La maladie de Huntington

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La maladie de Huntington
Autres nomsChorée de Huntington
Plusieurs neurones colorés en jaune et ayant un grand noyau central avec jusqu'à deux douzaines de vrilles se ramifiant, le noyau du neurone au premier plan contient une goutte orange d'environ un quart de son diamètre
Une image microscopique éditée d'un neurone épineux moyen (jaune) avec un corps d'inclusion (orange), qui se produit dans le cadre du processus de la maladie (largeur d'image 360  ​​µm )
SpécialitéNeurologie
SymptômesProblèmes de motricité, y compris la coordination et la démarche, l'humeur et les capacités mentales [1] [2]
ComplicationsPneumonie , maladie cardiaque , blessures physiques dues à des chutes, suicide [3]
Début habituel30–50 ans [4]
DuréeLong terme [4]
causesGénétique (hérédité ou nouvelle mutation) [4]
Méthode diagnostiqueTests génétiques [5]
Diagnostic différentielChorée de Sydenham , chorée héréditaire bénigne , lupus , syndrome paranéoplasique , maladie de Wilson [6]
TraitementSoins de support [2]
Des médicamentsTétrabénazine [3]
Pronostic15 à 20 ans après le début des symptômes [4]
La fréquence4 à 15 sur 100 000 (ascendance européenne) [1]

La maladie de Huntington ( MH ), également connue sous le nom de chorée de Huntington , est une maladie neurodégénérative principalement héréditaire . [7] Les premiers symptômes sont souvent des problèmes subtils d'humeur ou de capacités mentales. [1] Un manque général de coordination et une démarche instable s'ensuivent souvent. [2] Il s'agit également d'une maladie des ganglions de la base provoquant un trouble du mouvement hyperkinétique appelé chorée . [8] [9] Au fur et à mesure que la maladie progresse, les mouvements corporels non coordonnés et involontaires de la chorée deviennent plus apparents.[1] Les capacités physiques s'aggravent progressivement jusqu'à ce que le mouvement coordonné devienne difficile et que la personne soit incapable de parler. [1] [2] Les capacités mentales déclinent généralement en démence . [3] Les symptômes spécifiques varient quelque peu d'une personne à l'autre. [1] Les symptômes commencent généralement entre 30 et 50 ans, mais peuvent commencer à tout âge. [3] [4] La maladie peut se développer plus tôt dans chaque génération successive . [1] Environ huit pour cent des cas commencent avant l'âge de 20 ans et sont connus sous le nom de MH juvénile , qui se présentent généralement avec des symptômes de mouvements lentsde la maladie de Parkinson plutôt que ceux de la chorée. [3]

La MH est généralement héritée d'un parent atteint , porteur d'une mutation du gène huntingtin (HTT). [4] Cependant, jusqu'à 10 % des cas sont dus à une nouvelle mutation. [1] Le gène huntingtin fournit l'information génétique pour la protéine huntingtine (Htt). [1] L'expansion des répétitions CAG de cytosine - adénine - guanine (connue sous le nom d' expansion répétée de trinucléotide ) dans le gène codant pour la protéine huntingtine entraîne une protéine mutante anormale (mHtt), qui endommage progressivement les cellules cérébralesà travers un certain nombre de mécanismes possibles. [7] [10] Le diagnostic repose sur des tests génétiques , qui peuvent être effectués à tout moment, que des symptômes soient présents ou non. [5] Ce fait soulève plusieurs débats éthiques : l'âge auquel un individu est considéré comme suffisamment mûr pour choisir le dépistage ; information indiquant si les parents ont le droit de faire tester leurs enfants; et gérer la confidentialité et la divulgation des résultats des tests. [2]

Aucun traitement curatif de la MH n'est connu et des soins à plein temps sont nécessaires dans les stades ultérieurs. [2] Les traitements peuvent soulager certains symptômes et, dans certains cas, améliorer la qualité de vie . [3] La meilleure preuve pour le traitement des problèmes de mouvement est avec la tétrabénazine . [3] La MH affecte environ 4 à 15 personnes sur 100 000 d'origine européenne. [1] [3] Il est rare parmi les Japonais, tandis que le taux d'occurrence en Afrique est inconnu. [3] La maladie touche autant les hommes que les femmes. [3] Des complications telles que la pneumonie , les maladies cardiaques et les blessures physiques dues aux chutes réduisent l'espérance de vie. [3] Suicideest la cause du décès dans environ 9% des cas. [3] La mort survient généralement 15 à 20 ans après la première détection de la maladie. [4]

La première description connue de la maladie remonte à 1841 par le médecin américain Charles Oscar Waters. [11] La condition a été décrite plus en détail en 1872 par le médecin américain George Huntington . [11] La base génétique a été découverte en 1993 par un effort de collaboration international dirigé par la Hereditary Disease Foundation . [12] [13] Les organisations de recherche et de soutien ont commencé à se former à la fin des années 1960 pour accroître la sensibilisation du public, fournir un soutien aux individus et à leurs familles et promouvoir la recherche. [13] [14] Les directions de recherche comprennent la détermination du mécanisme exact de la maladie, l'amélioration des modèles animauxpour aider à la recherche, aux tests de médicaments et à leur administration pour traiter les symptômes ou ralentir la progression de la maladie, et étudier des procédures telles que la thérapie par cellules souches dans le but de remplacer les neurones endommagés ou perdus. [12]

Signes et symptômes

Les signes et les symptômes de la maladie de Huntington deviennent le plus souvent perceptibles entre 30 et 50 ans, mais ils peuvent commencer à tout âge [4] et se présenter sous la forme d'une triade de symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques. [15] Dans 50 % des cas, les symptômes psychiatriques apparaissent en premier. [15] Leur progression est souvent décrite dans les premiers stades, les stades intermédiaires et les stades tardifs avec une phase prodromique antérieure. [2] Dans les premiers stades, des changements subtils de personnalité, des problèmes de cognition et d'habiletés physiques, de l'irritabilité et des sautes d'humeur se produisent, qui peuvent tous passer inaperçus, [16] [17]et ceux-ci précèdent généralement les symptômes moteurs. [18] Presque toutes les personnes atteintes de MH présentent finalement des symptômes physiques similaires, mais l'apparition, la progression et l'étendue des symptômes cognitifs et comportementaux varient considérablement d'un individu à l'autre. [19] [20]

Les premiers symptômes physiques les plus caractéristiques sont des mouvements saccadés, aléatoires et incontrôlables appelés chorée . [8] De nombreuses personnes ne sont pas conscientes de leurs mouvements involontaires ou en sont gênées. [1] La chorée peut se manifester initialement par une agitation générale, de petits mouvements involontaires ou inachevés, un manque de coordination ou des mouvements oculaires saccadés ralentis . [21] Ces anomalies motrices mineures précèdent généralement des signes plus évidents de dysfonctionnement moteur d'au moins trois ans. [19] L'apparition claire de symptômes tels que la rigidité, les mouvements de contorsion ou une posture anormale apparaît à mesure que le trouble progresse. [21]Ce sont des signes que le système cérébral responsable du mouvement a été affecté. [22] Les fonctions psychomotrices deviennent de plus en plus altérées, de sorte que toute action nécessitant un contrôle musculaire est affectée. Les conséquences courantes sont une instabilité physique, une expression faciale anormale et des difficultés à mâcher, à avaler et à parler . [21] Les troubles du sommeil et la perte de poids sont également des symptômes associés. [23] Les difficultés alimentaires entraînent généralement une perte de poids et peuvent conduire à la malnutrition. [24] [25] La MH juvénile progresse généralement à un rythme plus rapide avec un déclin cognitif plus important, et la chorée se manifeste brièvement, voire pas du tout ; la variante Westphal de la lenteur des mouvements , de la rigidité et des tremblements est plus typique dans la MH juvénile, tout comme les convulsions . [21] [23]

Les capacités cognitives sont progressivement altérées et tendent généralement à dégénérer en démence . [3] Les fonctions exécutives sont particulièrement affectées , notamment la planification, la flexibilité cognitive, la pensée abstraite , l'acquisition de règles, l'initiation d'actions appropriées et l'inhibition d'actions inappropriées. [22] Au fur et à mesure que la maladie progresse, des déficits de mémoire ont tendance à apparaître. Les déficiences signalées vont de déficits de mémoire à court terme à des difficultés de mémoire à long terme , y compris des déficits épisodiques (mémoire de sa vie), procédurales (mémoire du corps sur la façon d'effectuer une activité) etmémoire de travail . [22]

