Enzyme

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Diagramme en ruban de la glycosidase avec une flèche montrant le clivage du substrat de sucre maltose en deux produits de glucose.
L'enzyme glucosidase convertit le sucre maltose en deux sucres de glucose . Résidus du site actif en rouge, substrat de maltose en noir et cofacteur NAD en jaune. ( APD : 1OBB ​)

Enzymes ( / ɛ n z m z / ) sont des protéines qui agissent comme biologiques catalyseurs (biocatalyseurs). Les catalyseurs accélèrent les réactions chimiques . Les molécules sur lesquelles les enzymes peuvent agir sont appelées substrats et l'enzyme convertit les substrats en différentes molécules appelées produits . Presque tous les processus métaboliques dans la cellule ont besoin d' une catalyse enzymatique pour se produire à un rythme suffisamment rapide pour maintenir la vie. [1] : 8.1  Voies métaboliquesdépendent des enzymes pour catalyser les étapes individuelles. L'étude des enzymes est appelée enzymologie et le domaine de l' analyse des pseudoenzymes reconnaît qu'au cours de l'évolution, certaines enzymes ont perdu la capacité d'effectuer une catalyse biologique, ce qui se reflète souvent dans leurs séquences d' acides aminés et leurs propriétés «pseudocatalytiques» inhabituelles. [2] [3]

Les enzymes sont connues pour catalyser plus de 5 000 types de réactions biochimiques. [4] D'autres biocatalyseurs sont des molécules d'ARN catalytiques , appelées ribozymes. La spécificité des enzymes vient de leurs structures tridimensionnelles uniques .

Comme tous les catalyseurs, les enzymes augmentent la vitesse de réaction en abaissant son énergie d'activation . Certaines enzymes peuvent accélérer leur conversion de substrat en produit des millions de fois. Un exemple extrême est l' orotidine 5'-phosphate décarboxylase , qui permet à une réaction qui prendrait autrement des millions d'années de se produire en quelques millisecondes. [5] [6] Chimiquement, les enzymes sont comme n'importe quel catalyseur et ne sont pas consommées dans les réactions chimiques, ni n'altèrent l' équilibre d'une réaction. Les enzymes diffèrent de la plupart des autres catalyseurs en étant beaucoup plus spécifiques. L'activité enzymatique peut être affectée par d'autres molécules : les inhibiteurs sont des molécules qui diminuent l'activité enzymatique, etles activateurs sont des molécules qui augmentent l'activité. De nombreux médicaments thérapeutiques et poisons sont des inhibiteurs d'enzymes. L'activité d'une enzyme diminue nettement en dehors de sa température et de son pH optimaux , et de nombreuses enzymes sont (permanemment) dénaturées lorsqu'elles sont exposées à une chaleur excessive, perdant leur structure et leurs propriétés catalytiques.

Certaines enzymes sont utilisées commercialement, par exemple, dans la synthèse d' antibiotiques . Certains produits ménagers utilisent des enzymes pour accélérer les réactions chimiques : les enzymes des lessives biologiques décomposent les taches de protéines, d'amidon ou de graisse sur les vêtements, et les enzymes des attendrisseurs de viande décomposent les protéines en molécules plus petites, ce qui facilite la mastication de la viande.

Étymologie et histoire

Photographie d'Eduard Buchner.
Edouard Büchner

À la fin du XVIIe et au début du XVIIIe siècle, la digestion de la viande par les sécrétions gastriques [7] et la conversion de l' amidon en sucres par les extraits de plantes et la salive étaient connues, mais les mécanismes par lesquels elles se produisaient n'avaient pas été identifiés. [8]

Le chimiste français Anselme Payen a été le premier à découvrir une enzyme, la diastase , en 1833. [9] Quelques décennies plus tard, en étudiant la fermentation du sucre en alcool par la levure , Louis Pasteur a conclu que cette fermentation était provoquée par une force vitale contenue dans les cellules de levure appelées « ferments », dont on pensait qu'elles ne fonctionnaient qu'au sein des organismes vivants. Il écrit que « la fermentation alcoolique est un acte en corrélation avec la vie et l'organisation des cellules de levure, et non avec la mort ou la putréfaction des cellules ». [dix]

En 1877, le physiologiste allemand Wilhelm Kühne (1837-1900) a utilisé pour la première fois le terme enzyme , qui vient du grec ἔνζυμον, « levain » ou « dans la levure », pour décrire ce processus. [11] Le mot enzyme a été utilisé plus tard pour désigner des substances non vivantes telles que la pepsine , et le mot ferment a été utilisé pour désigner l'activité chimique produite par les organismes vivants. [12]

Eduard Buchner a soumis son premier article sur l'étude des extraits de levure en 1897. Dans une série d'expériences à l' Université de Berlin , il a découvert que le sucre était fermenté par des extraits de levure même lorsqu'il n'y avait pas de cellules de levure vivantes dans le mélange. [13] Il a nommé l'enzyme qui a provoqué la fermentation du saccharose " zymase ". [14] En 1907, il a reçu le prix Nobel de chimie pour "sa découverte de la fermentation sans cellules". Suivant l'exemple de Buchner, les enzymes sont généralement nommées en fonction de la réaction qu'elles effectuent : le suffixe -ase est associé au nom du substrat (par exemple, lactaseest l'enzyme qui clive le lactose ) ou au type de réaction (par exemple, l' ADN polymérase forme des polymères d'ADN). [15]

L'identité biochimique des enzymes était encore inconnue au début des années 1900. De nombreux scientifiques ont observé que l'activité enzymatique était associée aux protéines, mais d'autres (comme le lauréat du prix Nobel Richard Willstätter ) ont fait valoir que les protéines n'étaient que des vecteurs pour les véritables enzymes et que les protéines en elles - mêmes étaient incapables de catalyse. [16] En 1926, James B. Sumner montra que l'enzyme uréase était une protéine pure et la cristallisa ; il a fait de même pour l'enzyme catalase en 1937. La conclusion que les protéines pures peuvent être des enzymes a été définitivement démontrée par John Howard Northrop et Wendell Meredith Stanley, qui a travaillé sur les enzymes digestives pepsine (1930), trypsine et chymotrypsine . Ces trois scientifiques ont reçu le prix Nobel de chimie 1946. [17]

