ברמלנוטיד

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש

ברמלנוטיד
Bremelanotide structure.svg
נתונים קליניים
מִבטָא/ ˌ b r ɛ m ɪ ˈ l æ n ə t d / ( האזינו )
שמות מסחרייםVyleesi
שמות אחריםPT-141; רקיינדה, ברמלנוטיד אצטט ( USAN US )
AHFS / Drugs.comמוֹנוֹגרָפִיָה
MedlinePlusa619054
נתוני רישיון
מסלולי
ניהול
תת עורית [1]
חוג סמיםגורם במערכת העצבים המרכזית
קוד ATC
מצב משפטי
מצב משפטי
נתונים פרמקוקינטיים
זמינות ביולוגיתSC : ~100% [1]
קשירת חלבון21% [1]
חילוף חומריםהידרוליזה של קשרי פפטיד [1]
זמן מחצית חיים של חיסול2.7 שעות [1]
הַפרָשָׁהשתן : 64.8%
צואה : 22.8%
מזהים
  • (3 S ,6 S ,9 R ,12 S ,15 S ,23 S )-15-[( N -Acetyl- L -norleucyl )amino]-9-benzyl-6-{3-[(diaminomethylidene)amino] פרופיל}-12-(1 H -imidazol-5-ylmethyl)-3-(1 H -indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-1,4,7,10 ,13,18-hexaazacyclotricosane-23-carboxylic acid
מספר CAS
PubChem CID
בנק תרופות
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
לוח המחוונים של CompTox ( EPA )
נתונים כימיים ופיזיקליים
נוּסחָהC 50 H 68 N 14 O 10
מסה מולארית1 025 .182  גרם מול −1
מודל תלת מימד ( JSmol )
  • O=C(C)N[C@@H](CCCC)C(N[C@@H]1C(N[C@@H](CC2=CNC=N2)C(N[C@H]( CC3=CC=CC=C3)C(N[C@@H](CCC/N=C(N)\N)C(N[C@@H](CC4=CNC5C=CC=CC45)C(N) [C@@H](CCCCNC(C1)=O)C(O)=O)=O)=O)=O)=O)=O)=O
  • InChI=1S/C50H68N14O10/c1-3-4-16-35(58-29(2)65)43(67)64-41-25-42(66)54-20-11-10-18-37(49(73)74)60-46(70)39(23-31-26-56-34-17-9-8-15-33(31)34)62-44(68)36(19-12-21-55-50(51)52)59-45(69)38(22-30-13-6-5-7-14-30)61-47(71)40(63-48(41)72)24-32-27-53-28-57-32/h5-9,13-15,17,26-28,35-41,56H,3-4,10-12,16,18-25H2,1-2H3,(H,53,57)(H,54,66)(H,58,65)(H,59,69)(H,60,70)(H,61,71)(H,62,68)(H,63,72)(H,64,67)(H,73,74)(H4,51,52,55)/t35-,36-,37-,38+,39-,40-,41-/m0/s1 checkY
  • Key:FFHBJDQSGDNCIV-MFVUMRCOSA-N checkY
  (תאשר)

Bremelanotide , הנמכרת תחת שם המותג Vyleesi , היא תרופה המשמשת לטיפול בתשוקה מינית נמוכה אצל נשים . [2] במיוחד הוא משמש לתשוקה מינית נמוכה המתרחשת לפני גיל המעבר ואינה נובעת מבעיות רפואיות, בעיות פסיכיאטריות או בעיות בתוך מערכת היחסים. [3] [4] [2] זה ניתן בזריקה ממש מתחת לעור הירך או הבטן . [2] [4]

תופעות הלוואי השכיחות כוללות בחילות, כאבים במקום ההזרקה וכאבי ראש. [2] זה גם עלול לגרום לעלייה זמנית בלחץ הדם ולירידה בקצב הלב לאחר כל מנה, ולהכהות של החניכיים, הפנים והשדיים. [4] התרופה היא פפטיד ופועלת על ידי הפעלת קולטני המלנוקורטין . [1] [5]