Les signes neuropsychiatriques signalés sont l'anxiété , la dépression , une diminution de l'affichage des émotions , l' égocentrisme , l'agressivité et le comportement compulsif , ce dernier pouvant causer ou aggraver des dépendances , notamment l'alcoolisme , le jeu et l' hypersexualité . [26] Des difficultés à reconnaître les expressions négatives des autres ont également été observées. [22] La prévalence de ces symptômes est très variable entre les études, avec des taux estimés pour la prévalence à vie detroubles psychiatriques entre 33 et 76 %. [26] Pour de nombreux malades et leurs familles, ces symptômes font partie des aspects les plus pénibles de la maladie, affectant souvent le fonctionnement quotidien et constituant un motif d' institutionnalisation . [26] Les premiers changements de comportement dans la MH entraînent un risque accru de suicide. [8] Souvent, les individus ont une conscience réduite de la chorée, des troubles cognitifs et émotionnels. [27]

La huntingtine mutante est exprimée dans tout le corps et associée à des anomalies dans les tissus périphériques qui sont directement causées par une telle expression à l'extérieur du cerveau. Ces anomalies comprennent l'atrophie musculaire , l'insuffisance cardiaque , une intolérance au glucose , la perte de poids , l'ostéoporose et l'atrophie testiculaire . [28]

Génétique

Tout le monde possède deux copies du gène huntingtin ( HTT ), qui code pour la protéine huntingtine (Htt). HTT est aussi appelé le gène HD, et le gène IT15 , ( transcrit intéressant 15). Une partie de ce gène est une section répétée appelée expansion de répétition de trinucléotide - une courte répétition, dont la longueur varie d'un individu à l'autre et peut varier d'une génération à l'autre. Si la répétition est présente dans un gène sain, une mutation dynamique peut augmenter le nombre de répétitions et entraîner un gène défectueux. Lorsque la longueur de cette section répétée atteint un certain seuil, elle produit une forme altérée de la protéine, appelée protéine huntingtine mutante (mHtt). Les différentes fonctions de ces protéines sont à l'origine de changements pathologiques, qui à leur tour provoquent les symptômes de la maladie. La mutation de la maladie de Huntington est génétiquement dominante et presque totalement pénétrante ; mutation de l'un ou l'autre des HTT d'une personneallèles cause la maladie. Il n'est pas hérité selon le sexe, mais par la longueur de la section répétée du gène, sa gravité peut donc être influencée par le sexe du parent affecté. [21]

Mutation génétique

La HD est l'un des nombreux troubles de répétition de trinucléotides qui sont causés par la longueur d'une section répétée d'un gène dépassant une plage normale. [21] Le gène HTT est situé sur le bras court du chromosome 4 [21] en 4p16.3. HTT contient une séquence de trois bases d'ADN - cytosine-adénine-guanine (CAG) - répétée plusieurs fois (c'est-à-dire ... CAGCAGCAG ...), connue sous le nom de répétition trinucléotidique. [21] CAG est le code génétique à trois lettres ( codon ) de l' acide aminé glutamine , donc une série d'entre eux aboutit à la production d'une chaîne de glutamine connue sous le nom dele tractus polyglutamine (ou tractus polyQ), et la partie répétée du gène, la région polyQ . [29]

Graphique montrant la plage normale supérieure de répétitions et la plage de répétitions pathogènes.
Classification des répétitions trinucléotidiques et état pathologique résultant, en fonction du nombre de répétitions CAG [21]
Nombre de répétitions Classification État de la maladie Risque pour la progéniture
<27 Normal Ne sera pas affecté Aucun
27–35 Intermédiaire Ne sera pas affecté Élevé, mais < 50 %
36–39 Pénétrance réduite Peut ou non être affecté 50%
40+ Pleine pénétrance Sera affecté 50%

Généralement, les gens ont moins de 36 glutamines répétées dans la région polyQ, ce qui entraîne la production de la protéine cytoplasmique huntingtine. [21] Cependant, une séquence de 36 glutamines ou plus aboutit à la production d'une protéine aux caractéristiques différentes. [21] Cette forme altérée, appelée huntingtine mutante (mHtt), augmente le taux de décomposition de certains types de neurones . Les régions du cerveau ont des quantités et une dépendance différentes vis-à-vis de ces types de neurones et sont affectées en conséquence. [21]Généralement, le nombre de répétitions CAG est lié à la mesure dans laquelle ce processus est affecté et représente environ 60 % de la variation de l'âge d'apparition des symptômes. La variation restante est attribuée à l'environnement et à d'autres gènes qui modifient le mécanisme de la MH. [21] Environ 36 à 39 répétitions entraînent une forme à pénétrance réduite de la maladie, avec une apparition beaucoup plus tardive et une progression plus lente des symptômes. Dans certains cas, le début peut être si tardif que les symptômes ne sont jamais remarqués. [21] Avec un très grand nombre de répétitions (plus de 60), l'apparition de la MH peut survenir avant l'âge de 20 ans, connue sous le nom de MH juvénile. La MH juvénile est typiquement de la variante Westphal qui se caractérise par une lenteur des mouvements, une rigidité et des tremblements. Cela représente environ 7% des porteurs HD. [30] [31]

Héritage

Schéma montrant un père porteur du gène et une mère non atteinte, entraînant l'atteinte d'une partie de leur progéniture ; les personnes affectées sont également représentées avec une progéniture affectée; ceux qui ne sont pas affectés n'ont pas de progéniture affectée
La maladie de Huntington est héréditaire selon un mode autosomique dominant . La probabilité que chaque progéniture hérite d'un gène affecté est de 50 %. L'hérédité est indépendante du sexe et le phénotype ne saute pas de générations.

La maladie de Huntington a une transmission autosomique dominante , ce qui signifie qu'un individu affecté hérite généralement d'une copie du gène avec une répétition trinucléotidique étendue (l' allèle mutant ) d'un parent affecté. [21] Puisque la pénétrance de la mutation est très élevée, ceux qui ont une copie mutée du gène auront la maladie. Dans ce type de modèle d'hérédité, chaque progéniture d'un individu affecté a un risque de 50 % d'hériter de l'allèle mutant, et est donc affectée par la maladie (voir figure). Cette probabilité est indépendante du sexe. [32]

Les répétitions trinucléotidiques CAG au nombre de plus de 28 sont instables pendant la réplication , et cette instabilité augmente avec le nombre de répétitions présentes. [21] Cela conduit généralement à de nouvelles expansions au fil des générations ( mutations dynamiques ) au lieu de reproduire une copie exacte de la répétition trinucléotidique. [21] Cela provoque le changement du nombre de répétitions dans les générations successives, de sorte qu'un parent non affecté avec un nombre "intermédiaire" de répétitions (28–35), ou une "pénétrance réduite" (36–40), peut transmettre une copie du gène avec une augmentation du nombre de répétitions qui produit une HD entièrement pénétrante. [21] L' âge d'apparition précoceet une plus grande gravité de la maladie dans les générations successives en raison de l'augmentation du nombre de répétitions est connue sous le nom d' anticipation génétique . [1] L'instabilité est plus grande dans la spermatogenèse que dans l'oogenèse ; [21] les allèles hérités de la mère ont généralement une longueur de répétition similaire, alors que ceux hérités du père ont plus de chances d'augmenter en longueur. [21] [33] La maladie de Huntington est rarement causée par une nouvelle mutation , où aucun des parents n'a plus de 36 répétitions CAG. [34]

Dans les rares situations où les deux parents ont un gène MH expansé, le risque augmente à 75 %, et lorsque l'un ou l'autre des parents a deux copies expansées, le risque est de 100 % (tous les enfants seront touchés). Les individus avec les deux gènes affectés sont rares. Pendant un certain temps, la MH a été considérée comme la seule maladie pour laquelle la possession d'un deuxième gène muté n'affectait pas les symptômes et la progression, [35] mais il a depuis été découvert qu'elle pouvait affecter le phénotype et le taux de progression. [21] [36]

