קולטן ACTH

מויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית
קפוץ לניווט קפוץ לחיפוש
MC2R
מזהים
כינוייםMC2R , ACTHR, קולטן מלנוקורטין 2
תעודות זהות חיצוניותOMIM : 607397 MGI : 96928 HomoloGene : 444 GeneCards : MC2R
אורתולוגים
מִיןבן אנושעכבר
אנטרז
אנסמבל
UniProt
RefSeq (mRNA)

NM_001291911
NM_000529

NM_001271716
NM_001271717
NM_008560
NM_001301372

RefSeq (חלבון)

NP_000520
NP_001278840

NP_001258645
NP_001258646
NP_001288301
NP_032586

מיקום (UCSC)Chr 18: 13.88 - 13.92 MbChr 18: 68.54 - 68.56 Mb
חיפוש ב-PubMed[3][4]
ויקידאטה
הצג/ערוך את האדםהצג/ערוך עכבר

קולטן ההורמון האדרנוקורטיקוטרופי או קולטן ACTH הידוע גם כקולטן מלנוקורטין 2 או MC 2 הוא סוג של קולטן מלנוקורטין (סוג 2) הספציפי ל- ACTH . [5] קולטן צמוד לחלבון G הממוקם על קרום הפלזמה החיצוני של התא, הוא מחובר ל- G αs ומגביר את רמות cAMP על ידי הפעלת אדניליל ציקלאז . [6] [7] [8] קולטן ACTH ממלא תפקיד בתפקוד החיסוני ובחילוף החומרים של גלוקוז. [9]

מבנה

קולטני ACTH הם הקצרים ביותר ממשפחת קולטני המלנוקורטין והם הקולטנים הקטנים ביותר המוכרים מצמדי G. [10] גם קולטני ACTH אנושי וגם בקר מסונתזים כחלבונים ארוכים של 297 שאריות עם 81% הומולוגיה של רצף. [11] נכון לעכשיו אין מבני קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן חלבוניים זמינים לקולטן ACTH הזמינים ב- Protein Data Bank ; בעוד שהקולטן ACTH והקולטן האדרנרגי β 2 קשורים קשר רחוק יחסית עם זהות רצף של כ-26%, חוקרי MC2R כמו דייוויד פרידמניס הניחו שהמשטחים המקופלים של שני הקולטנים האחראים לקשירת G αsצריך להיות דומה מאוד ולהשתמש במוטיבים משומרים . [6]

רצף האורך המלא של MC2R כולל שבעה תחומים הידרופוביים הצפויים כמקטעים טרנסממברניים. [11] בלולאה התוך-תאית השלישית של הקולטן זוהו מוטיבים של זרחון של חלבון קינאז A ושל חלבון קינאז C. [11] קולטני ACTH דורשים גם קישור של חלבון עזר לקולטן מלנוקורטין-2 ( MRAP1 ) שבלעדיו קולטני ACTH אינם יכולים לקשור ACTH. [10] ללא MRAP, הקולטן מתפורר ברטיקולום האנדופלזמי , אך עם MRAP, הקולטן עובר גליקוזילציה ומתבטא על קרום הפלזמה של התא. [12]

ליגנדים

ל-MCR יש גם אגוניסטים אנדוגניים וגם אנטגוניסטים.

אגוניסטים

α-MSH ו-ACTH הם שניהם פפטידים שמקורם ב- POMC מעובד , ושניהם מפעילים את ה-MCR האחרים, אך ACTH הוא הליגנד האגוניסט היחיד ל-MC2R (קולטן ACTH). זה מצביע על כך שיש יותר ספציפיות הקשורה לחלבון לקישור MC2R. [13] [10]

אנטגוניסטים

חלבון הקשור לאגוטי וחלבון איתות-אגוטי הם פפטידים אנטגוניסטים ל-MC2R. [10]

לוקליזציה של רקמות ותת תאי

קולטן ACTH נמצא בעיקר ב- zona fasciculata של קליפת האדרנל האנושית . קשירת הקולטן על ידי ACTH מעוררת את הייצור של גלוקוקורטיקואידים (GCs) - לעומת זאת, ייצור אלדוסטרון מהזונה גלומרולוזה מעורר בעיקר על ידי אנגיוטנסין II . קולטני ACTH מתבטאים גם בעור, וגם באדיפוציטים לבנים וחומים , ומתבטאים בריכוזים גדולים יותר כאשר תאי שומן מתבדלים . [14]

ידוע היטב שרמות הפרשת קורטיקוסטרון (CORT, קורטיזול בבני אדם) מדגימות קצב יממה , מווסת מאוד על ידי השפעות של הגרעין העל- כיאסמטי , עם רמות גבוהות יותר בשעות הערב המוקדמות ורמות נמוכות יותר בבוקר. רמות ACTH, ביטוי קולטן ACTH וביטוי MRAP1 מדגימים גם קצב יממה, כאשר הפרשת ACTH וביטוי MRAP הגבוהים ביותר בערב, מה שמצביע על כך שביטוי MRAP אחראי על ויסות הפרשת CORT. [15] עם זאת, עם חשיפה לאור קבוע, הביטוי הקצבי של קולטן ACTH וגנים MRAP התהפך, דבר המצביע על מסלולי איתות בלתי תלויים ACTH עבור שעתוק וביטוי קולטני MRAP ו-ACTH. [15]

