר גם לפטין וגם עמילין ניתנו לחולדות שמנות, עמידות לפטין, נראתה ירידה מתמשכת במשקל. בשל יכולתו לכאורה להפוך את העמידות ללפטין, עמילין הוצע כטיפול אפשרי להשמנה. [124]

הוצע כי תפקידו העיקרי של הלפטין הוא לשמש אות רעב כאשר הרמות נמוכות, כדי לסייע בשמירה על מאגרי שומן להישרדות בתקופות של רעב, במקום אות שובע למניעת אכילת יתר. רמות הלפטין מאותתות כשלבעל חיים יש מספיק אנרגיה מאוחסנת כדי לבזבז אותה בעיסוקים מלבד רכישת מזון. [123] [125] זה אומר שתנגודת ללפטין באנשים שמנים היא חלק נורמלי מהפיזיולוגיה של היונקים ואולי, יכולה להעניק יתרון הישרדותי. [126] תנגודת לפטין (בשילוב עם תנגודת לאינסולין ועלייה במשקל) נראית בחולדות לאחר שניתנה להן גישה בלתי מוגבלת למזונות טעימים ועתירי אנרגיה. [127] השפעה זו מתהפכת כאשר החיות מוחזרות לדיאטה דלת אנרגיה. [128]יש לכך גם יתרון אבולוציוני: מתן אפשרות לאגירת אנרגיה ביעילות כאשר האוכל בשפע יהיה יתרון באוכלוסיות שבהן מזון לעיתים קרובות עשוי להיות נדיר. [129]

דיאטת אופנה , דיאטת רוזדייל מבוססת על רעיונות כיצד לפטין עשוי להשפיע על המשקל. הוא מבוסס על מדע לא נכון ומשווק עם טענות בלתי מוכחות בדבר יתרונות בריאותיים. [130]

תפקיד באוסטיאוארתריטיס עם השמנת יתר

השמנת יתר ואוסטיאוארתריטיס

דלקת מפרקים ניוונית והשמנה קשורות קשר הדוק. השמנת יתר היא אחד הגורמים החשובים ביותר למניעת התפתחות דלקת מפרקים ניוונית.

במקור, הקשר בין דלקת מפרקים ניוונית והשמנת יתר נחשב לביסוס ביומכני בלבד, לפיו המשקל העודף גרם למפרק להישחק מהר יותר. עם זאת, כיום אנו מכירים בכך שיש גם מרכיב מטבולי שמסביר מדוע השמנת יתר היא גורם סיכון לאוסטאוארתריטיס, לא רק למפרקים נושאי משקל (למשל, הברכיים), אלא גם למפרקים שאינם נושאים משקל (למשל. , הידיים). [131] כתוצאה מכך, הוכח כי ירידה בשומן הגוף מפחיתה דלקת מפרקים ניוונית במידה רבה יותר מאשר ירידה במשקל כשלעצמה. [132]מרכיב מטבולי זה קשור לשחרור של גורמים מערכתיים, בעלי אופי פרו-דלקתי, על ידי רקמות השומן, אשר לעיתים קרובות קשורות באופן קריטי להתפתחות של דלקת מפרקים ניוונית. [133] [134] [135] [136] [137]

לפיכך, חוסר הוויסות של הייצור של אדיפוקינים ומתווכים דלקתיים, היפרליפידמיה ועלייה בלחץ חמצוני מערכתי הם מצבים הקשורים לעתים קרובות להשמנה שיכולים להעדיף ניוון מפרקים. יתר על כן, גורמי ויסות רבים היו מעורבים בהתפתחות, תחזוקה ותפקוד, הן של רקמות השומן, כמו גם של הסחוס ורקמות מפרקים אחרות. שינויים בגורמים אלה יכולים להיות הקשר הנוסף בין השמנה לאוסטאוארתריטיס.

לפטין ואוסטיאוארתריטיס

אדיפוציטים מקיימים אינטראקציה עם תאים אחרים באמצעות ייצור והפרשה של מגוון מולקולות איתות, כולל חלבוני האיתות של התא הידועים בשם אדיפוקינים. אדיפוקינים מסוימים יכולים להיחשב כהורמונים, מכיוון שהם מווסתים את תפקודם של איברים מרחוק, וכמה מהם היו מעורבים ספציפית בפיזיופאתולוגיה של מחלות מפרקים. בפרט, יש אחד, לפטין, שהיה מוקד תשומת הלב למחקר בשנים האחרונות.

רמות הלפטין במחזור נמצאות בקורלציה חיובית עם מדד מסת הגוף (BMI), ליתר דיוק עם מסת שומן, ולאנשים שמנים יש רמות לפטין גבוהות יותר במחזור הדם שלהם, בהשוואה לאנשים שאינם שמנים. [14] אצל אנשים שמנים, רמות הלפטין המוגברות במחזור גורמות לתגובות לא רצויות, כלומר, צריכת מזון מופחתת או ירידה במשקל הגוף אינם מתרחשים מכיוון שיש עמידות ללפטין (ר' 9). בנוסף לפונקציה של ויסות הומאוסטזיס אנרגטי, לפטין ממלא תפקיד בתפקודים פיזיולוגיים אחרים כגון תקשורת נוירואנדוקרינית, רבייה, אנגיוגנזה ויצירת עצם. לאחרונה, לפטין הוכר כגורם ציטוקינים וכן עם פעולות פליאוטרופיות גם בתגובה החיסונית ובדלקת. [138][139] [140] [141] למשל, לפטין ניתן למצוא בנוזל הסינוביאלי בקורלציה עם מדד מסת הגוף, והקולטנים ללפטין מתבטאים בסחוס, שם לפטין מתווך ומווסת תגובות דלקתיות רבות שעלולות לפגוע בסחוס. ורקמות מפרקים אחרות. לפיכך, לפטין הופיע כמועמד לקשר בין השמנה ודלקת מפרקים ניוונית ומשמש כמטרה לכאורה כטיפול תזונתי לאוסטאוארתריטיס.

כמו בפלזמה, רמות הלפטין בנוזל הסינוביאלי נמצאות בקורלציה חיובית ל-BMI. [142] [143] [144] [145] הלפטין של הנוזל הסינוביאלי מסונתז לפחות חלקית במפרק ומקורו בחלקו במחזור הדם. הוכח כי לפטין מיוצר על ידי כונדרוציטים, כמו גם על ידי רקמות אחרות במפרקים, כולל הרקמה הסינוביאלית, אוסטאופיטים, המניסקוס והעצם. [142] [143] [146] [147] [148] [149]כרית שומן אינפרפאטלרית הממוקמת חוץ-סינוביאלית בתוך מפרק הברך צמודה גם לממברנה הסינוביאלית ולסחוס, ולאחרונה זוכה להערכה רבה כמקור חשוב ללפטין, כמו גם אדיפוקינים ומתווכים אחרים התורמים לפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית [149] [150] [151] [152]

הסיכון ללקות בדלקת מפרקים ניוונית יכול להיות מופחת עם ירידה במשקל. הפחתת סיכון זו קשורה בחלקה לירידה בעומס על המפרק, אך גם בירידה במסת השומן, ברקמת השומן המרכזית ובדלקת ברמה נמוכה הקשורה להשמנה וגורמים מערכתיים. [ צריך ציטוט ]

עדויות מתגברות אלו מצביעות על לפטין כגורם פירוק סחוס בפתוגנזה של דלקת מפרקים ניוונית, וכסממן ביולוגי פוטנציאלי בהתקדמות המחלה, מה שמצביע על כך שלפטין, כמו גם מנגנוני ויסות ואיתות, יכולים להיות יעד חדש ומבטיח ב הטיפול באוסטאוארתריטיס, במיוחד בחולים שמנים. [ צריך ציטוט ]