Mécanismes

La protéine huntingtine interagit avec plus de 100 autres protéines et semble avoir de multiples fonctions. [37] Le comportement de la protéine mutée (mHtt) n'est pas complètement compris, mais il est toxique pour certains types de cellules, en particulier les cellules cérébrales . Les dommages précoces sont les plus évidents dans les ganglions de la base sous- corticaux , initialement dans le striatum , mais à mesure que la maladie progresse, d'autres zones du cerveau sont également touchées, y compris des régions du cortex cérébral . Les premiers symptômes sont attribuables aux fonctions du striatum et de ses connexions corticales, à savoir le contrôle des mouvements, de l'humeur et des fonctions cognitives supérieures. [21] La méthylation de l'ADN semble également être modifiée dans la MH. [38]

Fonction huntingtine

Htt est exprimé dans toutes les cellules, les concentrations les plus élevées se trouvant dans le cerveau et les testicules , et des quantités modérées dans le foie , le cœur et les poumons . Ses fonctions ne sont pas claires, mais il interagit avec les protéines impliquées dans la transcription , la signalisation cellulaire et le transport intracellulaire . [39] Chez les animaux génétiquement modifiés pour présenter la HD, plusieurs fonctions de Htt ont été identifiées. [40] Chez ces animaux, Htt est important pour le développement embryonnaire, car son absence est liée à la mort embryonnaire. Caspase, une enzyme qui joue un rôle dans la catalyse de l'apoptose , serait activée par le gène muté en endommageant le système ubiquitine-protéase. Il agit également comme un agent anti - apoptotique empêchant la mort cellulaire programmée et contrôle la production du facteur neurotrophique dérivé du cerveau , une protéine qui protège les neurones et régule leur création au cours de la neurogenèse . Htt facilite également le transport vésiculaire synaptique et la transmission synaptique et contrôle la transcription des gènes neuronaux. [40] Si l'expression de Htt est augmentée, les cellules cérébralesla survie est améliorée et les effets de mHtt sont réduits, alors que lorsque l'expression de Htt est réduite, les caractéristiques résultantes sont plus celles observées en présence de mHtt. [40] En conséquence, on pense que la maladie n'est pas causée par une production inadéquate de Htt, mais par un gain de fonction toxique de mHtt dans le corps. [21]

Changements cellulaires

Vue plus rapprochée d'un neurone ayant un grand noyau central avec plusieurs vrilles se ramifiant dont certaines se ramifient à nouveau, le noyau du contient une goutte orange d'environ un quart de son diamètre
Une image au microscope d'un neurone avec un corps d'inclusion (coloré en orange) causé par HD, largeur d'image 250  µm

L'action toxique de mHtt peut se manifester et produire la pathologie HD par le biais de multiples modifications cellulaires. [41] [42] Dans sa forme mutante (expansion polyglutamine), la protéine est plus sujette au clivage qui crée des fragments plus courts contenant l'expansion polyglutamine. [41] Ces fragments de protéines ont une propension à subir un mauvais repliement et une agrégation, produisant des agrégats fibrillaires dans lesquels des brins β de polyglutamine non natifs de plusieurs protéines sont liés ensemble par des liaisons hydrogène. [10] Ces agrégats partagent la même architecture fondamentale cross -bêta-amyloïde que celle observée dans d'autres maladies de dépôt de protéines . Au fil du temps, les agrégats s'accumulent pour formercorps d'inclusion dans les cellules, interférant finalement avec la fonction neuronale. [10] [41] Les inclusions neuronales courent une interférence indirecte. Des corps d'inclusion ont été trouvés à la fois dans le noyau cellulaire et dans le cytoplasme . [41] Les corps d'inclusion dans les cellules du cerveau sont l'un des premiers changements pathologiques, et certaines expériences ont montré qu'ils peuvent être toxiques pour la cellule, mais d'autres expériences ont montré qu'ils peuvent se former dans le cadre du mécanisme de défense de l'organisme et aider protéger les cellules. [41]

Plusieurs voies par lesquelles mHtt peut provoquer la mort cellulaire ont été identifiées. Ceux-ci incluent des effets sur les protéines chaperonnes , qui aident à replier les protéines et à éliminer celles qui sont mal repliées ; les interactions avec les caspases , qui jouent un rôle dans le processus d'élimination des cellules ; les effets toxiques de la glutamine sur les cellules nerveuses ; altération de la production d'énergie dans les cellules ; et les effets sur l'expression des gènes. [10] [43]

La protéine huntingtine mutante s'est avérée jouer un rôle clé dans le dysfonctionnement mitochondrial . [39] L'altération du transport d'électrons mitochondrial peut entraîner des niveaux plus élevés de stress oxydatif et la libération d' espèces réactives de l'oxygène . [44]

La glutamine est connue pour être excitotoxique lorsqu'elle est présente en grande quantité, ce qui peut endommager de nombreuses structures cellulaires. Un excès de glutamine n'est pas trouvé dans la MH, mais les interactions de la protéine huntingtine altérée avec de nombreuses protéines dans les neurones conduisent à une vulnérabilité accrue à la glutamine. On pense que la vulnérabilité accrue entraîne des effets excitotoxiques à partir de niveaux normaux de glutamine. [dix]

Modifications macroscopiques

Schéma d'une vue latérale du cerveau et d'une partie de la moelle épinière, l'avant du cerveau est à gauche, au centre se trouvent des masses rouges et bleues, la masse rouge chevauche largement la bleue et a un bras qui commence à l'extrême gauche région et forme une spirale un peu effilée et se terminant par un nodule directement sous la masse principale
La zone du cerveau la plus endommagée au début de la maladie de Huntington est le striatum dorsal composé du noyau caudé et du putamen .

Initialement, les dommages au cerveau sont spécifiques à la région, le striatum dorsal des noyaux gris centraux sous-corticaux étant principalement affecté, suivi plus tard par une atteinte corticale dans toutes les zones. [45] [46] D'autres zones des ganglions de la base touchées comprennent la substantia nigra ; l'atteinte corticale comprend les couches corticales 3, 5 et 6 ; l'implication de l' hippocampe , des cellules de Purkinje dans le cervelet , des noyaux tubéraux latéraux de l' hypothalamus et de certaines parties du thalamus est également évidente . [21]Ces zones sont affectées en fonction de leur structure et des types de neurones qu'elles contiennent, diminuant de taille à mesure qu'elles perdent des cellules. [21] Les neurones épineux moyens striataux sont les plus vulnérables, en particulier ceux avec des projections vers le globus pallidus externe , les interneurones et les cellules épineuses se projetant vers le globus pallidus interne étant moins affectés. [21] [47] HD provoque également une augmentation anormale des astrocytes et l'activation des cellules immunitaires du cerveau, la microglie . [48]

Les ganglions de la base jouent un rôle clé dans le contrôle du mouvement et du comportement. Leurs fonctions ne sont pas entièrement comprises, mais les théories proposent qu'ils fassent partie du système exécutif cognitif [22] et du circuit moteur. [49]Les ganglions de la base inhibent habituellement un grand nombre de circuits qui génèrent des mouvements spécifiques. Pour initier un mouvement particulier, le cortex cérébral envoie un signal aux ganglions de la base qui provoque la levée de l'inhibition. Les dommages aux ganglions de la base peuvent entraîner la libération ou le rétablissement des inhibitions de manière erratique et incontrôlée, ce qui entraîne un début de mouvement maladroit ou des mouvements involontairement initiés, ou un mouvement à arrêter avant ou au-delà de son achèvement prévu. Les dommages qui s'accumulent dans cette zone provoquent les mouvements erratiques caractéristiques associés à la MH connus sous le nom de chorée, une dyskinésie . [49]En raison de l'incapacité des ganglions de la base à inhiber les mouvements, les personnes qui en sont affectées éprouvent inévitablement une capacité réduite à produire la parole et à avaler des aliments et des liquides (dysphagie). [50]

Dérégulation transcriptionnelle

La protéine de liaison CREB (CBP), un corégulateur de la transcription, est essentielle à la fonction cellulaire car, en tant que coactivateur d'un nombre important de promoteurs, elle active la transcription des gènes pour les voies de survie. [43] De plus, les acides aminés qui forment le CBP comprennent une bande de 18 glutamines. Ainsi, les glutamines sur le CBP interagissent directement avec le nombre accru de glutamine sur la chaîne HTT et le CBP est éloigné de son emplacement typique à côté du noyau. [51] Plus précisément, CBP contient un domaine acétyltransférase auquel HTT se lie via son domaine contenant de la polyglutamine. [52] Les cerveaux autopsiés de ceux qui avaient la maladie de Huntington se sont également avérés avoir des quantités incroyablement réduites de CBP.[51] De plus, lorsque la CBP est surexprimée, la mort induite par la polyglutamine est diminuée, démontrant davantage que la CBP joue un rôle important dans la maladie de Huntington et les neurones en général. [43]