La découverte que les enzymes pourraient être cristallisés finalement permis à leurs structures à résoudre par cristallographie aux rayons X . Cela a d'abord été fait pour le lysozyme , une enzyme présente dans les larmes, la salive et les blancs d'œufs qui digère le revêtement de certaines bactéries ; la structure a été résolue par un groupe dirigé par David Chilton Phillips et publiée en 1965. [18] Cette structure à haute résolution du lysozyme a marqué le début du domaine de la biologie structurale et l'effort pour comprendre comment les enzymes fonctionnent à un niveau de détail atomique . [19]

Classement et nomenclature

Les enzymes peuvent être classées selon deux critères principaux : soit la similarité des séquences d'acides aminés (et donc la relation évolutive) soit l'activité enzymatique.

Activité enzymatique . Le nom d'une enzyme est souvent dérivé de son substrat ou de la réaction chimique qu'elle catalyse, le mot se terminant par -ase . [1] : 8.1.3  Des exemples sont la lactase , l' alcool déshydrogénase et l' ADN polymérase . Différentes enzymes qui catalysent la même réaction chimique sont appelées isozymes . [1] : 10,3 

L' Union Internationale de Biochimie et de Biologie Moléculaire a développé une nomenclature pour les enzymes, les numéros EC (pour « Enzyme Commission ») . Chaque enzyme est décrite par "EC" suivi d'une séquence de quatre nombres qui représentent la hiérarchie de l'activité enzymatique (de très générale à très spécifique). C'est-à-dire que le premier nombre classe globalement l'enzyme en fonction de son mécanisme tandis que les autres chiffres ajoutent de plus en plus de spécificité. [20]

Le classement de haut niveau est :

Ces sections sont subdivisées par d'autres caractéristiques telles que le substrat, les produits et le mécanisme chimique . Une enzyme est entièrement spécifiée par quatre désignations numériques. Par exemple, l' hexokinase (EC 2.7.1.1) est une transférase (EC 2) qui ajoute un groupe phosphate (EC 2.7) à un sucre hexose, une molécule contenant un groupe alcool (EC 2.7.1). [21]

Similitude de séquence . Les catégories EC ne reflètent pas la similarité de séquence. Par exemple, deux ligases du même nombre EC qui catalysent exactement la même réaction peuvent avoir des séquences complètement différentes. Indépendamment de leur fonction, les enzymes, comme toute autre protéine, ont été classées par leur similarité de séquence en de nombreuses familles. Ces familles ont été documentées dans des dizaines de bases de données de protéines et de familles de protéines différentes telles que Pfam . [22]

Structure

Un graphique montrant que la vitesse de réaction augmente de façon exponentielle avec la température jusqu'à ce que la dénaturation la fasse à nouveau diminuer.
L'activité enzymatique augmente initialement avec la température ( coefficient Q10 ) jusqu'à ce que la structure de l'enzyme se déploie ( dénaturation ), conduisant à une vitesse de réaction optimale à une température intermédiaire.

Les enzymes sont généralement des protéines globulaires , agissant seules ou en complexes plus importants . La séquence des acides aminés spécifie la structure qui à son tour détermine l'activité catalytique de l'enzyme. [23] Bien que la structure détermine la fonction, une nouvelle activité enzymatique ne peut pas encore être prédite à partir de la structure seule. [24] Les structures enzymatiques se déplient ( dénaturent ) lorsqu'elles sont chauffées ou exposées à des dénaturants chimiques et cette perturbation de la structure provoque généralement une perte d'activité. [25] La dénaturation enzymatique est normalement liée à des températures supérieures au niveau normal d'une espèce; en conséquence, les enzymes des bactéries vivant dans les environnements volcaniques tels que les sources chaudessont prisés par les utilisateurs industriels pour leur capacité à fonctionner à des températures élevées, permettant d'opérer des réactions catalysées par des enzymes à une vitesse très élevée.

Les enzymes sont généralement beaucoup plus grosses que leurs substrats. Les tailles vont de seulement 62 résidus d'acides aminés, pour le monomère de la 4-oxalocrotonate tautomérase , [26] à plus de 2 500 résidus dans la synthase d'acide gras animal . [27] Seule une petite partie de leur structure (environ 2 à 4 acides aminés) est directement impliquée dans la catalyse : le site catalytique. [28] Ce site catalytique est situé à côté d'un ou plusieurs sites de liaison où les résidus orientent les substrats. Le site catalytique et le site de liaison forment ensemble le site actif de l'enzyme. La majorité restante de la structure enzymatique sert à maintenir l'orientation et la dynamique précises du site actif. [29]

Dans certaines enzymes, aucun acide aminé n'est directement impliqué dans la catalyse ; au lieu de cela, l'enzyme contient des sites pour se lier et orienter les cofacteurs catalytiques . [29] Les structures enzymatiques peuvent également contenir des sites allostériques où la liaison d'une petite molécule provoque un changement conformationnel qui augmente ou diminue l'activité. [30]

Il existe un petit nombre de catalyseurs biologiques à base d' ARN appelés ribozymes , qui peuvent à nouveau agir seuls ou en complexe avec des protéines. Le plus commun d'entre eux est le ribosome qui est un complexe de composants protéiques et d'ARN catalytique. [1] : 2,2 

