אגוניסט

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש
אגוניסטים המפעילים קולטנים היפותטיים.

אגוניסט הוא חומר כימי המפעיל קולטן ליצירת תגובה ביולוגית. רצפטורים הם חלבונים תאיים שהפעלתם גורמת לתא לשנות את מה שהוא עושה כרגע. לעומת זאת, אנטגוניסט חוסם את פעולת האגוניסט, בעוד שאגוניסט הפוך גורם לפעולה הפוכה מזו של האגוניסט.

אטימולוגיה

מיוונית αγωνιστής ( agōnistēs ), מתמודד; אַלוּף; יריב < αγων (agōn), תחרות, לחימה; מאמץ, מאבק < αγω (agō), אני מוביל, מוביל לקראת, מתנהל; נהיגה

סוגי אגוניסטים

קולטנים יכולים להיות מופעלים על ידי אגוניסטים אנדוגניים (כגון הורמונים ונוירוטרנסמיטורים ) או אגוניסטים אקסוגניים (כגון תרופות ), וכתוצאה מכך תגובה ביולוגית. אגוניסט פיזיולוגי הוא חומר שיוצר את אותן תגובות גופניות אך אינו נקשר לאותו קולטן.

  • אגוניסט אנדוגני לקולטן מסוים הוא תרכובת המיוצרת באופן טבעי על ידי הגוף הנקשרת לקולטן זה ומפעילה אותו. לדוגמה, האגוניסט האנדוגני לקולטני סרוטונין הוא סרוטונין , והאגוניסט האנדוגני לקולטני דופמין הוא דופמין . [1]
  • אגוניסטים מלאים נקשרים לקולטן ומפעילים את התגובה המקסימלית שאגוניסט יכול לעורר בקולטן. דוגמה אחת לתרופה שיכולה לפעול כאגוניסט מלא היא איזופרוטרנול , המחקה את פעולת האדרנלין בקולטני β אדרנורצפטורים . דוגמה נוספת היא מורפיום , המחקה את הפעולות של אנדורפינים בקולטני μ-אופיואידים בכל מערכת העצבים המרכזית . עם זאת, תרופה יכולה לפעול כאגוניסט מלא ברקמות מסוימות וכאגוניסט חלקי ברקמות אחרות, בהתאם למספר היחסי של הקולטנים וההבדלים בצימוד הקולטן. [ צריך ציטוט רפואי ]
  • קו -אגוניסט עובד עם קו-אגוניסטים אחרים כדי לייצר יחד את האפקט הרצוי. הפעלת קולטן NMDA מחייבת את הקישור של שני אגוניסטים של גלוטמט , גליצין ו-D-סרין. סידן יכול לפעול גם כקו-אגוניסט בקולטן IP3 .
  • אגוניסט סלקטיבי הוא סלקטיבי עבור סוג מסוים של קולטן. למשל , buspirone הוא אגוניסט סלקטיבי לסרוטונין 5-HT1A.
  • אגוניסטים חלקיים (כגון בוספירון , aripiprazole , buprenorphine או norclozapine ) נקשרים ומפעילים גם קולטן נתון, אך יש להם יעילות חלקית בלבד בקולטן ביחס לאגוניסט מלא, אפילו בתפוסה מקסימלית של הקולטן. סוכנים כמו בופרנורפין משמשים לטיפול בתלות באופיאטים מסיבה זו, מכיוון שהם מייצרים השפעות מתונות יותר על הקולטן לאופיואידים עם תלות נמוכה יותר ופוטנציאל התעללות.
  • אגוניסט הפוך הוא סוכן שנקשר לאותו אתר קישור לקולטן כמו אגוניסט לקולטן זה ומעכב את הפעילות המכוננת של הקולטן. אגוניסטים הפוכים מפעילים את ההשפעה הפרמקולוגית ההפוכה של אגוניסט קולטן, לא רק היעדר האפקט האגוניסט כפי שניתן לראות עם אנטגוניסט . דוגמה לכך היא האגוניסט ההפוך הקנבינואידי רימונבנט .
  • סופראגוניסט הוא מונח המשמש חלק לזיהוי תרכובת שמסוגלת לייצר תגובה גדולה יותר מהאגוניסט האנדוגני לקולטן המטרה. אפשר לטעון שהאגוניסט האנדוגני הוא פשוט אגוניסט חלקי ברקמה זו.
  • אגוניסט בלתי הפיך הוא סוג של אגוניסט הנקשר לצמיתות לקולטן באמצעות יצירת קשרים קוולנטיים. כמה מהם תוארו, כולל אקמול. [2] [3]
  • אגוניסט מוטה הוא סוכן שנקשר לקולטן מבלי להשפיע על אותו מסלול העברת אותות. Oliceridine הוא אגוניסט לקולטן µ-אופיואידים שתואר כסלקטיבי מבחינה תפקודית כלפי חלבון G והרחק ממסלולי β-arrestin2. [4]