Diagnostic

Le diagnostic d'apparition de la MH peut être posé suite à l'apparition de symptômes physiques spécifiques à la maladie. [21] Les tests génétiques peuvent être utilisés pour confirmer un diagnostic physique s'il n'existe aucun antécédent familial de MH. Même avant l'apparition des symptômes, les tests génétiques peuvent confirmer si un individu ou un embryon porte une copie étendue de la répétition trinucléotidique (CAG) dans le gène HTT qui cause la maladie. Conseil génétiqueest disponible pour fournir des conseils et des orientations tout au long de la procédure de test et sur les implications d'un diagnostic confirmé. Ces implications comprennent l'impact sur la psychologie, la carrière, les décisions de planification familiale, les proches et les relations d'un individu. Malgré la disponibilité des tests présymptomatiques, seulement 5 % des personnes à risque d'hériter de la MH choisissent de le faire. [21]

Clinique

Coupe transversale d'un cerveau montrant des tissus ondulés avec des espaces entre eux, deux grands espaces sont régulièrement espacés autour du centre.
Coupe coronale d'un scanner cérébral IRM d'un patient atteint de MH, montrant une atrophie des têtes des noyaux caudés , un élargissement des cornes frontales des ventricules latéraux (hydrocéphalie ex vacuo ) et une atrophie corticale généralisée [53]

Un examen physique , parfois combiné à un examen psychologique , permet de déterminer si le début de la maladie a commencé. [21] Les mouvements involontaires excessifs de n'importe quelle partie du corps sont souvent la raison pour consulter un médecin. Si ceux-ci sont brusques et ont un timing et une distribution aléatoires, ils suggèrent un diagnostic de MH. Les symptômes cognitifs ou comportementaux sont rarement les premiers symptômes diagnostiqués ; ils ne sont généralement reconnus que rétrospectivement ou lorsqu'ils se développent davantage. La progression de la maladie peut être mesurée à l'aide de l'échelle unifiée d'évaluation de la maladie de Huntington, qui fournit un système d'évaluation global basé sur des évaluations motrices, comportementales, cognitives et fonctionnelles. [54] [55] L'imagerie médicale , telle qu'une tomodensitométrie ou une IRM , peut montrer une atrophie des noyaux caudés au début de la maladie, comme le montre l'illustration de droite, mais ces changements ne sont pas, en eux-mêmes, un diagnostic de MH. L'atrophie cérébrale peut être observée dans les stades avancés de la maladie. Les techniques de neuroimagerie fonctionnelle , telles que l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et la tomographie par émission de positrons (PET), peuvent montrer des changements dans l'activité cérébrale avant l'apparition des symptômes physiques, mais ce sont des outils expérimentaux et ne sont pas utilisés en clinique. [21]

Test génétique prédictif

Étant donné que la MH suit un mode de transmission autosomique dominant, il existe une forte motivation pour les personnes à risque d'en hériter à rechercher un diagnostic. Le test génétique pour la MH consiste en un test sanguin qui compte le nombre de répétitions CAG dans chacun des allèles HTT . [56] Les seuils sont donnés comme suit :

  • À 40 répétitions CAG ou plus, l'allèle de pleine pénétrance (FPA) existe. [57] Un « test positif » ou un « résultat positif » fait généralement référence à ce cas. Un résultat positif n'est pas considéré comme un diagnostic, car il peut être obtenu des décennies avant le début des symptômes. Cependant, un test négatif signifie que l'individu ne porte pas la copie expansée du gène et ne développera pas la MH. [21] Le test indiquera à une personne qui avait à l'origine 50 % de chances d'hériter de la maladie si son risque monte à 100 % ou est éliminé. Les personnes dont le test de dépistage de la maladie est positif développeront la MH au cours de leur vie, à condition qu'elles vivent suffisamment longtemps pour que la maladie apparaisse. [21]
  • À 36 à 39 répétitions, un allèle à pénétrance incomplète ou réduite (RPA) peut provoquer des symptômes, généralement plus tard dans la vie adulte. [57] Le risque maximal est de 60 % qu'une personne atteinte d'APR soit symptomatique à 65 ans et de 70 % à 75 ans. [57]
  • À 27 à 35 répétitions, l'allèle intermédiaire (IA), ou grand allèle normal, n'est pas associé à une maladie symptomatique chez l'individu testé, mais peut se développer lors d'une transmission ultérieure pour donner des symptômes chez la progéniture. [57]
  • Avec 26 répétitions ou moins, le résultat n'est pas associé à la HD. [57]

Le test avant l'apparition des symptômes est un événement qui change la vie et une décision très personnelle. [21] La principale raison invoquée pour choisir de tester la MH est d'aider à la prise de décisions professionnelles et familiales. [21] Avant 1993, aucun test génétique n'était disponible pour que les individus sachent s'ils portaient le gène de Huntington. À cette époque, des sondages indiquaient que 50 à 70 % des personnes à risque auraient été intéressées à subir un test, mais depuis que le test prédictif a été proposé, beaucoup moins choisissent de se faire tester. [58] Plus de 95 % des personnes à risque d'hériter de la MH ne procèdent pas aux tests, principalement parce qu'il n'y a pas de traitement. [21]Un problème clé est l'anxiété qu'éprouve un individu à ne pas savoir s'il finira par développer la MH, par rapport à l'impact d'un résultat positif. [21] Quel que soit le résultat, les niveaux de stress sont plus faibles deux ans après avoir été testés, mais le risque de suicide est augmenté après un résultat de test positif. [21] Les personnes dont on découvre qu'elles n'ont pas hérité de la maladie peuvent ressentir la culpabilité du survivant à l' égard des membres de la famille qui sont affectés. [21] D'autres facteurs pris en compte lors de l'examen des tests incluent la possibilité de discrimination et les implications d'un résultat positif, ce qui signifie généralement qu'un parent a un gène affecté et que les frères et sœurs de l'individu risquent d'en hériter. [21]Dans une étude, une discrimination génétique a été trouvée chez 46% des personnes à risque de maladie de Huntington. Il s'est produit à des taux plus élevés dans les relations personnelles que dans l'assurance maladie ou les relations de travail. [59] Le conseil génétique en HD peut fournir des informations, des conseils et un soutien pour la prise de décision initiale, puis, s'il est choisi, à toutes les étapes du processus de test. [60] En raison des implications de ce test, les patients qui souhaitent subir des tests doivent remplir trois séances de conseil qui fournissent des informations sur la maladie de Huntington. [61]

Les conseils et les directives sur l'utilisation des tests génétiques pour la MH sont devenus des modèles pour d'autres troubles génétiques, tels que l'ataxie cérébelleuse autosomique dominante . [21] [62] [63] Les tests présymptomatiques pour la MH ont également influencé les tests pour d'autres maladies avec des variantes génétiques telles que la polykystose rénale , la maladie d'Alzheimer familiale et le cancer du sein . [62] Le Réseau européen de qualité en génétique moléculaire a publié un programme annuel d'évaluation externe de la qualité des tests génétiques moléculaires pour cette maladie et a élaboré des lignes directrices sur les meilleures pratiques pour les tests génétiques de la MH afin d'aider aux tests et à la communication des résultats. [64]

Diagnostic génétique préimplantatoire

Les embryons produits par fécondation in vitro peuvent être testés génétiquement pour la MH à l'aide d'un diagnostic génétique préimplantatoire . Cette technique, où une ou deux cellules sont extraites d'un embryon généralement de 4 à 8 cellules, puis testées pour l'anomalie génétique, peut ensuite être utilisée pour s'assurer que les embryons affectés par les gènes MH ne sont pas implantés, de sorte que la progéniture n'héritera pas de l'anomalie génétique. maladie. Certaines formes de diagnostic génétique préimplantatoire (tests de non-divulgation ou d'exclusion) permettent aux personnes à risque d'avoir une progéniture sans MH sansrévélant leur propre génotype parental, ne donnant aucune information quant à savoir s'ils sont eux-mêmes destinés à développer la MH. Dans les tests d'exclusion, l'ADN de l'embryon est comparé à celui des parents et des grands-parents pour éviter l'héritage de la région chromosomique contenant le gène HD du grand-parent affecté. Dans les tests de non-divulgation, seuls les embryons sains sont remplacés dans l'utérus tandis que le génotype parental et donc le risque parental de MH ne sont jamais divulgués. [65] [66]