Mécanisme

Le lysozyme se présente sous la forme d'une surface globulaire opaque avec une fente prononcée dans laquelle le substrat représenté sous la forme d'un diagramme de bâton s'intègre parfaitement.
Exemple d'organisation de la structure enzymatique et du lysozyme . Sites de liaison en bleu, site catalytique en rouge et substrat peptidoglycane en noir. ( APD : 9LYZ ​)

Liaison du substrat

Les enzymes doivent lier leurs substrats avant de pouvoir catalyser une réaction chimique. Les enzymes sont généralement très spécifiques quant aux substrats auxquels elles se lient, puis à la réaction chimique catalysée. La spécificité est obtenue en liant des poches de forme, de charge et de caractéristiques hydrophiles / hydrophobes complémentaires aux substrats. Les enzymes peuvent donc distinguer des molécules de substrat très similaires pour être chimiosélectives , régiosélectives et stéréospécifiques . [31]

Certaines des enzymes présentant la plus grande spécificité et précision sont impliquées dans la copie et l' expression du génome . Certaines de ces enzymes ont des mécanismes de « relecture ». Ici, une enzyme telle que l' ADN polymérase catalyse une réaction dans un premier temps puis vérifie que le produit est correct dans un second temps. [32] Ce processus en deux étapes entraîne des taux d'erreur moyens inférieurs à 1 erreur dans 100 millions de réactions dans des polymérases de mammifères de haute fidélité. [1] : 5.3.1  Des mécanismes de relecture similaires sont également trouvés dans l' ARN polymérase , [33] les aminoacyl tRNA synthetases [34] et les ribosomes. [35]

Inversement, certaines enzymes présentent une promiscuité enzymatique , ayant une large spécificité et agissant sur une gamme de substrats physiologiquement pertinents différents. De nombreuses enzymes possèdent de petites activités secondaires qui sont apparues fortuitement (c'est-à-dire de manière neutre ), qui peuvent être le point de départ de la sélection évolutive d'une nouvelle fonction. [36] [37]

Hexokinase affichée comme une surface opaque avec une fente de liaison ouverte prononcée à côté du substrat non lié (en haut) et la même enzyme avec une fente plus fermée qui entoure le substrat lié (en bas)
L'enzyme change de forme par ajustement induit lors de la liaison au substrat pour former un complexe enzyme-substrat. L'hexokinase a un grand mouvement d'ajustement induit qui se referme sur les substrats adénosine triphosphate et xylose . Sites de liaison en bleu, substrats en noir et cofacteur Mg 2+ en jaune. ( APD : 2E2N ​, 2E2Q ​)

Modèle "Serrure et clé"

Pour expliquer la spécificité observée des enzymes, Emil Fischer a proposé en 1894 que l'enzyme et le substrat possèdent des formes géométriques complémentaires spécifiques qui s'emboîtent exactement l'une dans l'autre. [38] C'est ce qu'on appelle souvent le modèle « la serrure et la clé ». [1] : 8.3.2  Ce premier modèle explique la spécificité enzymatique, mais n'explique pas la stabilisation de l'état de transition atteint par les enzymes. [39]

Modèle d'ajustement induit

En 1958, Daniel Koshland a suggéré une modification du modèle de serrure et de clé : puisque les enzymes sont des structures plutôt flexibles, le site actif est continuellement remodelé par des interactions avec le substrat au fur et à mesure que le substrat interagit avec l'enzyme. [40] En conséquence, le substrat ne se lie pas simplement à un site actif rigide; les chaînes latérales d' acides aminés qui composent le site actif sont moulées dans les positions précises qui permettent à l'enzyme de remplir sa fonction catalytique. Dans certains cas, tels que les glycosidases , la molécule substrat change également légèrement de forme lorsqu'elle pénètre dans le site actif. [41]Le site actif continue de changer jusqu'à ce que le substrat soit complètement lié, moment auquel la forme finale et la distribution de charge sont déterminées. [42] L'ajustement induit peut améliorer la fidélité de la reconnaissance moléculaire en présence de compétition et de bruit via le mécanisme de relecture conformationnelle . [43]

Catalyse

Les enzymes peuvent accélérer les réactions de plusieurs manières, qui abaissent toutes l' énergie d'activation (ΔG , énergie libre de Gibbs ) [44]

  1. En stabilisant l'état de transition :
    • Créer un environnement avec une distribution de charge complémentaire à celle de l'état de transition pour abaisser son énergie [45]
  2. En proposant une voie réactionnelle alternative :
    • Réagissant temporairement avec le substrat, formant un intermédiaire covalent pour fournir un état de transition énergétique inférieur [46]
  3. En déstabilisant l'état fondamental du substrat :
    • Déformer le ou les substrats liés dans leur forme d'état de transition pour réduire l'énergie nécessaire pour atteindre l'état de transition [47]
    • En orientant les substrats dans un arrangement productif pour réduire le changement d' entropie de la réaction [48] (la contribution de ce mécanisme à la catalyse est relativement faible) [49]

Les enzymes peuvent utiliser plusieurs de ces mécanismes simultanément. Par exemple, des protéases telles que la trypsine effectuent une catalyse covalente à l'aide d'une triade catalytique , stabilisent l'accumulation de charge sur les états de transition à l'aide d'un trou d'oxyanion , complètent l' hydrolyse à l' aide d'un substrat d'eau orienté. [50]

Dynamique

Les enzymes ne sont pas des structures rigides et statiques; au lieu de cela, ils ont des mouvements dynamiques internes complexes - c'est-à-dire des mouvements de parties de la structure de l'enzyme telles que des résidus d'acides aminés individuels, des groupes de résidus formant une boucle protéique ou une unité de structure secondaire , ou même un domaine protéique entier . Ces mouvements donnent naissance à un ensemble conformationnel de structures légèrement différentes qui s'interconvertissent à l' équilibre . Différents états au sein de cet ensemble peuvent être associés à différents aspects de la fonction d'une enzyme. Par exemple, différentes conformations de l'enzyme dihydrofolate réductasesont associés aux étapes de liaison au substrat, de catalyse, de libération de cofacteur et de libération de produit du cycle catalytique, [51] conformément à la théorie de la résonance catalytique .