Bremelanotide אושר לשימוש רפואי בארצות הברית בשנת 2019. [2] הוא פותח על ידי Palatin Technologies. [6] מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) רואה בכך תרופה ראשונה מסוגה . [7]

שימושים רפואיים

Bremelanotide משמש לטיפול בהפרעת תשוקה מינית היפואקטיבית כללית (HSDD) בנשים לפני גיל המעבר. [3] [8] באופן ספציפי זה מומלץ רק לאלה שיש להם את המצב ללא סיבה בסיסית, כגון בעיות רפואיות, פסיכיאטריות או מערכת יחסים. [3] [2]

יש להשתמש בו לפחות 45 דקות לפני הפעילות המינית הצפויה. [3] מומלץ רק מנה אחת ל-24 שעות או לא יותר משמונה מנות בחודש. [3] יש להפסיק לאחר שמונה שבועות אם אין שיפור בתשוקה המיני ובמצוקה הנלווית. [3]

התוויות נגד

בשל השפעותיו על לחץ הדם (בדרך כלל עלייה חולפת בלחץ הדם הסיסטולי ב-6  מ"מ כספית, ולחץ הדם הדיאסטולי ב-3  מ"מ כספית), ברמלנוטיד נחשב להתווית נגד באנשים עם לחץ דם גבוה בלתי נשלט או מחלות לב וכלי דם. [1] כל עוד לא נעשה שימוש ברמלנוטיד יותר מפעם אחת ביום אחד, הוא לא צפוי לגרום לעליות חמורות יותר בלחץ הדם. [1]

תופעות לוואי

תופעת הלוואי הנפוצה ביותר של bremelanotide היא בחילות (40.0%), אשר עשויה להיות בלתי נסבלת לאנשים מסוימים. [1] השימוש בתרופות נגד בחילה (למשל אונדנסטרון ) לפני מתן ברמלנוטיד עשוי לסייע בהפחתת הבחילה. [1] תופעות לוואי אחרות עשויות לכלול הסמקה (20.3%), תגובות באתר ההזרקה (13.2%), כאבי ראש (11.3%), הקאות (4.8%), שיעול (3.3%), עייפות (3.2%), גלי חום (2.7 %) %), פרסטזיה (2.6%), סחרחורת(2.2%), וגודש באף (2.1%). [1] [9] [10] שינוי צבע העור, במיוחד היפרפיגמנטציה , עלול להתרחש - במיוחד אם משתמשים ברמלנוטיד יותר משמונה פעמים בחודש אחד. [1] ייתכן שהשינוי בצבע לא יעבור עם הפסקת השימוש בברמלנוטיד, ועלול להתרחש על הפנים, החניכיים או השדיים. [1] ניסויים בבעלי חיים, אפילו במינונים גבוהים, לא הצליחו למצוא כל תוצאה שלילית של bremelanotide על הפוריות. [1]

תופעות לוואי של bremelanotide בשלב 3 ניסויים קליניים
תופעות לוואי פלצבו (n = 620) Bremelanotide 1.75 מ"ג (n = 627)
n % n %
Nausea 8 1.3 251 40.0
Flushing 2 0.3 127 20.3
Headache 12 1.9 71 11.3
Injection site reaction 3 0.5 34 5.4
Vomiting 1 0.2 30 4.8
Cough 8 1.3 21 3.3
Fatigue 3 0.5 20 3.2
Injection site erythema 1 0.2 18 2.9
Hot flush 1 0.2 17 2.7
Paresthesia 0 0.0 16 2.6
Dizziness 3 0.5 14 2.2
Injection site pruritus 1 0.2 13 2.1
Abdominal pain 4 0.6 12 1.9
Myalgia 1 0.2 11 1.8
Summary: Side effects of bremelanotide with a ≥1% incidence in a combined analysis of two phase 3, double-blind, placebo controlled-clinical trials evaluating safety and efficacy at a daily dosage of 1.75 mg. Nausea was very common and occurred after a median time of 30 minutes for a median duration of 2.4 hours. "Across both studies, seven patients who received bremelanotide reported 10 treatment-emergent serious adverse events, and three patients who received placebo reported four treatment-emergent serious adverse events." Most side effects were reported to be transient and were "mild or moderate in intensity". Bremelanotide had a "favourable" safety profile. Sources: See template.