אנשים שמנים נוטים לפתח דלקת מפרקים ניוונית, לא רק בשל העומס המכני העודף, אלא גם בשל הביטוי העודף של גורמים מסיסים, כלומר לפטין וציטוקינים פרו-דלקתיים, התורמים לדלקת מפרקים ולהרס הסחוס. ככאלה, אנשים שמנים נמצאים במצב שונה, עקב אי ספיקה מטבולית, הדורשת טיפול תזונתי ספציפי המסוגל לנרמל את ייצור הלפטין ולהפחית את הדלקת השיטתית ברמה נמוכה, על מנת להפחית את ההשפעה המזיקה של מתווכים שיטתיים אלו על בריאות המפרקים. [ צריך ציטוט ]

ישנם תוספי תזונה וחומרים פרמקולוגיים המסוגלים לכוון את הגורמים הללו ולשפר את שני המצבים. [ צריך ציטוט ]

שימוש טיפולי

לפטין

לפטין אושר בארצות הברית בשנת 2014 לשימוש במחסור מולד בפטין וליפודיסטרופיה כללית . [153]

מטרלפטין אנלוגי

אנלוגי ללפטין אנושי metreleptin (שמות מסחריים Myalept, Myalepta) אושר לראשונה ביפן בשנת 2013, ובארצות הברית בפברואר 2014 ובאירופה בשנת 2018. בארה"ב הוא מסומן כטיפול בסיבוכים של מחסור בלפטין, ולסוכרת והיפר- טריגליצרידמיה הקשורים לליפודיסטרופיה כללית מולדת או נרכשת . [154] [155] באירופה המבוססת על EMA , יש להשתמש ב-metreleptin בנוסף לתזונה לטיפול בליפודיסטרופיה, כאשר לחולים יש אובדן של רקמת שומן מתחת לעור והצטברות שומן במקומות אחרים בגוף כגון בכבד שרירים. התרופה משמשת למבוגרים וילדים מעל גיל שנתיים עםליפודיסטרופיה כללית ( תסמונת ברדינלי-סייפ ותסמונת לורנס ) ; ובמבוגרים וילדים מעל גיל 12 שנים עם ליפודיסטרופיה חלקית (כולל תסמונת Barraquer-Simons ), כאשר הטיפולים הסטנדרטיים נכשלו. [156]

שירות הבריאות הלאומי באנגליה יזמין טיפול מטרלפטין לכל הסובלים ממחסור מולד בפטין ללא קשר לגיל החל ב-1 באפריל 2019. [157]

היסטוריה

הלפטין התגלה על ידי ג'פרי פרידמן ב-1994 לאחר כמה עשורים של מחקר שנערך על ידי מוסדות אחרים מאז 1950 על דגמי עכברים שמנים [158]

זיהוי הגן המקודד

בשנת 1949, מושבת עכברים ללא השמנת יתר שנחקרה במעבדת ג'קסון יצרה זן של צאצאים שמנים, מה שמרמז על כך שהתרחשה מוטציה בהורמון המסדיר את הרעב ואת הוצאת האנרגיה. עכברים הומוזיגוטים למה שנקרא מוטציה ob (ob/ob) אכלו ברעבתנות והיו שמנים מאוד. [159] בשנות ה-60, מוטציה שנייה שגורמת להשמנה ופנוטיפ דומה זוהתה על ידי דאגלס קולמן , גם הוא במעבדת ג'קסון, ונקראה סוכרת (db), שכן גם ob/ob וגם db/db היו שמנים. [160] [161] [162] בשנת 1990 דיווחו רודולף לייבל וג'פרי מ. פרידמן על מיפוי של הגן db . [163][164] [165]

בהתאם להשערה של קולמן ולייבל, מספר מחקרים עוקבים ממעבדות לייבל ופרידמן ומקבוצות אחרות אישרו שהגן ob מקודד להורמון חדש שמסתובב בדם ויכול לדכא את צריכת המזון ומשקל הגוף בעכברי ob ו-בר. עכברי db. [9] [10] [11] [12]

ב-1994 דיווחה המעבדה של פרידמן על זיהוי הגן. [162] בשנת 1995, המעבדה של חוסה פ. קארו סיפקה ראיות לכך שהמוטציות בגן ob עכבר לא התרחשו בבני אדם. יתר על כן, מכיוון שביטוי גן ob גדל, לא ירד, בהשמנת יתר של בני אדם, זה הצביע על אפשרות של עמידות ללפטין. [13] לפי הצעתו של רוג'ר גילמין , פרידמן כינה את ההורמון החדש הזה "לפטין" מהלפטו היווני שמשמעותו רזה. [9] [166] לפטין היה ההורמון הראשון שמקורו בתאי שומן ( אדיפוקין ) שהתגלה. [167]

מחקרים שלאחר מכן בשנת 1995 אישרו כי הגן db מקודד לקולטן הלפטין , וכי הוא מתבטא בהיפותלמוס , אזור במוח הידוע כמווסת את תחושת הרעב ומשקל הגוף. [168] [169] [170] [171]

הכרה בהתקדמות המדעית

קולמן ופרידמן זכו בפרסים רבים המהווים הכרה בתפקידם בגילוי הלפטין, כולל הפרס הבינלאומי של קרן גיירדנר (2005), [172] פרס שו (2009), [173] פרס לסקר , [174] קרן BBVA Foundation Frontiers פרס הידע [175] ופרס המלך פייסל הבינלאומי , [176]לייבל'ה לא זכה לאותה רמת הכרה מהתגלית מכיוון שהוא הושמט ככותב שותף של מאמר מדעי שפרסם פרידמן שדיווח על גילוי הגן. התיאוריות השונות סביב השמטתו של פרידמן את לייבל ואחרים כמחברי מאמר זה הוצגו במספר פרסומים, כולל ספרה של אלן רופל של 2002 The Hungry Gene . [177] [178]

גילוי הלפטין מתועד גם בסדרת ספרים, כולל Fat: Fighting the Obesity Epidemic מאת רוברט פול, [179] הגן הרעב מאת אלן רופל Shell, ו- Rethinking Thin: The New Science of Weight and the Myths and Realities of דיאטה מאת ג'ינה קולטה . [180] [181] שומן: נלחמים במגיפת ההשמנה וחשיבה מחדש על רזון: המדע החדש של ירידה במשקל והמיתוסים והמציאות של הדיאטה סוקרת את העבודה במעבדת פרידמן שהובילה לשיבוט הגן ob, בעוד הגן הרעב מפנה את תשומת הלב לתרומותיו של לייבל. [ צריך ציטוט ]