ממצאים חדשים המרחיבים את ההגדרה המקובלת של פרמקולוגיה מוכיחים שליגנדים יכולים להתנהג במקביל כאגוניסטים ואנטגוניסטים באותו קולטן, בהתאם למסלולי אפקטור או סוג הרקמה. מונחים המתארים תופעה זו הם " סלקטיביות תפקודית ", "אגוניזם פרוטאי", [5] [6] [7] או מאפננים קולטן סלקטיבי . [8]

מנגנון פעולה

כאמור לעיל, לאגוניסטים יש פוטנציאל להיקשר במקומות שונים ובדרכים שונות בהתאם לסוג האגוניסט וסוג הקולטן. [9] תהליך הקישור ייחודי ליחסי הקולטן-אגוניסט, אך הקישור גורם לשינוי קונפורמטיבי ומפעיל את הקולטן. [9] [10] שינוי קונפורמטיבי זה הוא לרוב תוצאה של שינויים קטנים במטען או שינויים בקיפול החלבון כאשר האגוניסט קשור. [10] [11] שתי דוגמאות המדגימות תהליך זה הן הקולטן המוסקריני לאצטילכולין וקולטן NMDA והאגוניסטים שלהם.

תיאור פשוט של המנגנון של אגוניסט התקשרות ל-GCPR.

עבור הקולטן המוסקריני לאצטילכולין , שהוא קולטן G-מוצמד חלבון [10] (GPCR), האגוניסט האנדוגני הוא אצטילכולין . הקישור של הנוירוטרנסמיטר הזה גורם לשינויים הקונפורמטיביים שמפיצים אות לתוך התא. [10] השינויים הקונפורמטיביים הם ההשפעה העיקרית של האגוניסט, וקשורים לזיקה המחייבת של האגוניסט וליעילות האגוניסט . [9] [12] אגוניסטים אחרים הנקשרים לקולטן זה ייכללו באחת מהקטגוריות השונות של אגוניסטים שהוזכרו לעיל בהתבסס על זיקת הקישור הספציפית שלהם ויעילותם.

תיאור פשוט של קו-אגוניסטים המפעילים קולטן.

הקולטן ל- NMDA הוא דוגמה למנגנון פעולה חלופי, שכן הקולטן ל-NMDA דורש קו-אגוניסטים להפעלה. במקום פשוט לדרוש אגוניסט ספציפי יחיד, הקולטן ל-NMDA דורש גם את האגוניסטים האנדוגניים , N-methyl-D-aspartate (NMDA) וגם גליצין . [11] קו-אגוניסטים אלו נדרשים שניהם כדי לגרום לשינוי הקונפורמטיבי הדרוש לקולטן NMDA כדי לאפשר זרימה דרך תעלת היונים , במקרה זה סידן. [11] היבט שהודגם על ידי קולטן NMDA הוא שניתן לחסום את המנגנון או התגובה של אגוניסטים על ידי מגוון גורמים כימיים וביולוגיים. [11]קולטני NMDA נחסמים באופן ספציפי על ידי יון מגנזיום אלא אם התא חווה גם דפולריזציה . [11]

הבדלים אלו מראים כי לאגוניסטים יש מנגנוני פעולה ייחודיים בהתאם לקולטן המופעל והתגובה הדרושה. [9] [10] המטרה והתהליך נשארים בדרך כלל עקביים עם זאת, עם מנגנון הפעולה העיקרי המחייב את הקישור של האגוניסט והשינויים הבאים בקונפורמציה כדי לגרום לתגובה הרצויה בקולטן. [9] [12] תגובה זו כפי שנדונה לעיל יכולה להשתנות ממתן זרימה של יונים להפעלת GPCR והעברת אות לתוך התא . [9] [10]

פעילות

ספקטרום יעילות של ליגנים קולטן.

עוצמה

עוצמה היא כמות האגוניסט הדרושה כדי לעורר תגובה רצויה. העוצמה של אגוניסט קשורה ביחס הפוך לערך ה- EC 50 שלו . ניתן למדוד את ה-EC 50 עבור אגוניסט נתון על ידי קביעת ריכוז האגוניסט הדרוש כדי לעורר מחצית מהתגובה הביולוגית המקסימלית של האגוניסט. ערך EC 50 שימושי להשוואת עוצמתן של תרופות בעלות יעילות דומות המייצרות השפעות דומות מבחינה פיזיולוגית. ככל שערך ה-EC 50 קטן יותר, עוצמת האגוניסט גדולה יותר, כך ריכוז התרופה שנדרש כדי לעורר את התגובה הביולוגית המקסימלית נמוך יותר.