אינטראקציות

Bremelanotide אינו יוצר אינטראקציה משמעותית עם אלכוהול , שלא כמו פליבנסרין (שעבורו האינטראקציה עם אלכוהול מהווה מחסום עיקרי לשימוש בו). [11] [12] עם זאת, bremelanotide עושה אינטראקציה עם תרופות מסוימות שאנשים נוטלים דרך הפה. על ידי האטת תנועתיות הקיבה, ברמלנוטיד נחשב כמפחית את הספיגה דרך הפה ( זמינות ביולוגית ) של תרופות מסוימות, כגון נלטרקסון ואינדומטצין . [1]

פרמקולוגיה

פרמקודינמיקה

Bremelanotide הוא אגוניסט לא סלקטיבי של קולטני המלנוקורטין , MC 1 עד MC 5 (למעט MC 2 , הקולטן של ACTH ), אך פועל בעיקר כאגוניסט לקולטן MC 3 ו- MC 4 . [13] [9] [5]

פרמקוקינטיקה

הזמינות הביולוגית של bremelanotide עם הזרקה תת עורית היא כ-100%. [1] לאחר הזרקה תת עורית של bremelanotide, רמות מקסימליות מתרחשות לאחר כשעה, בטווח של 0.5 עד 1.0 שעות. [1] הקישור לחלבון הפלזמה של bremelanotide הוא 21%. [1] ברמלנוטיד עובר חילוף חומרים באמצעות הידרוליזה של קשרי הפפטידים שלו . [1] זמן מחצית החיים של ברמלנוטיד הוא 2.7 שעות, עם טווח של 1.9 עד 4.0 שעות. [1] ברמלנוטיד מופרש ב-64.8 % פנימהשתן ו-22.8% בצואה . [1]

כימיה

Bremelanotide הוא אנלוגי לקטם הפטאפפטידי מחזורי של הורמון מגרה α-מלנוציטים (α-MSH). [10] יש לו את רצף חומצות האמינו Ac-Nle- cyclo [Asp- His- D -Phe-Arg-Trp-Lys]-OH, [14] והוא ידוע גם בשם cyclo -[Nle 4 ,Asp 5 , D -Phe 7 ,Lys 10 ]α-MSH-(4-10). Bremelanotide הוא מטבוליט פעיל של מלנוטן II החסר את קבוצת האמיד C-טרמינלית . [15]

מלבד מלנוטן II והורמונים מעוררי מלנוציטים אנדוגניים כמו α-MSH, אנלוגים לפפטידים אחרים מאותה משפחה כמו bremelanotide כוללים אמלנוטיד (NDP-α-MSH), מודימלנוטיד ו- setmelanotide .

היסטוריה

מחקרים בתחילת שנות ה-60 הראו שמתן α-MSH גרם לגירוי מיני בחולדות, מה שעורר עניין ב-α-MSH. בשנות ה-80, מדענים מאוניברסיטת אריזונה החלו לפתח α-MSH ואנלוגים כסוכני שיזוף פוטנציאליים ללא שמש. הם סינתזו ובחנו מספר אנלוגים , כולל פפטידים שהם כינו לאחר מכן, melanotan-I ו- melanotan II . [13] [15]

בשלב מוקדם מאוד של התהליך אחד המדענים, מק האדלי, [15] שערך ניסויים בעצמו עם הפפטיד melanotan II , הזריק לעצמו מינון כפול מההתכוון וחווה זקפה של שמונה שעות , יחד עם בחילות והקאות. [13]

כדי לרדוף אחרי סוכן השיזוף, מלנוטן-אי קיבלה רישיון על ידי Competitive Technologies, חברה להעברת טכנולוגיה הפועלת מטעם אוניברסיטת אריזונה, לסטארט-אפ אוסטרלי בשם Epitan, [16] [ 17] ששינה את שמה ל-Clinuvel ב-2006. 18]