ראה גם

הפניות

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000174697 - Ensembl , מאי 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000059201 - Ensembl , מאי 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  4. ^ "מאוס PubMed Reference:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  5. ^ a b Zhang F, Basinski MB, Beals JM, Briggs SL, Churgay LM, Clawson DK, et al. (מאי 1997). "מבנה גבישי של החלבון השמן לפטין-E100". טבע . 387 (6629): 206–209. Bibcode : 1997Natur.387..206Z . doi : 10.1038/387206a0 . PMID 9144295 . S2CID 716518 .  
  6. ^ a b c d Al-Hussaniy HA, Alburghaif AH, Naji MA (2021). "הורמון לפטין ויעילותו ברבייה, חילוף חומרים, חסינות, סוכרת, תקוות ושאיפות" . כתב עת לרפואה וחיים . 14 (5): 600–605. doi : 10.25122/jml-2021-0153 . PMC 8742898 . PMID 35027962 .  
  7. ^ Brennan AM, Mantzoros CS (יוני 2006). "תובנות תרופתיות: תפקידו של הלפטין בפיזיולוגיה ובפתופיזיולוגיה של האדם - יישומים קליניים מתעוררים". תרגול קליני בטבע. אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם . 2 (6): 318–327. doi : 10.1038/ncpendmet0196 . PMID 16932309 . S2CID 13118779 .  
  8. ^ Bouret S, Levin BE, Ozanne SE (ינואר 2015). "אינטראקציות גנים-סביבה השולטות בהומאוסטזיס של אנרגיה וגלוקוז והמקורות ההתפתחותיים של השמנת יתר" . ביקורות פיזיולוגיות . 95 (1): 47–82. doi : 10.1152/physrev.00007.2014 . PMC 4281588 . PMID 25540138 .  
  9. ^ a b c Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M, Cohen SL, Chait BT, Rabinowitz D, et al. (יולי 1995). "השפעות הפחתת משקל של חלבון הפלזמה המקודד על ידי הגן השמנה". מדע . 269 ​​(5223): 543–546. Bibcode : 1995Sci...269..543H . doi : 10.1126/science.7624777 . PMID 7624777 . 
  10. ^ a b Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P (יולי 1995). "חלבון רקומביננטי OB של עכבר: עדות לאות היקפי המקשר בין שומן ורשתות עצביות מרכזיות". מדע . 269 ​​(5223): 546–549. Bibcode : 1995Sci...269..546C . doi : 10.1126/science.7624778 . PMID 7624778 . 
  11. ^ a b Pelleymounter MA, Cullen MJ, Baker MB, Hecht R, Winters D, Boone T, Collins F (יולי 1995). "השפעות תוצר הגן השמן על ויסות משקל הגוף בעכברי ob/ob". מדע . 269 ​​(5223): 540–543. Bibcode : 1995Sci...269..540P . doi : 10.1126/science.7624776 . PMID 7624776 . 
  12. ^ a b Maffei M, Halaas J, Ravussin E, Pratley RE, Lee GH, Zhang Y, et al. (נובמבר 1995). "רמות לפטין באדם ומכרסמים: מדידת לפטין בפלזמה ו-ob RNA בנבדקים שמנים ומופחתים במשקל". רפואת טבע . 1 (11): 1155–1161. doi : 10.1038/nm1195-1155 . PMID 7584987 . S2CID 19066834 .  
  13. ^ a b c Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Nyce MR, Magosin SA, Bauer TL, et al. (יוני 1995). "עדויות נגד קודון עצירה בטרם עת או היעדר mRNA גן שמן השמנה בהשמנת יתר של בני אדם" . כתב העת לחקירה קלינית . 95 (6): 2986–2988. doi : 10.1172/JCI118007 . PMC 295988 . PMID 7769141 .  
  14. ^ a b c Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Nyce MR, et al. (פברואר 1996). "ריכוזי לפטין אימונראקטיביים בסרום בבני אדם בעלי משקל תקין והשמנת יתר". כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד . 334 (5): 292–295. doi : 10.1056/NEJM199602013340503 . PMID 8532024 . 
  15. ^ Pan H, Guo J, Su Z (מאי 2014). "התקדמות בהבנת יחסי הגומלין בין עמידות ללפטין להשמנה". פיזיולוגיה והתנהגות . 130 : 157–169. doi : 10.1016/j.physbeh.2014.04.003 . PMID 24726399 . S2CID 12502104 .  
  16. ^ "LEP - מבשר לפטין - הומו סאפיינס (אנושי) - גן LEP וחלבון" . www.uniprot.org . אוחזר ב-8 במאי 2022 .
  17. ^ Mantzoros CS (אפריל 1999). "תפקיד הלפטין בהשמנת יתר ומחלות אנושיות: סקירה של עדויות עדכניות". דברי ימי הרפואה הפנימית . 130 (8): 671–680. doi : 10.7326/0003-4819-130-8-199904200-00014 . PMID 10215564 . 
  18. ^ Cirillo D, Rachiglio AM, la Montagna R, Giordano A, Normanno N (נובמבר 2008). "אות לפטין בסרטן השד: סקירה כללית". Journal of Cellular Biochemistry . 105 (4): 956–964. doi : 10.1002/jcb.21911 . PMID 18821585 . S2CID 25572220 .  
  19. ^ a b c Margetic S, Gazzola C, Pegg GG, Hill RA (נובמבר 2002). "לפטין: סקירה של הפעולות והאינטראקציות ההיקפיות שלו". כתב העת הבינלאומי להשמנה והפרעות מטבוליות קשורות . 26 (11): 1407–1433. doi : 10.1038/sj.ijo.0802142 . PMID 12439643 . S2CID 6611022 .  
  20. ^ Farr SA, Banks WA, Morley JE (יוני 2006). "השפעות לפטין על עיבוד זיכרון". פפטידים . 27 (6): 1420–1425. doi : 10.1016/j.peptides.2005.10.006 . PMID 16293343 . S2CID 42496027 .  
  21. ^ a b c d Forny-Germano L, De Felice FG, Vieira MN (2019). "התפקיד של לפטין ואדיפונקטין בירידה קוגניטיבית הקשורה להשמנה ומחלת אלצהיימר" . גבולות במדעי המוח . 12 : 1027. דוי : 10.3389/fnins.2018.01027 . PMC 6340072 . PMID 30692905 .  
  22. ^ Casanueva FF, Dieguez C, Popovic V, Peino R, Considine RV, Caro JF (אפריל 1997). "ריכוזי לפטין אימונראקטיביים בסרום בחולים עם אנורקסיה נרבוזה לפני ואחרי התאוששות חלקית במשקל". רפואה ביוכימית ומולקולרית . 60 (2): 116–120. doi : 10.1006/bmme.1996.2564 . PMID 9169091 . 
  23. ^ Lieb W, Beiser AS, Vasan RS, Tan ZS, Au R, Harris TB, et al. (דצמבר 2009). "קשר של רמות לפטין בפלזמה עם מחלת אלצהיימר ומדדי MRI של הזדקנות המוח" . JAMA . 302 (23): 2565–2572. doi : 10.1001/jama.2009.1836 . PMC 2838501 . PMID 20009056 .  
  24. ^ Greco SJ, Bryan KJ, Sarkar S, Zhu X, Smith MA, Ashford JW, et al. (2010). "לפטין מפחית פתולוגיה ומשפר את הזיכרון במודל עכבר טרנסגני של מחלת אלצהיימר" . כתב עת למחלת אלצהיימר . 19 (4): 1155–1167. doi : 10.3233/JAD-2010-1308 . PMC 2862270 . PMID 20308782 .  
  25. ^ דוהרטי GH, Beccano-Kelly D, Yan SD, Gunn-Moore FJ, Harvey J (ינואר 2013). "לפטין מונע הפרעה סינפטית בהיפוקמפוס ומוות תאי עצב המושרה על ידי עמילואיד β". נוירוביולוגיה של הזדקנות . 34 (1): 226–237. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2012.08.003 . PMID 22921154 . S2CID 24676545 .  