Dépistage prénatal

L'obtention d'un diagnostic prénatal pour un embryon ou un fœtus dans l'utérus est également possible, en utilisant du matériel génétique fœtal acquis par prélèvement de villosités choriales . Une amniocentèse peut être réalisée si la grossesse est plus avancée, dans les 14 à 18 semaines. Cette procédure examine le liquide amniotique entourant le bébé à la recherche d'indicateurs de la mutation MH. [67] Cela aussi peut être associé à des tests d'exclusion pour éviter la divulgation du génotype parental. Le test prénatal peut être effectué lorsque les parents ont reçu un diagnostic de MH, lorsqu'ils ont subi des tests génétiques montrant l'expansion du HTTgène, ou lorsqu'ils ont 50 % de chances d'hériter de la maladie. Les parents peuvent être conseillés sur leurs options, qui incluent l' interruption de grossesse , et sur les difficultés d'un enfant porteur du gène identifié. [68] [69]

De plus, dans les grossesses à risque dues à un partenaire masculin affecté, un diagnostic prénatal non invasif peut être réalisé en analysant l'ADN fœtal acellulaire dans un échantillon de sang prélevé sur la mère (par ponction veineuse ) entre six et 12 semaines de grossesse. [57] Il n'y a pas de risque de fausse couche lié à la procédure. [57]

Diagnostic

Environ 99 % des diagnostics de MH basés sur les symptômes typiques et les antécédents familiaux de la maladie sont confirmés par des tests génétiques comme ayant la répétition trinucléotidique étendue qui cause la MH. La plupart des autres sont appelés syndromes HD-like (HDL) . [21] [70] La cause de la plupart des maladies HDL est inconnue, mais celles dont les causes sont connues sont dues à des mutations du gène de la protéine prion (HDL1), du gène de la junctophiline 3 (HDL2), un gène inconnu hérité de manière récessive (HDL3 - uniquement trouvé dans deux familles et mal compris), et le gène codant pour la protéine de liaison à la boîte TATA ( SCA17, parfois appelée HDL4). D'autres maladies autosomiques dominantes qui peuvent être diagnostiquées à tort comme MH sont l'atrophie dentatorubrale-pallidoluysienne et la neuroferritinopathie . En outre, certaines maladies autosomiques récessives ressemblent à des cas sporadiques de MH. Ceux-ci comprennent l' acanthocytose de la chorée et la neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase . Un trouble lié à l'X de ce type est le syndrome de McLeod . [70]

Gestion

Illustration d'un rapport de cas en 1977 d'une personne atteinte de la maladie de Huntington

Des traitements sont disponibles pour réduire la gravité de certains des symptômes de la MH. [71] Pour bon nombre de ces traitements, les preuves confirmant leur efficacité dans le traitement spécifique des symptômes de la MH sont incomplètes. [21] [72] Au fur et à mesure que la maladie progresse, la capacité de prendre soin de soi diminue et la prestation de soins multidisciplinaires soigneusement gérée devient de plus en plus nécessaire. [21] Bien que relativement peu d'études sur les exercices et les thérapies se soient révélées utiles pour réhabiliter les symptômes cognitifs de la MH, certaines preuves montrent l'utilité de la physiothérapie , de l'ergothérapie et de l'orthophonie . [21]

Thérapie

La perte de poids et les problèmes d'alimentation dus à la dysphagie et à d'autres troubles de la coordination musculaire sont courants, ce qui rend la gestion de la nutrition de plus en plus importante à mesure que la maladie progresse. [21] Des agents épaississants peuvent être ajoutés aux liquides, car les liquides plus épais sont plus faciles et plus sûrs à avaler. [21] Rappeler à la personne affectée de manger lentement et de prendre de plus petits morceaux de nourriture dans la bouche peut également être utile pour prévenir l'étouffement. [21] Si manger devient trop dangereux ou inconfortable, l'option d'utiliser une gastrostomie endoscopique percutanée est disponible. Ce tube d'alimentation, fixé en permanence à travers l' abdomen dans l' estomac , réduit le risque d' aspirationalimentaire et assure une meilleure gestion nutritionnelle. [73] L' évaluation et la prise en charge par des orthophonistes ayant une expérience de la maladie de Huntington sont recommandées. [21]

Les personnes atteintes de la maladie de Huntington peuvent consulter un physiothérapeute pour des moyens non invasifs et non médicamenteux de gérer les symptômes physiques. Les physiothérapeutes peuvent mettre en œuvre une évaluation et une prévention des risques de chute, ainsi que des exercices de renforcement, d'étirement et cardiovasculaires. Des aides à la marche peuvent être prescrites le cas échéant. Les physiothérapeutes prescrivent également des exercices de respiration et des techniques de dégagement des voies respiratoires avec le développement de problèmes respiratoires. [74] Des lignes directrices consensuelles sur la physiothérapie dans la maladie de Huntington ont été produites par le European HD Network . [74] Objectifs de la réadaptation précoceles interventions sont la prévention de la perte de fonction. La participation à des programmes de réadaptation au stade précoce à intermédiaire de la maladie peut être bénéfique car elle se traduit par un maintien à long terme des performances motrices et fonctionnelles. La rééducation au stade avancé vise à compenser les pertes motrices et fonctionnelles. [75] Pour une gestion indépendante à long terme, le thérapeute peut développer des programmes d'exercices à domicile pour les personnes appropriées. [76]

De plus, un nombre croissant de personnes atteintes de MH se tournent vers les soins palliatifs, qui visent à améliorer leur qualité de vie en traitant les symptômes et le stress d'une maladie grave, en plus de leurs autres traitements. [77]

Médicaments

diagramme montrant 19 atomes de carbone, 27 d'hydrogène, 3 d'oxygène et 1 atome d'azote liés ensemble
Structure chimique de la tétrabénazine , un composé approuvé pour la prise en charge de la chorée en HD

La tétrabénazine a été approuvée en 2000 pour le traitement de la chorée dans la maladie de Huntington dans l'UE et en 2008 aux États-Unis. [78] Bien que d'autres médicaments aient été utilisés « hors indication », la tétrabénazine a été le premier traitement approuvé pour la maladie de Huntington aux États-Unis. Le composé est connu depuis les années 1950. L' amantadine est une alternative à la tétrabénazine, mais les preuves de son innocuité et de son efficacité sont limitées. [79]

D'autres médicaments qui aident à réduire la chorée comprennent les antipsychotiques et les benzodiazépines . [17] L'hypokinésie et la rigidité, en particulier dans les cas juvéniles, peuvent être traitées avec des médicaments antiparkinsoniens , et l' hyperkinésie myoclonique peut être traitée avec de l'acide valproïque . [17] Des preuves provisoires ont montré que l'acide éthyleicosapentaénoïque améliore les symptômes moteurs à un an. [80] En 2017 , la deutétrabénazine, une forme plus lourde de médicament à base de tétrabénazine pour le traitement de la chorée dans la MH, a été approuvée par la FDA. [81] Ceci est commercialisé sous le nom d'Austedo et est le premiermédicament à petite molécule pour recevoir l'approbation de la FDA américaine. [82]

Les symptômes psychiatriques peuvent être traités avec des médicaments similaires à ceux utilisés dans la population générale. [21] [72] Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et la mirtazapine ont été recommandés pour la dépression, tandis que les antipsychotiques atypiques sont recommandés pour la psychose et les problèmes de comportement. [72] Un apport neuropsychiatrique spécialisé est recommandé car les personnes peuvent nécessiter un traitement à long terme avec plusieurs médicaments en combinaison. [21]

Éducation

Les familles des individus, et la société dans son ensemble, qui ont hérité ou risquent d'hériter de la MH ont des générations d'expérience de la MH, mais peuvent ignorer les avancées récentes dans la compréhension de la maladie et la disponibilité des tests génétiques. Le conseil génétique profite à ces personnes en mettant à jour leurs connaissances, en cherchant à dissiper toute croyance infondée qu'elles pourraient avoir et en les aidant à envisager leurs options et leurs projets futurs. Le programme d'éducation des patients pour la maladie de Huntington a été créé pour aider à éduquer les membres de la famille, les soignants et les personnes diagnostiquées avec la maladie de Huntington. [83] Sont également couvertes les informations concernant les choix de planification familiale, la gestion des soins et d'autres considérations. [21] [84]