כדי לרדוף אחרי הגורם להפרעות בתפקוד המיני, מלנוטן II קיבל רישיון על ידי Competitive Technologies ל-Palatin Technologies. [15] פלטין הפסיק את הפיתוח של מלנוטן-II בשנת 2000, וסנתז, רשם פטנט והחל לפתח ברמלנוטיד, מטבוליט סביר של מלנוטן-II השונה ממלנוטן-II בכך שיש לו קבוצת הידרוקסיל שבה למלנוטן-II יש אמיד. [13] [19] Competitive Technologies תבעה את Palatin בגין הפרת חוזה וכדי לנסות לתבוע בעלות על bremelanotide; [19] הצדדים הסכימו בשנת 2008, כאשר Palatin שמר על הזכויות על bremelanotide, החזיר את הזכויות על melanotan-II ל-Competitive Technologies ושילם 800,000 דולר. [20]

באוגוסט 2004 חתם Palatin על הסכם עם King Pharmaceuticals לפיתוח משותף של Bremelanotide בארה"ב ולהעניק לו רישיון משותף מחוץ לארה"ב; קינג שילם לפאלטין 20 מיליון דולר מראש. [21]

Palatin ערך ניסויים שלב II של bremelanotide תוך-נאסאלי הן בתפקוד מיני של נשים (FSD) והן בבעיות זיקפה של גברים (ED) אך ניסויים אלו הופסקו על ידי ה-FDA בשנת 2007, עקב עלייה בלחץ הדם בנבדקי ניסויים קליניים; Palatin הפסיק את הפיתוח של הפורמולה תוך-אפית בשנת 2008. [22] [9] [23] ארבעה ניסויים נערכו ב-ED, האחרון היה שלב IIb שפורסם בשנת 2008. [23] קינג הפסיק את הסכם הפיתוח המשותף זמן קצר לאחר ה-FDA עצר את המשפטים. [24]

לאחר מכן התרופה עברה נוסחה מחדש כדי להינתן בהזרקה והניסויים נמשכו ב-FSD. ניסוי שלב II למציאת מינון ב-FSD שבו התרופה ניתנה 45 דקות לפני יחסי מין הראה הבטחה במינון הגבוה ביותר ורק סימנים חולפים של לחץ דם גבוה; שני ניסויים שלב III הושקו בסוף 2014. [5] [10] Palatin השיקה את ניסויי שלב III עם bremelanotide שניתן באמצעות מזרק אוטומטי . [25]

בשנת 2014, פלטין העניק רישיון אירופי ל-bremelanotide ל- Gedeon Richter Plc. תמורת כ-10 מיליון דולר, ו-Palatin קיבלה תשלום אבן דרך של כ-3 מיליון דולר כשהחלה בניסויי שלב III בארה"ב. בספטמבר 2016, פלטין וגדעון ריכטר ביטלו הסכם זה. [25]

בנובמבר 2016 הכריזה Palatin על תוצאות הניסויים בשלב III, וזמן קצר לאחר מכן החלה לחפש שותף להשלמת הפיתוח בארה"ב. [26] בינואר 2017 הסכימו Palatin ו- AMAG Pharmaceuticals ש-AMAG תשלים באופן בלעדי את הפיתוח ותשווק את bremelanotide בצפון אמריקה והשניים יעבדו יחד כדי להעניק לו רישיון בטריטוריות אחרות; AMAG הסכימה לשלם 60 מיליון דולר מראש, עד 80 מיליון דולר באבני דרך רגולטוריות, עד 300 מיליון דולר באבני דרך במכירות ותמלוגים מדורגים הנעים בין אחוזים חד ספרתיים גבוהים לאחוזים דו ספרתיים נמוכים. [27]

בקשה לתרופה חדשה של bremelanotide עבור הפרעות בתפקוד מיני של נשים התקבלה על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ביוני 2018, עם תאריך יעד שנקבע ל-23 במרץ 2019 (PDUFA). [ 28] הוא אושר לשימוש בארצות הברית ביוני 2019. [3] [29] [30]