Présentation du substrat

La présentation du substrat est un processus où l'enzyme est séquestrée loin de son substrat. Les enzymes peuvent être séquestrées dans la membrane plasmique loin d'un substrat dans le noyau ou le cytosol. Ou à l'intérieur de la membrane, une enzyme peut être séquestrée dans des radeaux lipidiques loin de son substrat dans la région désordonnée. Lorsque l'enzyme est libérée, elle se mélange à son substrat. En variante, l'enzyme peut être séquestrée près de son substrat pour activer l'enzyme. Par exemple, l'enzyme peut être soluble et, lors de l'activation, se lier à un lipide dans la membrane plasmique et ensuite agir sur les molécules dans la membrane plasmique.

Modulation allostérique

Les sites allostériques sont des poches sur l'enzyme, distinctes du site actif, qui se lient aux molécules de l'environnement cellulaire. Ces molécules provoquent alors un changement dans la conformation ou la dynamique de l'enzyme qui est transduite vers le site actif et affecte ainsi la vitesse de réaction de l'enzyme. [52] De cette façon, les interactions allostériques peuvent inhiber ou activer les enzymes. Les interactions allostériques avec les métabolites en amont ou en aval de la voie métabolique d'une enzyme provoquent une régulation par rétroaction , modifiant l'activité de l'enzyme en fonction du flux à travers le reste de la voie. [53]

Cofacteurs

Le pyrophosphate de thiamine s'affiche sous la forme d'une surface globulaire opaque avec une fente de liaison ouverte où s'intègrent le substrat et le cofacteur représentés sous forme de diagrammes en bâtonnets.
Structure chimique du pyrophosphate de thiamine et structure protéique de la transcétolase . Cofacteur thiamine pyrophosphate en jaune et substrat xylulose 5-phosphate en noir. ( APD : 4KXV ​)

Certaines enzymes n'ont pas besoin de composants supplémentaires pour montrer une activité complète. D'autres nécessitent que des molécules non protéiques appelées cofacteurs soient liées pour l'activité. [54] Les cofacteurs peuvent être inorganiques (par exemple, ions métalliques et amas fer-soufre ) ou composés organiques (par exemple, flavine et hème ). Ces cofacteurs servent à plusieurs fins; par exemple, les ions métalliques peuvent aider à stabiliser les espèces nucléophiles au sein du site actif. [55] Les cofacteurs organiques peuvent être soit des coenzymes , qui sont libérées du site actif de l'enzyme au cours de la réaction, soit des groupes prosthétiques, qui sont étroitement liés à une enzyme. Des groupes prosthétiques organiques peuvent être liés de manière covalente (par exemple, la biotine dans des enzymes telles que la pyruvate carboxylase ). [56]

Un exemple d'enzyme contenant un cofacteur est l'anhydrase carbonique , qui utilise un cofacteur de zinc lié dans le cadre de son site actif. [57] Ces ions ou molécules étroitement liés se trouvent généralement dans le site actif et sont impliqués dans la catalyse. [1] : 8.1.1  Par exemple, les cofacteurs flavine et hème sont souvent impliqués dans les réactions d' oxydoréduction . [1] : 17 

Les enzymes qui nécessitent un cofacteur mais n'ont pas de liaison sont appelées apoenzymes ou apoprotéines . Une enzyme associée au(x) cofacteur(s) requis pour l'activité est appelée holoenzyme (ou haloenzyme). Le terme holoenzyme peut également être appliqué à des enzymes qui contiennent de multiples sous-unités protéiques, telles que les ADN polymérases ; ici, l'holoenzyme est le complexe complet contenant toutes les sous-unités nécessaires à l'activité. [1] : 8.1.1 

Coenzymes

Les coenzymes sont de petites molécules organiques qui peuvent être liées de manière lâche ou étroite à une enzyme. Les coenzymes transportent des groupes chimiques d'une enzyme à une autre. [58] Les exemples incluent le NADH , le NADPH et l' adénosine triphosphate (ATP). Certaines coenzymes, telles que la flavine mononucléotide (FMN), la flavine adénine dinucléotide (FAD), la thiamine pyrophosphate (TPP) et le tétrahydrofolate (THF), sont dérivées de vitamines . Ces coenzymes ne peuvent pas être synthétisées par l'organisme de novo et des composés étroitement apparentés (vitamines) doivent être acquis par l'alimentation. Les groupes chimiques transportés comprennent :

Étant donné que les coenzymes sont chimiquement modifiées en conséquence de l'action enzymatique, il est utile de considérer les coenzymes comme une classe spéciale de substrats, ou de seconds substrats, qui sont communs à de nombreuses enzymes différentes. Par exemple, environ 1000 enzymes sont connues pour utiliser la coenzyme NADH. [59]

Les coenzymes sont généralement régénérées en continu et leurs concentrations maintenues à un niveau stable à l'intérieur de la cellule. Par exemple, le NADPH est régénéré par la voie des pentoses phosphates et la S- adénosylméthionine par la méthionine adénosyltransférase . Cette régénération continue signifie que de petites quantités de coenzymes peuvent être utilisées de manière très intensive. Par exemple, le corps humain transforme son propre poids en ATP chaque jour. [60]

Thermodynamique

Un tracé bidimensionnel de la coordonnée de réaction (axe des x) en fonction de l'énergie (axe des y) pour les réactions catalysées et non catalysées.  L'énergie du système augmente régulièrement à partir des réactifs (x = 0) jusqu'à ce qu'un maximum soit atteint à l'état de transition (x = 0,5), et diminue régulièrement vers les produits (x = 1).  Cependant, dans une réaction catalysée par une enzyme, la liaison génère un complexe enzyme-substrat (avec une énergie légèrement réduite) puis augmente jusqu'à un état de transition avec un maximum plus petit que la réaction non catalysée.
Les énergies des étapes d'une réaction chimique . Non catalysés (ligne pointillée), les substrats ont besoin de beaucoup d' énergie d'activation pour atteindre un état de transition , qui se désintègre ensuite en produits de plus faible énergie. Lorsqu'elle est catalysée par l'enzyme (trait plein), l'enzyme se lie aux substrats (ES), puis stabilise l'état de transition (ES ) pour réduire l'énergie d'activation nécessaire à la fabrication des produits (EP) qui sont finalement libérés.