משמעות קלינית

קולטן ACTH ממלא תפקיד במטבוליזם של גלוקוז כאשר הוא מתבטא בתאי שומן לבנים. כאשר הוא קשור ל-ACTH, מתרחשת עמידות לאינסולין לטווח קצר , והיא מגרה ליפוליזה באמצעות ליפאז רגיש להורמונים . [16] הוכח בעכברים, ACTH מקדם ליפוליזה בתגובה לדרישת אנרגיה מוגברת, בעיקר בתקופות של לחץ. פעילות ליפוליטית עקב קולטני מלנוקורטין הוכחה במספר סוגים של חיות ניסוי: חולדות ואוגרים מגיבים בעיקר ל-ACTH, ארנבות מגיבות ל-MSH אלפא ובטא (לכן לא משתמשות בקולטן ACTH), וחזירי ניסיונות מגיבים גם ל-ACTH וגם ל-MSH אחרים. . בבני אדם, ל-ACTH יש השפעה ליפוליטית מועטה על רקמת השומן.[17]

הפעלת קולטן ACTH משפיעה גם על תפקוד מערכת החיסון. למלנוקורטינים, כולל ACTH, יש השפעות אנטי דלקתיות שניתן להפעיל דרך מסלולים תלויי GC ו-בלתי תלויים. המסלול התלוי ב-GC מפעיל את קולטני ACTH כדי להגביר את רמות הקורטיזול הקושרות את קולטני ה-GC. דרך מסלולים גנומיים ומהירים יותר שאינם גנומיים, הדבר גורם, בין שאר התגובות החיסוניות, להפחתה בחדירת לויקוציטים ונויטרופילים , ייצור ציטוקינים , במיוחד של ציטוקינים CXCL-1, ופגוציטוזיס מוגברת של נויטרופילים אפופטוטיים . [18] ההשפעות האנטי דלקתיות העמוקות הללו והיכולת להגביר את ה-GC הן הסיבה לכך שטיפול ACTH עדיין בשימוש כיום. הוא משמש לעתים קרובות כטיפול בעוויתות תינוקות , טרשת נפוצה , תסמונת נפרוטית , גאוט , קוליטיס כיבית , מחלת קרוהן , דלקת מפרקים שגרונית וזאבת אריתמטית מערכתית . זה בעייתי לטווח ארוך ויכול להוביל לתופעות לוואי הקשורות למסלול קולטן ACTH כולל: תסמונת קושינג , אצירת נוזלים , גלאוקומה והפרעות קרדיווסקולריות . [18]

מוטציות בקולטן זה גורמות למחסור משפחתי מסוג גלוקוקורטיקואיד (FGD) מסוג 1, שבו לחולים יש רמות גבוהות של ACTH בסרום ורמות נמוכות של קורטיזול. [19] [20] מוטציה בגן הקולטן גורמת ל-25% מ-FGD, ומוטציה בגן MRAP גורמת ל-20% מ-FGD. גם מוטציות של ACTH יכולות לתרום לפתולוגיה זו: מוטציה של "רצף ההודעות" מעכבת את ייצור cAMP כאשר היא קשורה לקולטן ACTH, ומוטציה של "רצף הכתובות" מעכבת את הקישור לקולטן לחלוטין. [10]