הפניות

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u "הזרקת Vyleesi-bremelanotide" . DailyMed . 10 בספטמבר 2019 . אוחזר ב-20 בנובמבר 2019 .
  2. ^ a b c d e f "Bremelanotide Acetate Monograph for Professionals" . Drugs.com . אוחזר ב-24 באוקטובר 2019 .
  3. ^ a b c d e f g "ה-FDA מאשר טיפול חדש להפרעת תשוקה מינית תת-אקטיבית בנשים לפני גיל המעבר" . מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) (הודעה לעיתונות). 21 ביוני 2019. בארכיון מהמקור ב-20 בנובמבר 2019 . אוחזר ב-24 באוקטובר 2019 .נחלת הכלל מאמר זה משלב טקסט ממקור זה, שהוא נחלת הכלל .
  4. ^ a b c "תמונות מצב של ניסויי סמים: Vyleesi" . מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) . 12 ביולי 2019. בארכיון מהמקור ב-20 בנובמבר 2019 . אוחזר ב-20 בנובמבר 2019 .נחלת הכלל מאמר זה משלב טקסט ממקור זה, שהוא נחלת הכלל .
  5. ^ a b c Kingsberg SA, Clayton AH, Pfaus JG (נובמבר 2015). "התגובה המינית הנשית: מודלים נוכחיים, יסודות נוירוביולוגיים וסוכנים המאושרים או נחקרים כיום לטיפול בהפרעת תשוקה מינית היפואטיבית". תרופות CNS . 29 (11): 915–33. doi : 10.1007/s40263-015-0288-1 . PMID 26519340 . S2CID 7437096 .  
  6. ^ "Bremelanotide" . AdisInsight . אוחזר ב-6 באפריל 2017 .
  7. ^ "אישורים חדשים לטיפול תרופתי 2019" . מינהל המזון והתרופות האמריקאי . 31 בדצמבר 2019 . אוחזר ב-15 בספטמבר 2020 .
  8. ^ פרליק מ. "ה-FDA מאשר תרופה חדשה להגברת הליבידו לנשים לפני גיל המעבר" . Medscape . WebMD LLC . אוחזר ב-22 ביוני 2019 .
  9. ^ a b c Gelman F, Atrio J (ינואר 2017). "פליבנסרין להפרעת תשוקה מינית היפואקטיבית: מקום בטיפול" . התקדמות טיפולית במחלות כרוניות . 8 (1): 16–25. DOI : 10.1177/2040622316679933 . PMC 5298357 . PMID 28203348 .  
  10. ^ a b c Belkin ZR, Krapf JM, Goldstein AT (פברואר 2015). "תרופות בהתפתחות קלינית מוקדמת לטיפול בהפרעות בתפקוד המיני הנשי". חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירה . 24 (2): 159–67. doi : 10.1517/13543784.2015.978283 . PMID 25376023 . S2CID 207477620 .  
  11. ^ Garde D (20 ביוני 2019). "תרופה ניסויית לנשים מחייה ויכוח אינטנסיבי על תשוקה מינית" . STAT . אוחזר ב-23 ביוני 2019 .
  12. ^ Clayton AH, Kingsberg SA, Goldstein I (יוני 2018). "הערכה וניהול של הפרעת תשוקה מינית היפואקטיבית" . רפואה מינית . 6 (2): 59–74. doi : 10.1016/j.esxm.2018.01.004 . PMC 5960024 . PMID 29523488 .  
  13. ^ a b c d King SH, Mayorov AV, Balse-Srinivasan P, Hruby VJ, Vanderah TW, Wessells H (2007). "קולטנים למלנוקורטין, פפטידים מלנוטרופיים וזקפת הפין" . נושאים נוכחיים בכימיה רפואית . 7 (11): 1098–1106. doi : 10.2174/1568026610707011111 . PMC 2694735 . PMID 17584130 .  