Comme pour tous les catalyseurs, les enzymes ne modifient pas la position de l'équilibre chimique de la réaction. En présence d'une enzyme, la réaction se déroule dans le même sens que sans l'enzyme, mais plus rapidement. [1] : 8.2.3  Par exemple, l'anhydrase carbonique catalyse sa réaction dans les deux sens en fonction de la concentration de ses réactifs : [61]

(dans les tissus ; concentration élevée en CO 2 )

 

 

 

 

( 1 )

(dans les poumons ; faible concentration en CO 2 )

 

 

 

 

( 2 )

La vitesse d'une réaction dépend de l' énergie d'activation nécessaire pour former l' état de transition qui se désintègre ensuite en produits. Les enzymes augmentent les vitesses de réaction en abaissant l'énergie de l'état de transition. Premièrement, la liaison forme un complexe enzyme-substrat (ES) de faible énergie. Deuxièmement, l'enzyme stabilise l'état de transition de telle sorte qu'il nécessite moins d'énergie à atteindre par rapport à la réaction non catalysée (ES ). Enfin, le complexe enzyme-produit (EP) se dissocie pour libérer les produits. [1] : 8,3 

Les enzymes peuvent coupler deux réactions ou plus, de sorte qu'une réaction thermodynamiquement favorable puisse être utilisée pour "entraîner" une réaction thermodynamiquement défavorable de sorte que l'énergie combinée des produits soit inférieure à celle des substrats. Par exemple, l'hydrolyse de l' ATP est souvent utilisée pour entraîner d'autres réactions chimiques. [62]

Cinétique

Diagrammes de réaction schématiques non catalysés (substrat vers produit) et catalysés (enzyme + substrat vers enzyme/complexe substrat vers enzyme + produit)
Un mécanisme de réaction chimique avec ou sans catalyse enzymatique . L'enzyme (E) se lie au substrat (S) pour produire le produit (P).
Un graphique en deux dimensions de la concentration du substrat (axe des x) en fonction de la vitesse de réaction (axe des y).  La forme de la courbe est hyperbolique.  La vitesse de la réaction est nulle à concentration nulle en substrat et la vitesse atteint asymptotiquement un maximum à forte concentration en substrat.
Courbe de saturation pour une réaction enzymatique montrant la relation entre la concentration en substrat et la vitesse de réaction.

La cinétique enzymatique est l'étude de la façon dont les enzymes lient les substrats et les transforment en produits. [63] Les données de taux utilisées dans les analyses cinétiques sont généralement obtenues à partir d' essais enzymatiques . En 1913, Leonor Michaelis et Maud Leonora Menten ont proposé une théorie quantitative de la cinétique enzymatique, appelée cinétique de Michaelis-Menten . [64]La contribution majeure de Michaelis et Menten a été de penser les réactions enzymatiques en deux étapes. Dans le premier, le substrat se lie de manière réversible à l'enzyme, formant le complexe enzyme-substrat. Ceci est parfois appelé le complexe Michaelis-Menten en leur honneur. L'enzyme catalyse ensuite l'étape chimique de la réaction et libère le produit. Ce travail a été développé par GE Briggs et JBS Haldane , qui ont dérivé des équations cinétiques qui sont encore largement utilisées aujourd'hui. [65]

Les taux d'enzyme dépendent des conditions de la solution et de la concentration du substrat . Pour trouver la vitesse maximale d'une réaction enzymatique, la concentration du substrat est augmentée jusqu'à ce qu'une vitesse constante de formation de produit soit observée. Ceci est montré dans la courbe de saturation sur la droite. La saturation se produit parce que, à mesure que la concentration du substrat augmente, de plus en plus d'enzyme libre est convertie en complexe ES lié au substrat. À la vitesse de réaction maximale ( V max ) de l'enzyme, tous les sites actifs de l'enzyme sont liés au substrat et la quantité de complexe ES est la même que la quantité totale d'enzyme. [1] : 8,4 

V max n'est qu'un des nombreux paramètres cinétiques importants. La quantité de substrat nécessaire pour atteindre une vitesse de réaction donnée est également importante. Ceci est donné par la constante de Michaelis-Menten ( K m ), qui est la concentration de substrat requise pour qu'une enzyme atteigne la moitié de sa vitesse de réaction maximale; généralement, chaque enzyme a un K M caractéristique pour un substrat donné. Une autre constante utile est k cat , également appelée chiffre de rotation , qui est le nombre de molécules de substrat manipulées par un site actif par seconde. [1] : 8,4 

L'efficacité d'une enzyme peut être exprimée en termes de k cat / K m . Ceci est également appelé la constante de spécificité et incorpore les constantes de vitesse pour toutes les étapes de la réaction jusqu'à et y compris la première étape irréversible. Parce que la constante de spécificité reflète à la fois l'affinité et la capacité catalytique, elle est utile pour comparer différentes enzymes les unes contre les autres, ou la même enzyme avec différents substrats. Le maximum théorique pour la constante de spécificité est appelé la limite de diffusion et est d'environ 10 8 à 10 9 (M −1 s −1). À ce stade, chaque collision de l'enzyme avec son substrat entraînera une catalyse, et la vitesse de formation du produit n'est pas limitée par la vitesse de réaction mais par la vitesse de diffusion. Les enzymes possédant cette propriété sont appelées catalytiquement parfaites ou cinétiquement parfaites . Des exemples de telles enzymes sont la triose-phosphate isomérase , l' anhydrase carbonique , l' acétylcholinestérase , la catalase , la fumarase , la -lactamase et la superoxyde dismutase . [1] : 8.4.2  Le renouvellement de telles enzymes peut atteindre plusieurs millions de réactions par seconde. [1] : 9,2  Mais la plupart des enzymes sont loin d'être parfaites : les valeurs moyennes de et sont à propos de et , respectivement. [66]