  26. ^ Greco SJ, Sarkar S, Johnston JM, Tezapsidis N (פברואר 2009). "לפטין מווסת זרחון טאו ועמילואיד דרך AMPK בתאי עצב" . תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזית . 380 (1): 98–104. doi : 10.1016/j.bbrc.2009.01.041 . PMC 2657956 . PMID 19166821 .  
  27. ^ Lynn RB, Cao GY, Considine RV, Hyde TM, Caro JF (פברואר 1996). "לוקליזציה אוטורדיוגרפית של קישור לפטין במקלעת הכורואיד של עכברי ob/ob ו-db/db". תקשורת מחקר ביוכימית וביופיזית . 219 (3): 884–889. doi : 10.1006/bbrc.1996.0328 . PMID 8645274 . 
  28. ^ Kus I, Sarsilmaz M, Colakoglu N, Kukne A, Ozen OA, Yilmaz B, Kelestimur H (2004). "כריתת אצטרובל מגבירה ומלטונין אקסוגני מפחית את ייצור הלפטין בתאי יותרת המוח הקדמיים של חולדה: מחקר אימונוהיסטוכימי". מחקר פיזיולוגי . 53 (4): 403–408. PMID 15311999 . 
  29. ^ Alonso-Vale MI, Andreotti S, Peres SB, Anhê GF, das Neves Borges-Silva C, Neto JC, Lima FB (אפריל 2005). "מלטונין משפר את ביטוי הלפטין על ידי אדיפוציטים של חולדה בנוכחות אינסולין". כתב העת האמריקאי לפיזיולוגיה. אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם . 288 (4): E805–812. doi : 10.1152/ajpendo.00478.2004 . PMID 15572654 . S2CID 187830 .  
  30. ^ Copinschi G (2005). "השפעות מטבוליות ואנדוקריניות של חוסר שינה". פסיכופרמקולוגיה חיונית . 6 (6): 341–347. PMID 16459757 . 
  31. ^ Wang MY, Chen L, Clark GO, Lee Y, Stevens RD, Ilkayeva OR, et al. (מרץ 2010). "טיפול בלפטין בסוכרת מסוג I חסרת אינסולין" . הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה . 107 (11): 4813–4819. Bibcode : 2010PNAS..107.4813W . doi : 10.1073/pnas.0909422107 . PMC 2841945 . PMID 20194735 .  *סיכום שכבה ב: דוטינגה ר (1 במרץ 2010). "ההורמון מתגבר על אינסולין בעכברים סוכרתיים" . MedicineNet.com .
  32. ^ a b Elmquist JK, Elias CF, Saper CB (פברואר 1999). "מנגעים ללפטין: שליטה היפותלמומית על צריכת המזון ומשקל הגוף". נוירון . 22 (2): 221–232. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81084-3 . PMID 10069329 . S2CID 1712670 .  
  33. ^ Elias CF, Aschkenasi C, Lee C, Kelly J, Ahima RS, Bjorbaek C, et al. (אוגוסט 1999). "לפטין מווסת באופן דיפרנציאלי נוירונים של NPY ו-POMC היוצאים לאזור ההיפותלמוס הצידי". נוירון . 23 (4): 775–786. doi : 10.1016/S0896-6273(01)80035-0 . PMID 10482243 . S2CID 18748215 .  
  34. ^ Fekete C, Légrádi G, Mihály E, Huang QH, Tatro JB, Rand WM, et al. (פברואר 2000). "הורמון מגרה אלפא-מלנוציטים כלול במסופי עצבים המעצבבים נוירונים המסנתזים הורמון תירוטרופין בגרעין הפרה-חדרי ההיפותלמוס ומונע דיכוי כתוצאה מהצום של ביטוי גנים של הורמון משחרר פרוטירוטרופין" . כתב העת למדעי המוח . 20 (4): 1550–1558. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-04-01550.2000 . PMC 6772359 . PMID 10662844 .  
  35. ^ Dubuc GR, Phinney SD, Stern JS, Havel PJ (אפריל 1998). "שינויים של לפטין בסרום ופרמטרים אנדוקריניים ומטבוליים לאחר 7 ימים של הגבלת אנרגיה בגברים ונשים" . מטבוליזם . 47 (4): 429–434. doi : 10.1016/S0026-0495(98)90055-5 . PMID 9550541 . 
  36. ^ Pratley RE, Nicolson M, Bogardus C, Ravussin E (ספטמבר 1997). "תגובות לפטין בפלסמה לצום באינדיאנים של פימה". כתב העת האמריקאי לפיזיולוגיה . 273 (3 Pt 1): E644–649. doi : 10.1152/ajpendo.1997.273.3.E644 . PMID 9316457 . 
  37. ^ Weigle DS, Duell PB, Connor WE, Steiner RA, Soules MR, Kuijper JL (פברואר 1997). "השפעת הצום, האכלה מחדש והגבלת שומן בתזונה על רמות הלפטין בפלזמה" (PDF) . כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 82 (2): 561–535. doi : 10.1210/jcem.82.2.3757 . hdl : 1773/4373 . PMID 9024254 .  
  38. ^ Wadden TA, Considine RV, Foster GD, Anderson DA, Sarwer DB, Caro JS (ינואר 1998). "שינויים לטווח קצר ולטווח ארוך בדיאטה ללפטין בסרום לנשים שמנות: השפעות של הגבלה קלורית וירידה במשקל". כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 83 (1): 214–218. doi : 10.1210/jcem.83.1.4494 . PMID 9435444 . 
  39. ^ Chin-Chance C, Polonsky KS, Schoeller DA (אוגוסט 2000). "רמות לפטין במשך עשרים וארבע שעות מגיבות לחוסר איזון אנרגטי מצטבר לטווח קצר ומנבאות את הצריכה הבאה". כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 85 (8): 2685–2691. doi : 10.1210/jcem.85.8.6755 . PMID 10946866 . 
  40. ^ Keim NL, Stern JS, Havel PJ (אוקטובר 1998). "קשר בין ריכוזי לפטין במחזור לבין תיאבון במהלך גירעון אנרגטי ממושך ומתון בנשים". כתב העת האמריקאי לתזונה קלינית . 68 (4): 794–801. doi : 10.1093/ajcn/68.4.794 . PMID 9771856 . 
  41. ^ Mars M, de Graaf C, de Groot CP, van Rossum CT, Kok FJ (ינואר 2006). "לפטין בצום ותגובות תיאבון הנגרמות על ידי דיאטה של ​​4 ימים 65% מוגבלת באנרגיה". כתב העת הבינלאומי להשמנת יתר . 30 (1): 122–128. doi : 10.1038/sj.ijo.0803070 . hdl : 10029/4914 . PMID 16158086 . S2CID 6769226 .  
  42. ^ Williams KW, Scott MM, Elmquist JK (מרץ 2009). "מתצפית לניסוי: פעולת לפטין בהיפותלמוס המדיובסלי" . כתב העת האמריקאי לתזונה קלינית . 89 (3): 985S–990S. doi : 10.3945/ajcn.2008.26788D . PMC 2667659 . PMID 19176744 .  
  43. ^ Baicy K, London ED, Monterosso J, Wong ML, Delibasi T, Sharma A, Licinio J (נובמבר 2007). "החלפת לפטין משנה את תגובת המוח לרמזי מזון אצל מבוגרים הסובלים מחוסר לפטין" . הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה . 104 (46): 18276–18279. Bibcode : 2007PNAS..10418276B . doi : 10.1073/pnas.0706481104 . PMC 2084333 . PMID 17986612 .  *סיכום השכבה ב: חיתי מ' (29 באוקטובר 2007). "הורמון לפטין מתקן את המוח הרעב" . WebMD .
  44. ^ Wang MY, Zhou YT, Newgard CB, Unger RH (אוגוסט 1996). "איזופורם קולטן לפטין חדש בחולדה". מכתבי FEBS . 392 (2): 87–90. doi : 10.1016/0014-5793(96)00790-9 . PMID 8772180 . S2CID 28037249 .  