ראה גם

הפניות

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000185231 - Ensembl , מאי 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045569 - Ensembl , מאי 2017
  3. ^ "Human PubMed Reference:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  4. ^ "הפניה ל-Mouse PubMed:" . המרכז הלאומי למידע ביוטכנולוגיה, הספרייה הלאומית לרפואה של ארה"ב .
  5. ^ Beuschlein F, Fassnacht M, Klink A, Allolio B, Reincke M (מרץ 2001). "ביטוי, ויסות ותפקיד של קולטן ACTH בהיווצרות גידול של יותרת המוח" . כתב העת האירופי לאנדוקרינולוגיה . 144 (3): 199–206. doi : 10.1530/eje.0.1440199 . PMID 11248736 . 
  6. ^ a b Fridmanis D, Roga A, Klovins J (6 בפברואר 2017). "ספציפיות של קולטן ACTH (MC2R): מה אנחנו יודעים על מנגנונים מולקולריים בסיסיים?" . גבולות באנדוקרינולוגיה . 8 : 13. doi : 10.3389/fendo.2017.00013 . PMC 5292628 . PMID 28220105 .  
  7. ^ Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (נובמבר 1990). "מנגנון של אינדוקציה של קורטיקוטרופין ו-cAMP של אנזימי מערכת ציטוכרום P450 במיטוכונדריה בתאי קליפת יותרת הכליה" (PDF) . כתב העת לכימיה ביולוגית . 265 (33): 20602–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . PMID 2173715 .  
  8. ^ Elias LL, Clark AJ (אוקטובר 2000). "הביטוי של קולטן ACTH" . כתב עת ברזילאי למחקר רפואי וביולוגי . 33 (10): 1245–8. doi : 10.1590/S0100-879X2000001000015 . PMID 11004726 . 
  9. ^ "ACTH - קליני: הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH), פלזמה" . www.mayomedicallaboratories.com . אוחזר 2016-10-25 .
  10. ^ a b c d e Gallo-Payet N (מאי 2016). "60 שנות POMC: תפקודי יותרת הכליה וחוץ-אדרנל של ACTH" . כתב עת לאנדוקרינולוגיה מולקולרית . 56 (4): T135-56. doi : 10.1530/JME-15-0257 . PMID 26793988 . 
  11. ^ a b c Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (פברואר 1994). "שיבוט cDNA וניתוח רצף של הקולטן להורמון אדרנוקורטיקוטרופי של בקר (ACTH)" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - מחקר תאים מולקולרי . 1220 (3): 329–32. doi : 10.1016/0167-4889(94)90157-0 . PMID 8305507 . 
  12. ^ Sebag JA, Hinkle PM (ינואר 2009). "אזורים של חלבון עזר לקולטן מלנוקורטין 2 (MC2) הנחוצים לטופולוגיה כפולה ולסחר ואיתות של קולטני MC2" . כתב העת לכימיה ביולוגית . 284 (1): 610–8. doi : 10.1074/jbc.M804413200 . PMC 2610514 . PMID 18981183 .  
  13. ^ Cai M, Hruby VJ (2016). "מערכת קולטני המלנוקורטין: יעד למחלות ניווניות מרובות" . מדעי החלבון והפפטידים הנוכחיים . 17 (5): 488–96. DOI : 10.2174/1389203717666160226145330 . PMC 5999398 . PMID 26916163 .  
  14. ^ Iwen KA, Senyaman O, Schwartz A, Drenckhan M, Meier B, Hadaschik D, Klein J (מרץ 2008). "הצלבה של מלנוקורטין עם פונקציות שומניות: ACTH גורם ישירות לתנגודת לאינסולין, מקדם פרופיל אדיפוקין פרו-דלקתי וממריץ UCP-1 באדיפוציטים" . כתב העת לאנדוקרינולוגיה . 196 (3): 465–72. doi : 10.1677/JOE-07-0299 . PMID 18310442 . 
  15. ^ a b Park SY, Walker JJ, Johnson NW, Zhao Z, Lightman SL, Spiga F (מאי 2013). "אור קבוע משבש את הקצב הצירקדי של חלבונים סטרואידוגניים בבלוטת יותרת הכליה של חולדה". אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית . ועידה 15 בנושא קליפת האדרנל (אדרנל 2012) ליגת סיטי, טקסס 19 – 22 ביוני 2012. 371 (1–2): 114–23. doi : 10.1016/j.mce.2012.11.010 . PMID 23178164 . S2CID 32479803 .  
  16. ^ Møller CL, Raun K, Jacobsen ML, Pedersen TÅ, Holst B, Conde-Frieboes KW, Wulff BS (יולי 2011). "אפיון של קולטני מלנוקורטין עכברים המתווכים ליפוליזה של אדיפוציטים ובחינה של מסלולי איתות מעורבים" (PDF) . אנדוקרינולוגיה מולקולרית ותאית . 341 (1–2): 9–17. doi : 10.1016/j.mce.2011.03.010 . PMID 21616121 . S2CID 31837693 .   
  17. ^ בוסטון BA (אוקטובר 1999). "תפקיד המלנוקורטינים בתפקוד האדיפוציטים". דברי ימי האקדמיה למדעים בניו יורק . 885 (1): 75–84. Bibcode : 1999NYASA.885...75B . doi : 10.1111/j.1749-6632.1999.tb08666.x . PMID 10816642 . S2CID 41988113 .  
  18. ^ a b Montero-Melendez T (מאי 2015). "ACTH: הטיפול הנשכח". סמינרים באימונולוגיה . פתרון של דלקת. 27 (3): 216–26. doi : 10.1016/j.smim.2015.02.003 . PMID 25726511 . 
  19. ^ Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (פברואר 1993). "מחסור בגלוקוקורטיקואידים משפחתי הקשור למוטציה נקודתית בקולטן לאדרנוקורטיקוטרופין". לנצט . 341 (8843): 461–2. doi : 10.1016/0140-6736(93)90208-X . PMID 8094489 . S2CID 11356360 .  
  20. ^ Tsigos C, Arai K, Hung W, Chrousos GP (נובמבר 1993). "מחסור בגלוקוקורטיקואידים מבודד תורשתי קשור עם חריגות בגן הקולטן לאדרנוקורטיקוטרופין" . כתב העת לחקירה קלינית . 92 (5): 2458–61. doi : 10.1172/JCI116853 . PMC 288430 . PMID 8227361 .  

קריאה נוספת

קישורים חיצוניים