Pronostic

La longueur de la répétition trinucléotidique explique 60 % de la variation de l'âge d'apparition des symptômes et de leur vitesse de progression. Une répétition plus longue entraîne un âge d'apparition plus précoce et une progression plus rapide des symptômes. [21] [85] Les individus avec plus de soixante répétitions développent souvent la maladie avant l'âge de 20 ans, tandis que ceux avec moins de 40 répétitions peuvent rester asymptomatiques. [86] La variation restante est due à des facteurs environnementaux et à d'autres gènes qui influencent le mécanisme de la maladie. [21]

L'espérance de vie dans la MH est généralement d'environ 20 ans après l'apparition des symptômes visibles. [21] La plupart des complications potentiellement mortelles résultent de la coordination musculaire et, dans une moindre mesure, des changements de comportement induits par le déclin de la fonction cognitive. Le plus grand risque est la pneumonie , qui cause la mort d'un tiers des personnes atteintes de MH. À mesure que la capacité de synchroniser les mouvements se détériore, la difficulté à dégager les poumons et un risque accru d'aspirer de la nourriture ou des boissons augmentent tous deux le risque de contracter une pneumonie. Le deuxième risque le plus important est la maladie cardiaque , qui cause près d'un quart des décès des personnes atteintes de MH. [21] Suicideest la troisième plus grande cause de décès, avec 7,3 % des personnes atteintes de MH qui se suicident et jusqu'à 27 % tentent de le faire. La mesure dans laquelle les pensées suicidaires sont influencées par les symptômes comportementaux n'est pas claire, car elles signifient le désir des personnes atteintes d'éviter les stades ultérieurs de la maladie. [87] [88] [89] D'autres risques associés incluent l'étouffement, les blessures physiques dues aux chutes et la malnutrition. [21]

Épidémiologie

L'apparition tardive de la maladie de Huntington signifie qu'elle n'affecte généralement pas la reproduction. [21] La prévalence mondiale de la MH est de 5 à 10 cas pour 100 000 personnes, [90] [91] mais varie considérablement géographiquement en raison de l'ethnicité, de la migration locale et des schémas d'immigration passés. [21] La prévalence est similaire pour les hommes et les femmes. Le taux d'occurrence est le plus élevé chez les personnes d'origine européenne occidentale, avec une moyenne d'environ sept pour 100 000 personnes, et est plus faible dans le reste du monde; par exemple, un par million de personnes d'ascendance asiatique et africaine. Une étude épidémiologique de 2013 sur la prévalence de la maladie de Huntington au Royaume-Uni entre 1990 et 2010 a révélé que la prévalence moyenne au Royaume-Uni était de 12,3 pour 100 000.[21] [92] De plus, certaines zones localisées ont une prévalence beaucoup plus élevée que leur moyenne régionale. [21] L'une des incidences les plus élevées se trouve dans les populations isolées de larégion du lac Maracaibo au Venezuela , où la MH affecte jusqu'à 700 personnes sur 100 000. [21] [93] D'autres zones de haute localisation ont été trouvées en Tasmanie et dans des régions spécifiques d' Écosse , du Pays de Galles et de Suède . [89] Une prévalence accrue dans certains cas se produit en raison d'un effet fondateur local , une migration historique des porteurs dans une zone d' isolement géographique. [89] [94] Certains de ces transporteurs ont été retracés des centaines d'années en utilisant des études généalogiques . [89] Les haplotypes génétiques peuvent également donner des indices sur les variations géographiques de la prévalence. [89] [95] L'Islande , au contraire, a une prévalence plutôt faible de 1 pour 100 000, malgré le fait que les Islandais en tant que peuple descendent des premières tribus germaniques de Scandinavie qui ont également donné naissance aux Suédois ; tous les cas à l'exception d'un remontant à près de deux siècles et issu de la descendance d'un couple vivant au début du XIXe siècle. [96] Finlande, ainsi, a une faible incidence de seulement 2,2 pour 100 000 personnes. [97]

Jusqu'à la découverte d'un test génétique, les statistiques ne pouvaient inclure que des diagnostics cliniques basés sur des symptômes physiques et des antécédents familiaux de MH, excluant les personnes décédées d'autres causes avant le diagnostic. Ces cas peuvent désormais être inclus dans les statistiques ; et, à mesure que le test devient plus largement disponible, les estimations de la prévalence et de l'incidence du trouble sont susceptibles d'augmenter. [89] [98]

Historique

À droite, un jeune homme, vêtu d'un costume-cravate, arborant une moustache et une touffe de poils au menton ; sur la gauche se trouve la moitié supérieure d'un journal médical intitulé 'Medical and Surgical Reporter'
En 1872, George Huntington décrit le trouble dans son premier article « On Chorea » à l'âge de 22 ans. [99]

Bien que la MH soit reconnue comme un trouble depuis au moins le Moyen Âge , la cause était inconnue jusqu'à assez récemment. La maladie de Huntington a reçu différents noms tout au long de cette histoire à mesure que la compréhension de la maladie changeait. À l'origine appelée simplement « chorée » pour les mouvements saccadés de danse associés à la maladie, la MH a également été appelée « chorée héréditaire » et « chorée progressive chronique ». [100] La première mention définitive de la MH se trouve dans une lettre de Charles Oscar Waters , publiée dans la première édition de Robley Dunglison 's Practice of Medicineen 1842. Waters a décrit "une forme de chorée, vulgairement appelée magrums", y compris des descriptions précises de la chorée, de sa progression et de la forte hérédité de la maladie. [101] En 1846 , Charles Gorman a observé comment une prévalence plus élevée semblait se produire dans des régions localisées. [101] Indépendamment de Gorman et Waters, tous deux étudiants de Dunglison au Jefferson Medical College de Philadelphie, [102] Johan Christian Lund a également produit une première description en 1860. [101] Il a spécifiquement noté qu'à Setesdalen , une vallée de montagne isolée en Norvège, la prévalence élevée de la démence était associée à un schéma de troubles du mouvement saccadé qui courait dans les familles. [103]

La première description approfondie de la maladie a été faite par George Huntington en 1872. En examinant les antécédents médicaux combinés de plusieurs générations d'une famille présentant des symptômes similaires, il s'est rendu compte que leurs conditions devaient être liées; il a présenté sa définition détaillée et précise de la maladie dans son premier article. Huntington a décrit le modèle exact d'hérédité de la maladie autosomique dominante des années avant la redécouverte par les scientifiques de l'hérédité mendélienne .

De son caractère héréditaire. Lorsque l'un des parents ou les deux ont montré des manifestations de la maladie ... un ou plusieurs des descendants souffrent presque invariablement de la maladie ... Mais si par hasard ces enfants traversent la vie sans elle, le fil est rompu et les petits-enfants et les arrière-petits-enfants des shakers originaux peuvent être assurés qu'ils sont exempts de la maladie. [99] [104]

Sir William Osler s'est intéressé au trouble et à la chorée en général, et a été impressionné par l'article de Huntington, déclarant: "Dans l'histoire de la médecine, il y a peu de cas dans lesquels une maladie a été décrite avec plus de précision, plus graphiquement ou plus brièvement." [101] [105] L'intérêt continu d'Osler pour la MH, combiné à son influence dans le domaine de la médecine, a aidé à diffuser rapidement la prise de conscience et la connaissance du trouble dans toute la communauté médicale. [101] Un grand intérêt a été manifesté par des scientifiques en Europe, notamment Louis Théophile Joseph Landouzy , Désiré-Magloire Bourneville , Camillo Golgi et Joseph Jules Dejerine ., et jusqu'à la fin du siècle, une grande partie de la recherche sur la MH était d'origine européenne. [101] À la fin du 19e siècle, des recherches et des rapports sur la MH avaient été publiés dans de nombreux pays et la maladie était reconnue comme une maladie mondiale. [101]