  45. ^ Malendowicz W, Rucinski M, Macchi C, Spinazzi R, Ziolkowska A, Nussdorfer GG, Kwias Z (אוקטובר 2006). "לפטין ולפטין קולטנים בערמונית ובשלפוחית ​​הזרע של החולדה הבוגרת". כתב העת הבינלאומי לרפואה מולקולרית . 18 (4): 615–618. doi : 10.3892/ijmm.18.4.615 . PMID 16964413 . 
  46. ^ "נוגדן LepRb (אתר מסחרי)" . בארכיון מהמקור ב-2011-07-14 . אוחזר 2009-01-07 .
  47. ^ Di Marzo V (אוגוסט 2008). "המערכת האנדוקנבינואידית בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2". סוכרת . 51 (8): 1356–1367. doi : 10.1007/s00125-008-1048-2 . PMID 18563385 . S2CID 21487407 .  
  48. ^ Taleb S, Herbin O, Ait-Oufella H, Verreth W, Gourdy P, Barateau V, et al. (דצמבר 2007). "איתות לקולט לפטין/לפטין משפר את התגובה החיסונית הרגולטורית של תאי T ומגן על עכברים מפני טרשת עורקים". טרשת עורקים, פקקת וביולוגיה של כלי דם . 27 (12): 2691–2698. doi : 10.1161/ATVBAHA.107.149567 . PMID 17690315 . S2CID 17955869 .  
  49. ^ a b Frodermann V, Rohde D, Courties G, Severe N, Schloss MJ, Amatullah H, et al. (נובמבר 2019). "פעילות גופנית מפחיתה את ייצור תאים דלקתיים ודלקת קרדיווסקולרית באמצעות הוראה של תאי אבות hematopoietic" . רפואת טבע . 25 (11): 1761–1771. doi : 10.1038/s41591-019-0633-x . PMC 6858591 . PMID 31700184 .  
  50. ^ Zhang W, Telemaque S, Augustyniak RA, Anderson P, Thomas GD, An J, et al. (מרץ 2010). "ביטוי לפטין בתיווך אדנוווירוס מנרמל יתר לחץ דם הקשור להשמנה הנגרמת על ידי תזונה". כתב עת לנוירואנדוקרינולוגיה . 22 (3): 175–180. doi : 10.1111/j.1365-2826.2010.01953.x . PMID 20059648 . S2CID 25716300 .  
  51. ^ Knight WD, Seth R, Boron J, Overton JM (אפריל 2009). "היפרלפטינמיה פיזיולוגית לטווח קצר מורידה את לחץ הדם העורקי". פפטידים רגולטוריים . 154 (1–3): 60–68. doi : 10.1016/j.regpep.2009.02.001 . PMID 19323984 . S2CID 3221720 .  
  52. ^ Ciriello J, Moreau JM (ינואר 2013). "מתן סיסטמי של לפטין מגביר את התגובה של נוירונים בגרעין של מערכת הבודדים להפעלת כימורצפטורים בחולדה". מדעי המוח . 229 : 88–99. doi : 10.1016/j.neuroscience.2012.10.065 . PMID 23159310 . S2CID 22852202 .  
  53. ^ Torday JS, Rehan VK (אוקטובר 2006). "וויסות מעלה של רשת הרגולציה של גן חלבון הקשור להורמון הפרתירואיד של חולדה עוברית מווסתת את רשת הרגולציה של הגנים Sonic Hedgehog/Wnt/betacatenin". מחקר ילדים . 60 (4): 382–388. doi : 10.1203/01.pdr.0000238326.42590.03 . PMID 16940239 . S2CID 21101408 .  
  54. ^ Anifandis G, Koutselini E, Louridas K, Liakopoulos V, Leivaditis K, Mantzavinos T, et al. (אפריל 2005). "אסטרדיול ולפטין כסמני IVF פרוגנוסטיים מותנים". רבייה . 129 (4): 531–534. doi : 10.1530/rep.1.00567 . PMID 15798029 . 
  55. ^ Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). "הקשר בין הורמוני המעי והשומן, ורבייה". עדכון רבייה אנושית . 20 (2): 153–174. doi : 10.1093/humupd/dmt033 . PMID 24173881 . S2CID 18645125 .  
  56. ^ Zhao J, Townsend KL, Schulz LC, Kunz TH, Li C, Widmaier EP (2004). "ביטוי קולטן לפטין עולה בשליה, אך לא בהיפותלמוס, במהלך ההיריון ב-Mus musculus וב-Myotis lucifugus". שליה . 25 (8–9): 712–722. doi : 10.1016/j.placenta.2004.01.017 . PMID 15450389 . 
  57. ^ Moynihan AT, Hehir MP, Glavey SV, Smith TJ, Morrison JJ (אוגוסט 2006). "השפעה מעכבת של לפטין על התכווצות רחם אנושית במבחנה". כתב העת האמריקאי למיילדות וגינקולוגיה . 195 (2): 504–509. doi : 10.1016/j.ajog.2006.01.106 . PMID 16647683 . 
  58. ^ Aka N, Atalay S, Sayharman S, Kiliç D, Köse G, Küçüközkan T (אוגוסט 2006). "רמות קולטן לפטין ולפטין בנשים בהריון עם hyperemesis gravidarum". כתב העת האוסטרלי וניו זילנד למיילדות וגינקולוגיה . 46 (4): 274–277. doi : 10.1111/j.1479-828X.2006.00590.x . PMID 16866785 . S2CID 72562308 .  
  59. ^ Cervero A, Domínguez F, Horcajadas JA, Quiñonero A, Pellicer A, Simón C (יוני 2006). "תפקיד הלפטין ברבייה". דעה נוכחית במיילדות וגינקולוגיה . 18 (3): 297–303. doi : 10.1097/01.gco.0000193004.35287.89 . PMID 16735830 . S2CID 7681765 .  
  60. ^ Iwaniec UT, Boghossian S, Lapke PD, Turner RT, Kalra SP (מאי 2007). "טיפול גנטי לפטין מרכזי מתקן הפרעות בשלד בעכברי ob/ob חסרי לפטין" . פפטידים . 28 (5): 1012–1019. doi : 10.1016/j.peptides.2007.02.001 . PMC 1986832 . PMID 17346852 .  
  61. ^ Casabiell X, Pineiro V, Tomé MA, Peinó R, Diéguez C, Casanueva FF (דצמבר 1997). "נוכחות של לפטין בקולוסטרום ו/או בחלב אם מאמהות מניקות: תפקיד פוטנציאלי בוויסות צריכת המזון של יילודים". כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 82 (12): 4270–4273. doi : 10.1210/jcem.82.12.4590 . PMID 9398752 . 
  62. ^ Sanchez-Garrido MA, Tena-Sempere M (יולי 2013). "שליטה מטבולית של התבגרות: תפקידים של לפטין וקיסספפטינים". הורמונים והתנהגות . 64 (2): 187–194. doi : 10.1016/j.yhbeh.2013.01.014 . PMID 23998663 . S2CID 27078496 .  
  63. ^ Matkovic V, Ilich JZ, Skugor M, Badenhop NE, Goel P, Clairmont A, et al. (אוקטובר 1997). "לפטין נמצא ביחס הפוך לגיל בגיל המעבר אצל נקבות אנושיות". כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 82 (10): 3239–3345. doi : 10.1210/jcem.82.10.4280 . PMID 9329346 . 
  64. ^ ריקוד א' (23 בפברואר 2022). "עובדות מהנות על עצמות: יותר מסתם פיגומים" . מגזין ידוע . doi : 10.1146/knowable-022222-1 . אוחזר ב-8 במרץ 2022 .
  65. ^ Ducy P, Amling M, Takeda S, Priemel M, Schilling AF, Beil FT, et al. (ינואר 2000). "לפטין מעכב יצירת עצם באמצעות ממסר היפותלמוס: בקרה מרכזית של מסת העצם". תא . 100 (2): 197–207. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81558-5 . PMID 10660043 . S2CID 17873790 .  
  66. ^ a b Hamrick MW, פרארי SL (יולי 2008). "לפטין והקשר הסימפטי של שומן לעצם". אוסטאופורוזיס בינלאומי . 19 (7): 905–912. doi : 10.1007/s00198-007-0487-9 . PMID 17924050 . S2CID 8825233 .  
  67. ^ a b Allison SJ, Herzog H (2006). "NPY ועצם". Exs . Experientia Supplementum. 95 (95): 171–182. doi : 10.1007/3-7643-7417-9_13 . ISBN 3-7643-7155-2. PMID  16383006 .