  14. ^ "רשימת INN המוצעת 95" (PDF) . מידע על תרופות של ארגון הבריאות העולמי . 20 (2): 124. 2006.
  15. ^ a b c d Hadley ME (אוקטובר 2005). "גילוי שמלנוקורטין מווסת תפקודים מיניים בבני אדם וגברים". פפטידים . 26 (10): 1687–9. doi : 10.1016/j.peptides.2005.01.023 . PMID 15996790 . S2CID 22559801 .  
  16. ^ "EpiTan מתמקד במלנוטן, שובר קופות פוטנציאלי" . מכתב הפארמה . 1 בנובמבר 2004.
  17. ^ Hadley ME, Dorr RT (אפריל 2006). "טיפולי פפטיד מלנוקורטין: אבני דרך היסטוריות, מחקרים קליניים ומסחור". פפטידים . 27 (4): 921–30. doi : 10.1016/j.peptides.2005.01.029 . PMID 16412534 . S2CID 21025287 .  
  18. ^ "Epitan משנה את השם ל-Clinuvel, מכריזה על תוכנית קלינית חדשה" . LabOnline . 27 בפברואר 2006.
  19. ^ a b "Palatin Technologies מפריך את הטענה של טכנולוגיות תחרותיות על הפרה מהותית" (הודעה לעיתונות). Palatin Technologies. 12 בספטמבר 2007. בארכיון מהמקור ב-7 באפריל 2017 . אוחזר ב-6 באפריל 2017 .
  20. ^ "Palatin Technologies מכריזה על הסדר משפטי עם טכנולוגיות תחרותיות" (הודעה לעיתונות). Palatin Technologies. 22 בינואר 2008. בארכיון מהמקור ב-6 באפריל 2017 . אוחזר ב-6 באפריל 2017 .
  21. ^ "טופס 10-K לשנה שהסתיימה ב-30 ביוני 2004" . Palatin דרך SEC EDGAR. 13 בספטמבר 2004.
  22. ^ Lodise NM (אפריל 2013). "הפרעת תשוקה מינית היפואקטיבית בנשים: אפשרויות טיפול מעבר לטסטוסטרון וגישות לתקשורת עם מטופלים בנושא בריאות מינית". טיפול תרופתי . 33 (4): 411–21. doi : 10.1002/phar.1209 . PMID 23553810 . S2CID 206357650 .  
  23. ^ a b Ückert S, Bannowsky A, Albrecht K, Kuczyk MA (נובמבר 2014). "אגוניסטים של קולטן למלנוקורטין בטיפול בהפרעות בתפקוד מיני של גברים ונשים: תוצאות ממחקר בסיסי ומחקרים קליניים". חוות דעת מומחה בנושא סמים חקירה . 23 (11): 1477–83. doi : 10.1517/13543784.2014.934805 . PMID 25096243 . S2CID 22665242 .  
  24. ^ Nagle M (10 בספטמבר 2007). "תרופה להפרעות זיקפה נחשבת כפלופ" . מיקור חוץ של פארמה .
  25. ^ a b "Palatin 10K לשנת הכספים שהסתיימה ב-30 ביוני 2015" . Palatin דרך SEC EDGAR. 18 בספטמבר 2015.
  26. ^ "ויאגרה נשית: יצרנית התרופות פלטין מחפשת קונה" . הון . רויטרס. 2 בנובמבר 2016.
  27. ^ "AMAG Pharma סוגרת עסקה עבור זכויות צפון אמריקה לרקינדה" . מכתב הפארמה . 2 בפברואר 2017.
  28. ^ "הודעה לעיתונות: ה-FDA מקבל את ה-NDA של Bremelanotide לטיפול בהפרעת תשוקה מינית היפואקטיבית" . מגזין MD . אוחזר ב-27 ביוני 2018 .
  29. ^ Nedelman M (21 ביוני 2019). "ה-FDA מאשר תרופה חדשה לנשים עם הפרעת תשוקה מינית נמוכה" . CNN . אוחזר ב-23 ביוני 2019 .
  30. ^ Cha AE, McGinley L (21 ביוני 2019). "ויאגרה נשית" חדשה שאושרה על ידי ה-FDA למרות הספקנות" . הוושינגטון פוסט . אוחזר ב-21 ביוני 2019 .

קישורים חיצוניים