Lors de la redécouverte de l'hérédité mendélienne au tournant du XXe siècle, la HD a été utilisée provisoirement comme exemple d'hérédité autosomique dominante. [101] Le biologiste anglais William Bateson a utilisé les pedigrees des familles affectées pour établir que la MH avait un mode de transmission autosomique dominant. [102] Le fort modèle d'héritage a incité plusieurs chercheurs, dont Smith Ely Jelliffe , à tenter de retrouver et de connecter les membres de la famille des études précédentes. [101] Jelliffe a collecté des informations à travers New York et a publié plusieurs articles concernant la généalogie de la MH en Nouvelle-Angleterre . [106]Les recherches de Jelliffe ont éveillé l'intérêt de son ami d'université, Charles Davenport , qui a chargé Elizabeth Muncey de produire la première étude de terrain sur la côte est des États-Unis de familles atteintes de MH et de construire leurs pedigrees. [107] Davenport a utilisé ces informations pour documenter l'âge variable d'apparition et la gamme des symptômes de la MH ; il a affirmé que la plupart des cas de MH aux États-Unis pouvaient être attribués à une poignée d'individus. [107] Cette recherche a été encore embellie en 1932 par PR Vessie , qui a popularisé l'idée que trois frères qui ont quitté l' Angleterre en 1630 à destination de Boston étaient les ancêtres de la MH aux États-Unis. [108]L'affirmation selon laquelle les premiers géniteurs avaient été établis et le parti pris eugéniste des travaux de Muncey, Davenport et Vessie ont contribué à des malentendus et à des préjugés sur la MH. [102] Muncey et Davenport ont également popularisé l'idée que dans le passé, certaines personnes atteintes de la MH pouvaient être considérées comme possédées par des esprits ou des victimes de sorcellerie , et étaient parfois rejetées ou exilées par la société. [109] [110] Cette idée n'a pas été prouvée. Les chercheurs ont trouvé des preuves contraires; par exemple, la communauté de la famille étudiée par George Huntington accueillait ouvertement ceux qui présentaient des symptômes de MH. [102] [109]

La recherche de la cause de cette maladie s'est considérablement améliorée en 1968, lorsque la Fondation des maladies héréditaires (HDF) a été créée par Milton Wexler , un psychanalyste basé à Los Angeles , en Californie , dont l'épouse Leonore Sabin avait été diagnostiquée plus tôt cette année-là avec la maladie de Huntington. . [111] Les trois frères de la femme de Wexler ont également souffert de cette maladie.

La fondation a participé au recrutement de plus de 100 scientifiques dans le projet de collaboration américano-vénézuélien sur la maladie de Huntington, qui, sur une période de 10 ans à partir de 1979, a travaillé pour localiser la cause génétique. [112] Ceci a été réalisé en 1983 lorsqu'un gène causal a été approximativement localisé, [94] et en 1993, le gène a été précisément localisé sur le chromosome 4 (4p16.3). [113] L'étude s'était concentrée sur les populations de deux villages vénézuéliens isolés , Barranquitas et Lagunetas, où il y avait une prévalence inhabituellement élevée de MH, et impliquait plus de 18 000 personnes, pour la plupart d'une seule famille élargie, et a abouti à faire de la MH le premier locus de maladie autosomique trouvé en utilisantanalyse de liaison génétique . [113] [114] Parmi d'autres innovations, le projet a développé des méthodes d'inscription d'ADN qui étaient une étape importante en rendant le projet de génome humain possible. [112]

Dans le même temps, des découvertes clés concernant les mécanismes de la maladie ont été faites, y compris les découvertes du groupe de recherche d' Anita Harding sur les effets de la longueur du gène. [115]

La modélisation de la maladie chez différents types d'animaux, comme la souris transgénique développée en 1996, a permis des expérimentations à plus grande échelle. Comme ces animaux ont des métabolismes plus rapides et une durée de vie beaucoup plus courte que les humains, les résultats des expériences sont reçus plus tôt, ce qui accélère la recherche. La découverte en 1997 que les fragments de mHtt se replient mal a conduit à la découverte des inclusions nucléaires qu'ils provoquent. Ces avancées ont conduit à des recherches de plus en plus poussées sur les protéines impliquées dans la maladie, les traitements médicamenteux potentiels, les méthodes de soins et le gène lui-même. [101] [116]

La condition était autrefois appelée chorée de Huntington, mais ce terme a été remplacé par la maladie de Huntington car tous les patients ne développent pas de chorée et en raison de l'importance des problèmes cognitifs et comportementaux. [117]

Société et culture

Éthique

Les tests génétiques pour la maladie de Huntington ont soulevé plusieurs questions éthiques. Les problèmes liés aux tests génétiques incluent la définition du degré de maturité d'un individu avant d'être considéré comme éligible au test, la garantie de la confidentialité des résultats et la question de savoir si les entreprises doivent être autorisées à utiliser les résultats des tests pour prendre des décisions en matière d'emploi, d'assurance-vie ou d'autres questions financières. Il y a eu une controverse lorsque Charles Davenport a proposé en 1910 que la stérilisation obligatoire et le contrôle de l' immigration soient utilisés pour les personnes atteintes de certaines maladies, y compris la MH, dans le cadre du mouvement eugéniste . [118] Fécondation in vitroa quelques problèmes concernant son utilisation des embryons. Certaines recherches sur la MH présentent des problèmes éthiques en raison de l'utilisation de tests sur les animaux et de cellules souches embryonnaires . [119] [120]

Le développement d'un test de diagnostic précis pour la maladie de Huntington a suscité des préoccupations sociales, juridiques et éthiques concernant l'accès et l'utilisation des résultats d'une personne. [121] [122] De nombreuses lignes directrices et procédures de test ont des procédures strictes de divulgation et de confidentialité pour permettre aux individus de décider quand et comment recevoir leurs résultats et aussi à qui les résultats sont mis à disposition. [21] Les compagnies d'assurance et les entreprises sont confrontées à la question de savoir s'il faut utiliser les résultats des tests génétiques lors de l'évaluation d'un individu, comme pour l'assurance-vie ou l'emploi. Les compagnies d'assurance du Royaume-Uni ont convenu avec le Department of Health and Social Careque jusqu'en 2017, les clients n'auraient pas besoin de leur divulguer des tests génétiques prédictifs, mais cet accord excluait explicitement le test approuvé par le gouvernement pour Huntington lors de la rédaction de polices d'une valeur supérieure à 500 000 £ GB . [123] [124] Comme pour d'autres maladies génétiques incurables d'apparition ultérieure, il est éthiquement discutable d'effectuer des tests pré-symptomatiques sur un enfant ou un adolescent, car il n'y aurait aucun avantage médical pour cet individu. Il existe un consensus pour tester uniquement les personnes considérées comme cognitivement matures, bien qu'il existe un contre-argument selon lequel les parents ont le droit de prendre la décision au nom de leur enfant. Faute de traitement efficace, tester une personne mineure qui n'est pas jugéecompétent est considéré comme contraire à l'éthique dans la plupart des cas. [42] [125] [126]

Il existe des préoccupations éthiques liées aux tests génétiques prénatals ou au diagnostic génétique préimplantatoire pour s'assurer qu'un enfant ne naît pas avec une maladie donnée. [127] Par exemple, le dépistage prénatal soulève la question de l'avortement sélectif, un choix jugé inacceptable par certains. [127] Comme il s'agit d'une maladie dominante, il y a des difficultés dans les situations où un parent ne veut pas connaître son propre diagnostic. Cela nécessiterait que certaines parties du processus soient tenues secrètes pour le parent. [127]

Organismes de soutien

Une photographie en noir et blanc prise à l'intérieur de Woody Guthrie portant un pantalon à fines rayures, une chemise tartan avec le bouton du haut défait et une casquette. Il est assis et joue d'une guitare acoustique à six cordes, appuyée sur un genou, et il semble chanter. "This Machine Kills Fascists" est écrit en majuscules sur un autocollant rectangulaire, qui est fixé sur la guitare.
La mort de Woody Guthrie a conduit à la fondation du Comité de lutte contre la maladie de Huntington

En 1968, après avoir connu la MH dans la famille de sa femme, le Dr Milton Wexler a été inspiré pour créer la Fondation des maladies héréditaires (HDF), dans le but de guérir les maladies génétiques en coordonnant et en soutenant la recherche. [13] La fondation et la fille de Wexler, Nancy Wexler , étaient des éléments clés de l'équipe de recherche au Venezuela qui a découvert le gène HD. [13]

À peu près au même moment que la HDF s'est formée, Marjorie Guthrie a aidé à fonder le Comité de lutte contre la maladie de Huntington (maintenant la Huntington's Disease Society of America ), après que son mari, l'auteur-compositeur-interprète folk Woody Guthrie est décédé des suites de complications de la MH. [14]