  68. ^ Gordeladze JO, Reseland JE (מרץ 2003). "מודל מאוחד לפעולת לפטין על מחזור עצמות". Journal of Cellular Biochemistry . 88 (4): 706–712. doi : 10.1002/jcb.10385 . PMID 12577304 . S2CID 35669344 .  
  69. ^ Takeda S, Elefteriou F, Levasseur R, Liu X, Zhao L, Parker KL, et al. (נובמבר 2002). "לפטין מווסת את יצירת העצם באמצעות מערכת העצבים הסימפתטית". תא . 111 (3): 305–317. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01049-8 . PMID 12419242 . S2CID 11171580 .  
  70. ^ Martin A, David V, Malaval L, Lafage-Proust MH, Vico L, Thomas T (יולי 2007). "השפעות הפוכות של לפטין על חילוף החומרים של העצם: איזון תלוי מינון הקשור לצריכת אנרגיה ומסלול גורם גדילה-I דמוי אינסולין". אנדוקרינולוגיה . 148 (7): 3419–3425. doi : 10.1210/en.2006-1541 . PMID 17431002 . 
  71. ^ Rőszer T, Józsa T, Kiss-Tóth ED, De Clerck N, Balogh L (אפריל 2014). "עכברים סוכרתיים חסרי קולטן לפטין (db/db) נפגעים בהתחדשות עצם לאחר לידה". חקר תאים ורקמות . 356 (1): 195–206. doi : 10.1007/s00441-013-1768-6 . PMID 24343796 . S2CID 2422805 .  
  72. ^ Lord GM, Matarese G, Howard JK, Baker RJ, Bloom SR, Lechler RI (אוגוסט 1998). "לפטין מווסת את התגובה החיסונית של תאי T והופך את הדיכוי החיסוני שנגרם מרעב". טבע . 394 (6696): 897–901. Bibcode : 1998Natur.394..897L . דואי : 10.1038/29795 . PMID 9732873 . S2CID 4431600 .  
  73. ^ a b Fantuzzi G, Faggioni R (אוקטובר 2000). "לפטין בוויסות חסינות, דלקת והמטופואזה". כתב עת לביולוגיה של לויקוציטים . 68 (4): 437–446. PMID 11037963 . 
  74. ^ Caldefie-Chezet F, Poulin A, Tridon A, Sion B, Vasson MP (מרץ 2001). "לפטין: מווסת פוטנציאלי של פעולת חיידקי נויטרופילים פולימורפו-גרעיניים?". כתב עת לביולוגיה של לויקוציטים . 69 (3): 414–418. PMID 11261788 . 
  75. ^ Madej T, Boguski MS, Bryant SH (אוקטובר 1995). "ניתוח שרשורים מצביע על כך שמוצר הגן השמן עשוי להיות ציטוקין סליל". מכתבי FEBS . 373 (1): 13–18. CiteSeerX 10.1.1.467.3817 . doi : 10.1016/0014-5793(95)00977-H . PMID 7589424 . S2CID 25961554 .   
  76. ^ היימן ML, Ahima RS, Craft LS, Schoner B, Stephens TW, Flier JS (ספטמבר 1997). "עיכוב לפטין של ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל בתגובה ללחץ". אנדוקרינולוגיה . 138 (9): 3859–3863. doi : 10.1210/endo.138.9.5366 . PMID 9275075 . 
  77. ^ Mabuchi T, Yatsuya H, Tamakoshi K, Otsuka R, Nagasawa N, Zhang H, et al. (2005). "קשר בין ריכוז לפטין בסרום וספירת תאי דם לבנים בגברים ונשים יפנים בגיל העמידה". מחקר וסקירות בנושא סוכרת/מטבוליזם . 21 (5): 441–447. doi : 10.1002/dmrr.540 . PMID 15724240 . S2CID 10320501 .  
  78. ^ Hamilton BS, Paglia D, Kwan AY, Deitel M (ספטמבר 1995). "הגברת ביטוי ה-mRNA השמנה בתאי שומן אומנטליים מבני אדם שמנים מאוד". רפואת טבע . 1 (9): 953–956. doi : 10.1038/nm0995-953 . PMID 7585224 . S2CID 24211050 .  
  79. ^ Perrier S, Caldefie-Chézet F, Vasson MP (ינואר 2009). "משפחת IL-1 בסרטן השד: משחק גומלין פוטנציאלי עם לפטין ואדיפוציטוקינים אחרים". מכתבי FEBS . 583 (2): 259–265. doi : 10.1016/j.febslet.2008.12.030 . PMID 19111549 . S2CID 30801028 .  
  80. ^ Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT, Englaro P, Heinze E, et al. (אוקטובר 1996). "אינסולין וקורטיזול מקדמים ייצור לפטין בתאי שומן אנושיים מתורבתים". סוכרת . 45 (10): 1435–1438. doi : 10.2337/סוכרת.45.10.1435 . PMID 8826983 . 
  81. ^ LaPensee CR, Hugo ER, Ben-Jonathan N (נובמבר 2008). "אינסולין ממריץ ביטוי ושחרור אינטרלוקין-6 באדיפוציטים אנושיים של LS14 באמצעות מסלולי איתות מרובים" . אנדוקרינולוגיה . 149 (11): 5415–5422. doi : 10.1210/en.2008-0549 . PMC 2584585 . PMID 18617614 .  
  82. ^ Worm D, Vinten J, Vaag A, Henriksen JE, Beck-Nielsen H (ספטמבר 2000). "האנלוג של חומצה ניקוטינית acipimox מגביר את הלפטין בפלזמה ומפחית חומצות שומן חופשיות בחולי סוכרת מסוג 2". כתב העת האירופי לאנדוקרינולוגיה . 143 (3): 389–395. doi : 10.1530/eje.0.1430389 . PMID 11022182 . 
  83. ^ a b Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV (נובמבר 1996). "לפטין: סיפורו של גן להשמנה". סוכרת . 45 (11): 1455–1462. doi : 10.2337/diab.45.11.1455 . PMID 8866547 . S2CID 5142768 .  
  84. ^ Green ED, Maffei M, Braden VV, Proenca R, DeSilva U, Zhang Y, et al. (אוגוסט 1995). "הגן האנושי השמנה (OB): דפוס ביטוי RNA ומיפוי על המפות הפיזיות, הציטוגנטיות והגנטיות של כרומוזום 7". מחקר הגנום . 5 (1): 5–12. דואי : 10.1101/גר.5.1.5 . PMID 8717050 . 
  85. ^ Montague CT, Farooqi IS, Whitehead JP, Soos MA, Rau H, Wareham NJ, et al. (יוני 1997). "מחסור מולד בפטין קשור להשמנה מוקדמת חמורה בבני אדם". טבע . 387 (6636): 903–908. Bibcode : 1997Natur.387..903M . דואי : 10.1038/43185 . PMID 9202122 . S2CID 205032762 .  
  86. ^ a b c d e Wabitsch M, Funcke JB, Lennerz B, Kuhnle-Krahl U, Lahr G, Debatin KM, et al. (ינואר 2015). "לפטין לא פעיל מבחינה ביולוגית והשמנת יתר קיצונית בתחילת הדרך". כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד . 372 (1): 48–54. doi : 10.1056/NEJMoa1406653 . PMID 25551525 . 
  87. ^ Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, Jones S, Gibson WT, Trussell R, et al. (נובמבר 2001). "מחסור חלקי בפטין ושומן אנושי". טבע . 414 (6859): 34–35. Bibcode : 2001Natur.414...34F . doi : 10.1038/35102112 . PMID 11689931 . S2CID 4344492 .  
  88. ^ a b Paracchini V, Pedotti P, Taioli E (יולי 2005). "גנטיקה של לפטין והשמנת יתר: סקירה ענקית". כתב העת האמריקאי לאפידמיולוגיה . 162 (2): 101–114. doi : 10.1093/aje/kwi174 . PMID 15972940 . 
  89. ^ Wang TN, Huang MC, Chang WT, Ko AM, Tsai EM, Liu CS, et al. (פברואר 2006). "פולימורפיזם G-2548A של הגן הלפטין נמצא בקורלציה עם השמנת יתר קיצונית אצל אבוריג'ינים טייוואנים". השמנת יתר . 14 (2): 183–187. doi : 10.1038/oby.2006.23 . PMID 16571841 . S2CID 24231672 .  