אינדקס טיפולי

כאשר נעשה שימוש טיפולי בתרופה, חשוב להבין את מרווח הבטיחות הקיים בין המינון הדרוש להשפעה הרצויה לבין המינון שיוצר תופעות לוואי לא רצויות ואולי מסוכנות (נמדד על ידי TD 50 , המינון שיוצר רעילות ב-50% מהאנשים). קשר זה, המכונה אינדקס טיפולי , מוגדר כיחס TD 50 : ED 50 . באופן כללי, ככל ששוליים אלה צרים יותר, כך גדל הסיכוי שהתרופה תיצור השפעות לא רצויות. המדד הטיפולי מדגיש את חשיבות שולי הבטיחות, להבדיל מהעוצמה, בקביעת התועלת של תרופה.

ראה גם

הפניות

  1. ^ המדריך של גודמן וגילמן לפרמקולוגיה וטיפול. (מהדורה 11, 2008). עמ' 14. ISBN  0-07-144343-6
  2. ^ De Mey JGR, Compeer MG, Meens MJ (2009). "אנדותלין-1, אגוניסט אנדוגני בלתי הפיך בחיפוש אחר מעכב אלוסטרי". Mol Cell Pharmacol . 1 (5): 246–257.
  3. ^ Rosenbaum DM, Zhang C, Lyons JA, Holl R, Aragao D, Arlow DH, et al. (ינואר 2011). "מבנה ותפקוד של קומפלקס אגוניסט-β(2) אדרנוצפטורים בלתי הפיך" . טבע . 469 (7329): 236–240. Bibcode : 2011Natur.469..236R . doi : 10.1038/nature09665 . PMC 3074335 . PMID 21228876 .  
  4. ^ DeWire SM, Yamashita DS, Rominger DH, Liu G, Cowan CL, Graczyk TM, et al. (מרץ 2013). "ליגנד מוטה חלבון AG בקולטן μ-אופיואיד הוא משכך כאבים בעוצמה עם הפרעות בתפקוד מערכת העיכול והנשימה מופחתת בהשוואה למורפיום". כתב העת לפרמקולוגיה וטיפול ניסיוני . 344 (3): 708–717. doi : 10.1124/jpet.112.201616 . PMID 23300227 . S2CID 8785003 .  
  5. ^ Kenakin T (מרץ 2001). "אגוניזם הפוך, פרוטאי ובררני לליגנד: ענייני קונפורמציה של קולטן". יומן FASEB . 15 (3): 598–611. CiteSeerX 10.1.1.334.8525 . doi : 10.1096/fj.00-0438rev . PMID 11259378 . S2CID 18260817 .   
  6. ^ Urban JD, Clarke WP, von Zastrow M, Nichols DE, Kobilka B, Weinstein H, et al. (ינואר 2007). "סלקטיביות פונקציונלית ומושגים קלאסיים של פרמקולוגיה כמותית" . כתב העת לפרמקולוגיה וטיפול ניסיוני . 320 (1): 1–13. doi : 10.1124/jpet.106.104463 . PMID 16803859 . S2CID 447937 .  
  7. ^ De Min A, Matera C, Bock A, Holze J, Kloeckner J, Muth M, et al. (אפריל 2017). "מנגנון מולקולרי חדש להנדס אגוניזם פרוטאי בקולטן מצמד חלבון G" . פרמקולוגיה מולקולרית . 91 (4): 348–356. דואי : 10.1124/מול.116.107276 . PMID 28167741 . 
  8. ^ Smith CL, O'Malley BW (פברואר 2004). "תפקוד משותף: מפתח להבנת סגוליות רקמות של מאפננים קולטן סלקטיביים" . ביקורות אנדוקריניות . 25 (1): 45–71. doi : 10.1210/er.2003-0023 . PMID 14769827 . 
  9. ^ a b c d e f Colquhoun D (ינואר 2006). "תעלות יונים המופעלות על ידי אגוניסט" . כתב העת הבריטי לפרמקולוגיה . 147 (S1): S17–S26. doi : 10.1038/sj.bjp.0706502 . PMC 1760748 . PMID 16402101 .  
  10. ^ a b c d e f Kruse AC, Ring AM, Manglik A, Hu J, Hu K, Eitel K, et al. (דצמבר 2013). "הפעלה ומודולציה אלוסטרית של קולטן מוסקריני לאצטילכולין" . טבע . 504 (7478): 101–106. Bibcode : 2013Natur.504..101K . doi : 10.1038/nature12735 . PMC 4020789 . PMID 24256733 .  
  11. ^ a b c d e Zhu S, Stein RA, Yoshioka C, Lee CH, Goehring A, Mchaourab HS, Gouaux E (אפריל 2016). "מנגנון של עיכוב והפעלה של קולטן NMDA" . תא . 165 (3): 704–714. doi : 10.1016/j.cell.2016.03.028 . PMC 4914038 . PMID 27062927 .  
  12. ^ a b Strange PG (אפריל 2008). "קישור אגוניסט, זיקה אגוניסט ויעילות אגוניסט בקולטנים מצמידים לחלבון G" . כתב העת הבריטי לפרמקולוגיה . 153 (7): 1353–1363. doi : 10.1038/sj.bjp.0707672 . PMC 2437915 . PMID 18223670 .