La cinétique de Michaelis-Menten repose sur la loi d'action de masse , qui est dérivée des hypothèses de diffusion libre et de collision aléatoire thermodynamiquement entraînée. De nombreux processus biochimiques ou cellulaires s'écartent considérablement de ces conditions, en raison de l' encombrement macromoléculaire et du mouvement moléculaire contraint. [67] Des extensions plus récentes et complexes du modèle tentent de corriger ces effets. [68]

Inhibition

Représentations bidimensionnelles de la structure chimique de l'acide folique et du méthotrexate mettant en évidence les différences entre ces deux substances (amidation de la pyrimidone et méthylation de l'amine secondaire).
Le coenzyme acide folique (à gauche) et le médicament anticancéreux méthotrexate (à droite) ont une structure très similaire (les différences apparaissent en vert). En conséquence, le méthotrexate est un inhibiteur compétitif de nombreuses enzymes qui utilisent des folates.

Les taux de réaction enzymatique peuvent être diminués par divers types d' inhibiteurs enzymatiques . [69] : 73–74 

Types d'inhibition

Compétitif

Un inhibiteur compétitif et un substrat ne peuvent pas se lier à l'enzyme en même temps. [70] Souvent, les inhibiteurs compétitifs ressemblent fortement au vrai substrat de l'enzyme. Par exemple, le médicament méthotrexate est un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate réductase , qui catalyse la réduction du dihydrofolate en tétrahydrofolate. [71] La similitude entre les structures du dihydrofolate et de ce médicament est illustrée dans la figure ci-jointe. Ce type d'inhibition peut être surmonté avec une concentration élevée en substrat. Dans certains cas, l'inhibiteur peut se lier à un site autre que le site de liaison du substrat habituel et exercer un effet allostériquepour changer la forme du site de liaison habituel. [72]

Non compétitif

Un inhibiteur non compétitif se lie à un site autre que celui où le substrat se lie. Le substrat se lie toujours avec son affinité habituelle et donc K m reste le même. Cependant, l'inhibiteur réduit l'efficacité catalytique de l'enzyme de sorte que V max est réduit. Contrairement à l'inhibition compétitive, l'inhibition non compétitive ne peut pas être surmontée avec une concentration élevée de substrat. [69] : 76-78 

Non compétitif

Un inhibiteur non compétitif ne peut pas se lier à l'enzyme libre, seulement au complexe enzyme-substrat ; par conséquent, ces types d'inhibiteurs sont les plus efficaces à une concentration élevée de substrat. En présence de l'inhibiteur, le complexe enzyme-substrat est inactif. [69] : 78  Ce type d'inhibition est rare. [73]

Mixte

Un inhibiteur mixte se lie à un site allostérique et la liaison du substrat et de l'inhibiteur s'affectent mutuellement. La fonction de l'enzyme est réduite mais pas éliminée lorsqu'elle est liée à l'inhibiteur. Ce type d'inhibiteur ne suit pas l'équation de Michaelis-Menten. [69] : 76-78 

Irréversible

Un inhibiteur irréversible inactive définitivement l'enzyme, généralement en formant une liaison covalente avec la protéine. [74] La pénicilline [75] et l' aspirine [76] sont des médicaments courants qui agissent de cette manière.

Fonctions des inhibiteurs

Dans de nombreux organismes, les inhibiteurs peuvent agir dans le cadre d'un mécanisme de rétroaction . Si une enzyme produit trop d'une substance dans l'organisme, cette substance peut agir comme un inhibiteur de l'enzyme au début de la voie qui la produit, provoquant un ralentissement ou un arrêt de la production de la substance lorsqu'il y en a suffisamment. C'est une forme de rétroaction négative . Les principales voies métaboliques telles que le cycle de l'acide citrique utilisent ce mécanisme. [1] : 17.2.2 

Étant donné que les inhibiteurs modulent la fonction des enzymes, ils sont souvent utilisés comme médicaments. Beaucoup de ces médicaments sont des inhibiteurs compétitifs réversibles qui ressemblent au substrat natif de l'enzyme, similaire au méthotrexate ci-dessus ; d' autres exemples bien connus comprennent les statines utilisés pour traiter le cholestérol , [77] et les inhibiteurs de protéase utilisés pour traiter rétroviraux infections telles que le VIH . [78] Un exemple courant d'inhibiteur irréversible utilisé comme médicament est l' aspirine , qui inhibe les enzymes COX-1 et COX-2 qui produisent le messager de l' inflammation.prostaglandine . [76] D'autres inhibiteurs d'enzymes sont des poisons. Par exemple, le poison cyanure est un inhibiteur enzymatique irréversible qui se combine avec le cuivre et le fer dans le site actif de l'enzyme cytochrome c oxydase et bloque la respiration cellulaire . [79]

Facteurs affectant l'activité enzymatique

Comme les enzymes sont constituées de protéines, leurs actions sont sensibles au changement de nombreux facteurs physico-chimiques tels que le pH, la température, la concentration du substrat, etc.