  90. ^ a b Zhang L, Lu M, Yuan L, Lai W, Wang Y (ינואר 2014). "[הקשר של פולימורפיזם של גן לפטין-2548 G/A עם השמנת יתר: מטה-אנליזה]". Wei Sheng Yan Jiu = Journal of Hygiene Research (בסינית). 43 (1): 128–132. PMID 24564125 . 
  91. ^ Templeman LA, Reynolds GP, Arranz B, San L (אפריל 2005). "פולימורפיזמים של הקולטן 5-HT2C והגנים הלפטין קשורים לעלייה במשקל הנגרמת על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות בנבדקים קווקזיים עם פסיכוזה בפרק ראשון". פרמקוגנטיקה וגנומיקה . 15 (4): 195–200. doi : 10.1097/01213011-200504000-00002 . PMID 15864111 . S2CID 10584758 .  
  92. ^ Kang SG, Lee HJ, Park YM, Choi JE, Han C, Kim YK, et al. (ינואר 2008). "קשר אפשרי בין פולימורפיזם -2548A/G של הגן הלפטין ועלייה במשקל הנגרמת על ידי olanzapine". התקדמות בנוירו-פסיכופרמקולוגיה ופסיכיאטריה ביולוגית . 32 (1): 160–163. doi : 10.1016/j.pnpbp.2007.08.002 . PMID 17804136 . S2CID 53181942 .  
  93. ^ Wu R, Zhao J, Shao P, Ou J, Chang M (אוגוסט 2011). "מנבאים גנטיים של עלייה במשקל הנגרמת על ידי אנטי פסיכוטיות: מחקר רב-גנים תואם מקרה". Zhong Nan da Xue Xue Bao. Yi Xue Ban = Journal of Central South University. מדעי הרפואה . 36 (8): 720–723. doi : 10.3969/j.issn.1672-7347.2011.08.003 . PMID 21937795 . 
  94. ^ Ribeiro R, Vasconcelos A, Costa S, Pinto D, Morais A, Oliveira J, et al. (מאי 2004). "ביטוי יתר של פולימורפיזם גנטי של לפטין (-2548 G/A) קשור לרגישות לסרטן הערמונית ולסיכון למחלה מתקדמת". הערמונית . 59 (3): 268–274. doi : 10.1002/pros.20004 . PMID 15042602 . S2CID 22787605 .  
  95. ^ Vaskú JA, Vaskú A, Dostálová Z, Bienert P (יוני 2006). "קשר של פולימורפיזם גנטי לפטין -2548 G/A עם סוכרת הריון" . גנים ותזונה . 1 (2): 117–123. דואי : 10.1007/BF02829953 . PMC 3454683 . PMID 18850205 .  
  96. ^ Ye XL, Lu CF (אוקטובר 2013). "שיוך של פולימורפיזם בגנים ללפטין ולפטין קולטן עם מתווכים דלקתיים בחולים עם אוסטאופורוזיס". אנדוקרינית . 44 (2): 481–488. doi : 10.1007/s12020-013-9899-9 . PMID 23460508 . S2CID 19769251 .  
  97. ^ Bado A, Levasseur S, Attoub S, Kermorgant S, Laigneau JP, Bortoluzzi MN, et al. (אוגוסט 1998). "הקיבה היא מקור ללפטין". טבע . 394 (6695): 790–793. Bibcode : 1998Natur.394..790B . דואי : 10.1038/29547 . PMID 9723619 . S2CID 4367948 .  
  98. ^ Sinha MK, Opentanova I, Ohannesian JP, Kolaczynski JW, Heiman ML, Hale J, et al. (ספטמבר 1996). "עדויות ללפטין חופשי וקשור במחזור הדם האנושי. מחקרים בנושאים רזים והשמנת יתר ובמהלך צום קצר טווח" . כתב העת לחקירה קלינית . 98 (6): 1277–1282. doi : 10.1172/JCI118913 . PMC 507552 . PMID 8823291 .  
  99. ^ Lönnqvist F, Arner P, Nordfors L, Schalling M (ספטמבר 1995). "ביטוי יתר של הגן השמנה (ob) ברקמת שומן של נבדקים שמנים אנושיים". רפואת טבע . 1 (9): 950–953. doi : 10.1038/nm0995-950 . PMID 7585223 . S2CID 2661056 .  
  100. ^ Madej T (1998). "שיקולים בשימוש במוצרי תרופות מבוססי שומנים". כתב עת לסיעוד תוך ורידי . 21 (6): 326. PMID 10392096 . 
  101. ^ Sinha MK, Ohannesian JP, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW, Magosin S, et al. (מרץ 1996). "עלייה לילית של לפטין בנבדקי סוכרת רזים, שמנים ובלתי תלויים באינסולין" . כתב העת לחקירה קלינית . 97 (5): 1344–1347. doi : 10.1172/JCI118551 . PMC 507189 . PMID 8636448 .  
  102. ^ Schoeller DA, Cella LK, Sinha MK, Caro JF (אוקטובר 1997). "הזרמת הקצב היומי של לפטין פלזמה לתזמון הארוחה" . כתב העת לחקירה קלינית . 100 (7): 1882–1887. doi : 10.1172/JCI119717 . PMC 508375 . PMID 9312190 .  
  103. ^ Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E, Flier JS (יולי 1996). "תפקיד הלפטין בתגובה הנוירואנדוקרינית לצום". טבע . 382 (6588): 250–252. Bibcode : 1996Natur.382..250A . doi : 10.1038/382250a0 . PMID 8717038 . S2CID 4331304 .  
  104. ^ Friedman JM (מרץ 2009). "לפטין בגיל 14: סיפור מתמשך" . כתב העת האמריקאי לתזונה קלינית . 89 (3): 973S–979S. doi : 10.3945/ajcn.2008.26788B . PMC 2667654 . PMID 19190071 .  
  105. ^ Chan JL, Heist K, DePaoli AM, Veldhuis JD, Mantzoros CS (מאי 2003). "התפקיד של ירידה ברמות הלפטין בהסתגלות הנוירואנדוקרינית והמטבולית לרעב לטווח קצר אצל גברים בריאים" . כתב העת לחקירה קלינית . 111 (9): 1409–1421. doi : 10.1172/JCI17490 . PMC 154448 . PMID 12727933 .  
  106. ^ Kolaczynski JW, Considine RV, Ohannesian J, Marco C, Opentanova I, Nyce MR, et al. (נובמבר 1996). "תגובות של לפטין לצום קצר טווח והזנה חוזרת בבני אדם: קשר לקטוגנזה אך לא לקטונים עצמם". סוכרת . 45 (11): 1511–1515. doi : 10.2337/diab.45.11.1511 . PMID 8866554 . S2CID 27173749 .  
  107. ^ Kolaczynski JW, Ohannesian JP, Considine RV, Marco CC, Caro JF (נובמבר 1996). "תגובה של לפטין להאכלת יתר קצרת טווח וממושכת בבני אדם". כתב העת לאנדוקרינולוגיה קלינית ומטבוליזם . 81 (11): 4162–41625. doi : 10.1210/jcem.81.11.8923877 . PMID 8923877 . 
  108. ^ Copinschi G, Leproult R, Spiegel K (2014). "התפקיד החשוב של שינה במטבוליזם". כיצד הבטן והמוח שולטים במטבוליזם . גבולות מחקר ההורמונים. כרך א. 42. עמ' 59–72. doi : 10.1159/000358858 . ISBN 978-3-318-02638-2. PMID  24732925 .
  109. ^ Knutson KL, Spiegel K, Penev P, Van Cauter E (יוני 2007). "ההשלכות המטבוליות של חוסר שינה" . ביקורות על רפואת שינה . 11 (3): 163–178. doi : 10.1016/j.smrv.2007.01.002 . PMC 1991337 . PMID 17442599 .  
  110. ^ Otsuka R, Yatsuya H, Tamakoshi K, Matsushita K, Wada K, Toyoshima H (אוקטובר 2006). "מתח פסיכולוגי נתפס וריכוזי לפטין בסרום בגברים יפנים". השמנת יתר . 14 (10): 1832–1838. doi : 10.1038/oby.2006.211 . PMID 17062814 . S2CID 6208047 .  
  111. ^ de Salles BF, Simão R, Fleck SJ, Dias I, Kraemer-Aguiar LG, Bouskela E (יולי 2010). "השפעות של אימון התנגדות על ציטוקינים". כתב העת הבינלאומי לרפואת ספורט . 31 (7): 441–450. doi : 10.1055/s-0030-1251994 . PMID 20432196 . 