Depuis lors, des organisations de soutien et de recherche se sont formées dans de nombreux pays à travers le monde et ont contribué à accroître la sensibilisation du public à la MH. Un certain nombre d'entre eux collaborent au sein d'organisations faîtières, telles que l'International Huntington Association et le réseau européen HD . [128] De nombreuses organisations de soutien organisent un événement annuel de sensibilisation à la MH, dont certains ont été approuvés par leurs gouvernements respectifs. Par exemple, le 6 juin est désigné "Journée nationale de sensibilisation à la maladie de Huntington" par le Sénat américain . [129] De nombreuses organisations existent pour soutenir et informer les personnes touchées par la MH, y compris la Huntington's Disease Association au Royaume-Uni. Le plus grand bailleur de fonds de la recherche est fourni par leCure Huntington's Disease Initiative Foundation (CHDI). [130]

Axes de recherche

La recherche sur le mécanisme de la MH se concentre sur l'identification du fonctionnement de Htt, comment mHtt diffère ou interfère avec lui, et la pathologie cérébrale que la maladie produit. [131] La recherche est menée à l'aide de méthodes in vitro , d'animaux génétiquement modifiés (également appelés modèles animaux transgéniques ) et de volontaires humains. Les modèles animaux sont essentiels pour comprendre les mécanismes fondamentaux à l'origine de la maladie et pour soutenir les premières étapes du développement de médicaments . [116] Les animaux atteints de lésions cérébrales induites chimiquement présentent des symptômes de type HD et ont été initialement utilisés, mais ils n'ont pas imité les caractéristiques progressives de la maladie. [132] L'identification du gène responsable a permis le développement de nombreux organismes génétiquement modifiés, y compris les nématodes (vers ronds), les mouches des fruits Drosophila et les mammifères génétiquement modifiés, y compris les souris, les rats, les moutons, les porcs et les singes qui expriment la huntingtine mutante et développent une neurodégénérescence progressive et HD- comme des symptômes. [116]

Des recherches sont menées en utilisant de nombreuses approches pour prévenir la maladie de Huntington ou ralentir sa progression. [131] Les stratégies de modification de la maladie peuvent être regroupées en trois grandes catégories : réduire le niveau de la protéine huntingtine mutante (y compris l'épissage et le silençage des gènes ); les approches visant à améliorer la survie neuronale en réduisant les dommages causés par la protéine à des voies et mécanismes cellulaires spécifiques (y compris l'homéostasie des protéines et l'inhibition de l'histone désacétylase ) ; et des stratégies pour remplacer les neurones perdus. De plus, de nouvelles thérapies pour améliorer le fonctionnement du cerveau sont en cours de développement ; ceux-ci cherchent à produire des thérapies symptomatiques plutôt que modificatrices de la maladie, et comprennentles inhibiteurs de la phosphodiestérase . [133] [134]

De nombreuses recherches se sont concentrées sur l'amélioration des méthodes d'administration de médicaments au cerveau par l'utilisation de la nanotechnologie et sont toujours en cours. De nombreux médicaments ont montré un potentiel pour le traitement de la maladie de Huntington, mais il reste l'obstacle de leur passage à travers la barrière hémato-encéphalique jusqu'à leurs cibles. Le développement de l'administration de médicaments à l'aide de nanoparticules a été encore avancé par l'utilisation de nanoparticules lipidiques , et on pense que ce domaine jouera un rôle majeur dans les futurs traitements. Un autre développement prometteur concerne l'administration de médicaments à des cibles dans le cerveau par voie nasale . [135]

La Fondation CHDI finance un grand nombre d'initiatives de recherche fournissant de nombreuses publications. [136] La fondation CHDI est le plus grand bailleur de fonds de la recherche sur la maladie de Huntington dans le monde et vise à trouver et à développer des médicaments qui ralentiront la progression de la MH. [130] [137] CHDI était autrefois connue sous le nom de High Q Foundation. En 2006, il a dépensé 50 millions de dollars pour la recherche sur la maladie de Huntington. [130] CHDI collabore avec de nombreux laboratoires universitaires et commerciaux dans le monde et s'occupe de la supervision et de la gestion des projets de recherche ainsi que du financement. [138]

Réduire la production de huntingtine

Le silençage génique vise à réduire la production de la protéine mutante, puisque la MH est causée par un seul gène dominant codant pour une protéine toxique. Des expériences de silençage génique dans des modèles de souris ont montré que lorsque l'expression de mHtt est réduite, les symptômes s'améliorent. [139] La sécurité de l'interférence ARN et des méthodes d' oligonucléotide spécifique d'allèle (ASO) de silençage génique a été démontrée chez la souris et le plus grand cerveau de macaque de primate. [140] [141]Le silençage spécifique à l'allèle tente de faire taire le htt mutant tout en laissant le Htt de type sauvage intact. Une façon d'y parvenir consiste à identifier les polymorphismes présents sur un seul allèle et à produire des médicaments de silençage génique qui ciblent les polymorphismes uniquement dans l'allèle mutant. [142] Le premier essai de silençage génique impliquant des humains atteints de MH a commencé en 2015, testant l'innocuité de IONIS-HTTRx, produit par Ionis Pharmaceuticals et dirigé par l'Institut de neurologie de l'UCL . [143] [144] La huntingtine mutante a été détectée et quantifiée pour la première fois dans le liquide céphalo-rachidien de porteurs de la mutation de la maladie de Huntington en 2015 à l'aide d'un nouveau dosage immunologique de « comptage d'une seule molécule » , [145]fournissant un moyen direct d'évaluer si les traitements de réduction de la huntingtine atteignent l'effet souhaité. [146] [147] Un essai de phase 3 de ce composé, renommé tominersen et sponsorisé par Roche Pharmaceuticals , a débuté en 2019 mais a été interrompu en 2021 après que le comité de surveillance de la sécurité a conclu que le rapport bénéfice/risque était défavorable. [148] Un essai de thérapie génique abaissant la huntingtine mené par Uniqure a commencé en 2019, et plusieurs essais de composés modulateurs d'épissage abaissant la huntingtine administrés par voie orale ont été annoncés. [149] Des techniques d'épissage de gènes sont à l'étude pour essayer de réparer un génome avec le gène erroné qui cause la MH, en utilisant des outils tels que CRISPR/Cas9 .[134]

de la clairance de

Une autre stratégie pour réduire le niveau de huntingtine mutante consiste à augmenter la vitesse à laquelle les cellules sont capables de l'éliminer. [150] Comme mHtt (et de nombreux autres agrégats de protéines ) sont dégradés par l' autophagie , l'augmentation du taux d'autophagie a le potentiel de réduire les niveaux de mHtt et ainsi d'améliorer la maladie. [151] Des inducteurs pharmacologiques et génétiques de l'autophagie ont été testés dans une variété de modèles de la maladie de Huntington ; il a été démontré que beaucoup réduisent les niveaux de mHtt et diminuent la toxicité. [150]

Améliorer la survie des cellules

Parmi les approches visant à améliorer la survie cellulaire en présence de huntingtine mutante figurent la correction de la régulation transcriptionnelle à l' aide d'inhibiteurs d'histone désacétylase , la modulation de l'agrégation de la huntingtine, l'amélioration du métabolisme et de la fonction mitochondriale et la restauration de la fonction des synapses . [139]

Remplacement neuronal

La thérapie par cellules souches est utilisée pour remplacer les neurones endommagés par la transplantation de cellules souches dans les régions affectées du cerveau. Les expériences ont donné des résultats mitigés en utilisant cette technique dans des modèles animaux et des essais cliniques humains préliminaires . [152] Quel que soit leur futur potentiel thérapeutique, les cellules souches sont déjà un outil précieux pour étudier la maladie de Huntington en laboratoire. [153]

Essais cliniques

En 2020, 197 essais cliniques liés à divers traitements et biomarqueurs de la maladie de Huntington étaient répertoriés comme étant en cours, en cours de recrutement ou nouvellement achevés. [154] Les composés testés qui n'ont pas réussi à prévenir ou à ralentir la progression de la maladie de Huntington comprennent le remacémide , la coenzyme Q10 , le riluzole , la créatine , la minocycline , l'éthyl-EPA , le phénylbutyrate et le dimebon . [155]

Voir aussi

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