Le tableau suivant montre les pH optimaux pour diverses enzymes. [80]

Enzyme pH optimal Description du pH
Pepsine 1,5–1,6 Très acide
Invertase 4.5 Acide
Lipase (estomac) 4,0–5,0 Acide
Lipase (huile de ricin) 4.7 Acide
Lipase (pancréas) 8.0 Alcalin
Amylase (malt) 4.6–5.2 Acide
Amylase (pancréas) 6,7–7,0 Acide-neutre
Cellobiase 5.0 Acide
maltais 6.1–6.8 Acide
Sucrase 6.2 Acide
catalase 7.0 Neutre
Uréase 7.0 Neutre
Cholinestérase 7.0 Neutre
Ribonucléase 7,0–7,5 Neutre
Fumarase 7.8 Alcalin
Trypsine 7.8–8.7 Alcalin
L'adénosine triphosphate 9.0 Alcalin
Arginase 10,0 Très alcalin

Fonction biologique

Les enzymes remplissent une grande variété de fonctions à l' intérieur des organismes vivants. Ils sont indispensables à la transduction du signal et à la régulation cellulaire, souvent via les kinases et les phosphatases . [81] Ils génèrent également du mouvement, la myosine hydrolysant l'ATP pour générer une contraction musculaire , et transportent également une cargaison autour de la cellule dans le cadre du cytosquelette . [82] D'autres ATPases dans la membrane cellulaire sont des pompes ioniques impliquées dans le transport actif . Les enzymes sont également impliquées dans des fonctions plus exotiques, telles que la luciférase générant de la lumière chez les lucioles. [83] Les virus peuvent également contenir des enzymes pour infecter les cellules, telles que l' intégrase du VIH et la transcriptase inverse , ou pour la libération virale des cellules, comme la neuraminidase du virus de la grippe . [84]

Une fonction importante des enzymes est dans le système digestif des animaux. Les enzymes telles que les amylases et les protéases décomposent les grosses molécules (respectivement l' amidon ou les protéines ) en plus petites, afin qu'elles puissent être absorbées par les intestins. Les molécules d'amidon, par exemple, sont trop grosses pour être absorbées par l'intestin, mais les enzymes hydrolysent les chaînes d'amidon en molécules plus petites telles que le maltose et éventuellement le glucose , qui peuvent ensuite être absorbées. Différentes enzymes digèrent différentes substances alimentaires. Chez les ruminants , qui ont un régime herbivore , les micro-organismes de l'intestin produisent une autre enzyme,cellulase , pour briser les parois cellulaires cellulosiques des fibres végétales. [85]

Métabolisme

Diagramme schématique de la voie métabolique glycolytique commençant par le glucose et se terminant par le pyruvate via plusieurs produits chimiques intermédiaires.  Chaque étape de la voie est catalysée par une enzyme unique.
La voie métabolique de la glycolyse libère de l'énergie en convertissant le glucose en pyruvate via une série de métabolites intermédiaires. Chaque modification chimique (encadré rouge) est effectuée par une enzyme différente.

Plusieurs enzymes peuvent travailler ensemble dans un ordre spécifique, créant des voies métaboliques . [1] : 30.1  Dans une voie métabolique, une enzyme prend le produit d'une autre enzyme comme substrat. Après la réaction catalytique, le produit est ensuite transmis à une autre enzyme. Parfois, plusieurs enzymes peuvent catalyser la même réaction en parallèle ; cela peut permettre une régulation plus complexe : avec, par exemple, une faible activité constante apportée par une enzyme mais une activité élevée inductible d'une seconde enzyme. [86]

Les enzymes déterminent les étapes qui se produisent dans ces voies. Sans enzymes, le métabolisme ne progresserait pas par les mêmes étapes et ne pourrait pas être régulé pour répondre aux besoins de la cellule. La plupart des voies métaboliques centrales sont régulées à quelques étapes clés, généralement par des enzymes dont l'activité implique l'hydrolyse de l' ATP . Parce que cette réaction libère tellement d'énergie, d'autres réactions thermodynamiquement défavorables peuvent être couplées à l'hydrolyse de l'ATP, entraînant la série globale de réactions métaboliques liées. [1] : 30,1 

Contrôle d'activité

Il existe cinq manières principales de contrôler l'activité enzymatique dans la cellule. [1] : 30.1.1 

Régulation

Les enzymes peuvent être activées ou inhibées par d'autres molécules. Par exemple, le ou les produits finaux d'une voie métabolique sont souvent des inhibiteurs de l'une des premières enzymes de la voie (généralement la première étape irréversible, appelée étape engagée), régulant ainsi la quantité de produit final fabriquée par les voies. Un tel mécanisme de régulation est appelé mécanisme de rétroaction négative , car la quantité de produit final produite est régulée par sa propre concentration. [87] : 141–48 Le mécanisme de rétroaction négative peut ajuster efficacement le taux de synthèse des métabolites intermédiaires en fonction des demandes des cellules. Cela contribue à une allocation efficace des matériaux et à une économie d'énergie, et empêche la fabrication excessive de produits finis. Comme d'autres dispositifs homéostatiques , le contrôle de l'action enzymatique permet de maintenir un environnement interne stable dans les organismes vivants. [87] : 141 

Modification post-traductionnelle

Des exemples de modification post-traductionnelle incluent la phosphorylation , la myristoylation et la glycosylation . [87] : 149-69  Par exemple, dans la réponse à l' insuline , la phosphorylation de plusieurs enzymes, dont la glycogène synthase , aide à contrôler la synthèse ou la dégradation du glycogène et permet à la cellule de répondre aux variations de la glycémie . [88] Un autre exemple de modification post-traductionnelle est le clivage de la chaîne polypeptidique. Chymotrypsine , une protéase digestive, est produit sous forme inactive sous forme de chymotrypsinogène dans le pancréas et transporté sous cette forme jusqu'à l' estomac où il est activé. Cela empêche l'enzyme de digérer le pancréas ou d'autres tissus avant qu'elle ne pénètre dans l'intestin. Ce type de précurseur inactif d'une enzyme est connu sous le nom de zymogène [87] : 149-53  ou proenzyme.