  112. ^ Hickey MS, Considine RV, Israel RG, Mahar TL, McCammon MR, Tyndall GL, et al. (נובמבר 1996). "לפטין קשור לתכולת השומן בגוף אצל רצים למרחקים גברים". כתב העת האמריקאי לפיזיולוגיה . 271 (5 Pt 1): E938-940. doi : 10.1152/ajpendo.1996.271.5.E938 . PMID 8944684 . 
  113. ^ Hickey MS, Houmard JA, Considine RV, Tyndall GL, Midgette JB, Gavigan KE, et al. (אפריל 1997). "השפעות תלויות מגדר של אימון פעילות גופנית על רמות לפטין בסרום בבני אדם". כתב העת האמריקאי לפיזיולוגיה . 272 (4 Pt 1): E562–566. doi : 10.1152/ajpendo.1997.272.4.E562 . PMID 9142875 . 
  114. ^ אחימה RS, פלייר JS (2000). "לפטין". סקירה שנתית של פיזיולוגיה . 62 (1): 413–437. doi : 10.1146/annurev.physiol.62.1.413 . PMID 10845097 . 
  115. ^ Kolaczynski JW, Nyce MR, Considine RV, Boden G, Nolan JJ, Henry R, ​​et al. (מאי 1996). "השפעות חריפות וכרוניות של אינסולין על ייצור לפטין בבני אדם: מחקרים in vivo ו-in vitro". סוכרת . 45 (5): 699–701. דואי : 10.2337/סוכרת.45.5.699 . PMID 8621027 . 
  116. ^ Considine RV, Nyce MR, Kolaczynski JW, Zhang PL, Ohannesian JP, Moore JH, et al. (מאי 1997). "דקסמתזון ממריץ את שחרור לפטין מאדיפוציטים אנושיים: עיכוב בלתי צפוי על ידי אינסולין". Journal of Cellular Biochemistry . 65 (2): 254–258. doi : 10.1002/(SICI)1097-4644(199705)65:2<254::AID-JCB10>3.0.CO;2-I . PMID 9136082 . 
  117. ^ Zirlik S, Hauck T, Fuchs FS, Neurath MF, Konturek PC, Harsch IA (פברואר 2011). "רמות לפטין, אוסטטין ואפלין בחולים עם תסמונת דום נשימה חסימתי בשינה" . מוניטור מדע רפואי . 17 (3): CR159-164. doi : 10.12659/MSM.881450 . PMC 3524733 . PMID 21358603 .  
  118. ^ Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, Kuehnlein PP, Fuchs FS, Pour Schahin S, et al. (אוגוסט 2003). "רמות לפטין וגרלין בחולים עם דום נשימה חסימתי בשינה: השפעת טיפול ב-CPAP". כתב העת האירופי לנשימה . 22 (2): 251–257. דוי : 10.1183/09031936.03.00010103 . PMID 12952256 . S2CID 7924198 .  
  119. ^ a b Veyrat-Durebex C, Poher AL, Caillon A, Somm E, Vallet P, Charnay Y, Rohner-Jeanrenaud F (2013). "רגישות משופרת ללפטין כמועמד פוטנציאלי שאחראי להגבלת המזון הספונטנית של חולדת Lou/C" . PLOS ONE . 8 (9): e73452. Bibcode : 2013PLoSO...873452V . doi : 10.1371/journal.pone.0073452 . PMC 3765307 . PMID 24039946 .  
  120. ^ a b Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP, Opentanova I, Goldman WH, et al. (יולי 1996). "ירידה ביחס הלפטין מוחי-שדרה-נוזל/סרום בהשמנה: מנגנון אפשרי לתנגודת לפטין". לנצט . 348 (9021): 159–161. doi : 10.1016/S0140-6736(96)03173-X . PMID 8684156 . S2CID 22084041 .  
  121. ^ Considine RV, Considine EL, Williams CJ, Hyde TM, Caro JF (יולי 1996). "קולטן הלפטין ההיפותלמי בבני אדם: זיהוי של פולימורפיזם מקרי ברצף והיעדר מוטציות db/db עכבר ו-fa/fa עכברוש". סוכרת . 45 (7): 992–994. דואי : 10.2337/סוכרת.45.7.992 . PMID 8666155 . 
  122. ^ Considine RV, Caro JF (נובמבר 1997). "לפטין וויסות משקל הגוף". כתב העת הבינלאומי לביוכימיה וביולוגיה של התא . 29 (11): 1255–1272. doi : 10.1016/S1357-2725(97)00050-2 . PMID 9451823 . 
  123. ^ a b Oswal A, Yeo G (פברואר 2010). "לפטין והשליטה על משקל הגוף: סקירה של מטרותיו המרכזיות המגוונות, מנגנוני האיתות והתפקיד בפתוגנזה של השמנת יתר". השמנת יתר . 18 (2): 221–229. doi : 10.1038/oby.2009.228 . PMID 19644451 . S2CID 9158376 .  
  124. ^ Roth JD, Roland BL, Cole RL, Trevaskis JL, Weyer C, Koda JE, et al. (מאי 2008). "היענות לפטין משוחזרת על ידי אגוניזם עמילין בהשמנת יתר הנגרמת על ידי תזונה: עדויות ממחקרים לא קליניים וקליניים" . הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית של אמריקה . 105 (20): 7257–7262. Bibcode : 2008PNAS..105.7257R . doi : 10.1073/pnas.0706473105 . PMC 2438237 . PMID 18458326 .  
  125. ^ Banks WA, Farr SA, Morley JE (יוני 2006). "ההשפעות של דיאטות עתירות שומן על הובלת מחסום הדם-מוח של לפטין: כישלון או הסתגלות?". פיזיולוגיה והתנהגות . 88 (3): 244–248. doi : 10.1016/j.physbeh.2006.05.037 . PMID 16781741 . S2CID 37806313 .  
  126. ^ Myers MG, Cowley MA, Münzberg H (2008). "מנגנונים של פעולת לפטין ועמידות לפטין". סקירה שנתית של פיזיולוגיה . 70 (1): 537–556. doi : 10.1146/annurev.physiol.70.113006.100707 . PMID 17937601 . S2CID 7572231 .  
  127. ^ Wang J, Obici S, Morgan K, Barzilai N, Feng Z, Rossetti L (דצמבר 2001). "האכלת יתר גורמת במהירות ללפטין ולאינסולין". סוכרת . 50 (12): 2786–2791. doi : 10.2337/סוכרת.50.12.2786 . PMID 11723062 . 
  128. ^ Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, et al. (מרץ 2007). "השמנה הנגרמת על ידי דיאטה גורמת לתנגודת לפטין חמורה אך הפיכה בנוירונים קשתיים של מלנוקורטין". מטבוליזם של תאים . 5 (3): 181–194. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.004 . PMID 17339026 . 
  129. ^ Obici S, Rossetti L (דצמבר 2003). "מיני סקירה: חישת רכיבים תזונתיים וויסות פעולת האינסולין ומאזן אנרגיה". אנדוקרינולוגיה . 144 (12): 5172–5178. doi : 10.1210/en.2003-0999 . PMID 12970158 . 
  130. ^ הארייט הול (2 ביוני 2015). "דיאטת רוזדייל: הנה אנחנו הולכים שוב" . רפואה מבוססת מדע .
  131. ^ Yusuf E, Nelissen RG, Ioan-Facsinay A, Stojanovic-Susulic V, DeGroot J, van Osch G, et al. (אפריל 2010). "קשר בין משקל או מדד מסת הגוף לבין דלקת מפרקים ניוונית ביד: סקירה שיטתית" . תולדות המחלות הראומטיות . 69 (4): 761–765. doi : 10.1136/ard.2008.106930 . hdl : 1765/17588 . PMID 19487215 . S2CID 43044428 .  
  132. ^ זורע MR, Karvonen-Gutierrez CA (ספטמבר 2010). "התפקיד המתפתח של השמנת יתר באוסטיאוארתריטיס בברך" . חוות דעת נוכחית בראומטולוגיה . 22 (5): 533–537. doi : 10.1097/BOR.0b013e32833b4682 . PMC 3291123 . PMID 20485173 .  
  133. ^ Aspden RM, Scheven BA, Hutchison JD (אפריל 2001). "אוסטאוארתריטיס כהפרעה מערכתית הכוללת התמיינות תאי סטרומה ומטבוליזם שומנים". לנצט . 357 (9262): 1118–1120. doi : 10.1016/S0140-6736(00)04264-1 . PMID <