Quantité

La production d'enzymes ( transcription et traduction de gènes enzymatiques) peut être augmentée ou diminuée par une cellule en réponse à des changements dans l'environnement de la cellule. Cette forme de régulation génique est appelée induction enzymatique . Par exemple, les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques tels que la pénicilline parce que des enzymes appelées bêta-lactamases sont induites et hydrolysent le noyau bêta-lactame crucial au sein de la molécule de pénicilline. [89] Un autre exemple provient des enzymes du foie appelées oxydases du cytochrome P450 , qui sont importantes dans le métabolisme des médicaments.. L'induction ou l'inhibition de ces enzymes peut provoquer des interactions médicamenteuses . [90] Les niveaux d'enzymes peuvent également être régulés en changeant le taux de dégradation enzymatique . [1] : 30.1.1  Le contraire de l'induction enzymatique est la répression enzymatique .

Distribution subcellulaire

Les enzymes peuvent être compartimentées, avec différentes voies métaboliques se produisant dans différents compartiments cellulaires . Par exemple, les acides gras sont synthétisés par un ensemble d'enzymes dans le cytosol , le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi et utilisés par un ensemble différent d'enzymes comme source d'énergie dans la mitochondrie , par -oxydation . [91] En outre, le trafic de l'enzyme vers différents compartiments peut modifier le degré de protonation (par exemple, le cytoplasme neutre et le lysosome acide ) ou l'état oxydatif (par exemple, oxydantpériplasme ou cytoplasme réducteur ) qui à son tour affecte l'activité enzymatique. [92] Contrairement à la partition en organites liés à la membrane, la localisation subcellulaire des enzymes peut également être modifiée par la polymérisation d'enzymes en filaments cytoplasmiques macromoléculaires. [93] [94]

Spécialisation en orgue

Chez les eucaryotes multicellulaires , les cellules de différents organes et tissus ont différents schémas d' expression génique et ont donc différents ensembles d'enzymes (appelées isozymes ) disponibles pour les réactions métaboliques. Ceci fournit un mécanisme pour réguler le métabolisme global de l'organisme. Par exemple, l' hexokinase , la première enzyme de la voie de la glycolyse , a une forme spécialisée appelée glucokinase exprimée dans le foie et le pancréas qui a une plus faible affinité pour le glucose mais est plus sensible à la concentration de glucose. [95]Cette enzyme est impliquée dans la détection de la glycémie et la régulation de la production d' insuline . [96]

Implication dans la maladie

Diagramme en ruban de la phénylalanine hydroxylase avec cofacteur, coenzyme et substrat liés
Dans la phénylalanine hydroxylase, plus de 300 mutations différentes dans toute la structure provoquent une phénylcétonurie . Substrat phénylalanine et coenzyme tétrahydrobioptérine en noir, et cofacteur Fe 2+ en jaune. ( APD : 1KW0 ​)

Le contrôle strict de l'activité enzymatique étant essentiel à l' homéostasie , tout dysfonctionnement (mutation, surproduction, sous-production ou délétion) d'une seule enzyme critique peut conduire à une maladie génétique . Le dysfonctionnement d'un seul type d'enzyme parmi les milliers de types présents dans le corps humain peut être fatal. Un exemple de maladie génétique mortelle due à une insuffisance enzymatique est la maladie de Tay-Sachs , dans laquelle les patients n'ont pas l'enzyme hexosaminidase . [97] [98]

Un exemple de déficit enzymatique est le type le plus courant de phénylcétonurie . De nombreuses mutations d'un seul acide aminé dans l'enzyme phénylalanine hydroxylase , qui catalyse la première étape de la dégradation de la phénylalanine , entraînent une accumulation de phénylalanine et de produits apparentés. Certaines mutations se trouvent dans le site actif, perturbant directement la liaison et la catalyse, mais beaucoup sont loin du site actif et réduisent l'activité en déstabilisant la structure de la protéine ou en affectant une oligomérisation correcte. [99] [100] Cela peut conduire à une déficience intellectuelle si la maladie n'est pas traitée. [101] Un autre exemple est le déficit en pseudocholinestérase, dans laquelle la capacité du corps à décomposer les médicaments à base d'ester de choline est altérée. [102] L'administration orale d'enzymes peut être utilisée pour traiter certaines déficiences enzymatiques fonctionnelles, telles que l' insuffisance pancréatique [103] et l'intolérance au lactose . [104]

Une autre façon dont les dysfonctionnements enzymatiques peuvent provoquer des maladies provient des mutations germinales dans les gènes codant pour les enzymes de réparation de l'ADN . Les défauts de ces enzymes provoquent le cancer parce que les cellules sont moins capables de réparer les mutations de leur génome . Cela provoque une lente accumulation de mutations et entraîne le développement de cancers . Un exemple d'un tel syndrome de cancer héréditaire est le xeroderma pigmentosum , qui provoque le développement de cancers de la peau en réponse à une exposition même minime à la lumière ultraviolette . [105] [106]

Évolution

Comme pour toute autre protéine, les enzymes changent au fil du temps par le biais de mutations et de divergences de séquences. Compte tenu de leur rôle central dans le métabolisme , l'évolution des enzymes joue un rôle essentiel dans l' adaptation . Une question clé est donc de savoir si et comment les enzymes peuvent modifier leurs activités enzymatiques en parallèle. Il est généralement admis que de nombreuses nouvelles activités enzymatiques ont évolué par duplication de gènes et mutation des copies dupliquées, bien que l'évolution puisse également se produire sans duplication. Un exemple d'enzyme qui a modifié son activité est l'ancêtre de la méthionyl amino peptidase (MAP) et de la créatine amidinohydrolase ( créatinase) qui sont clairement homologues mais catalysent des réactions très différentes (la MAP élimine la méthionine amino-terminale dans de nouvelles protéines tandis que la créatinase hydrolyse la créatine en sarcosine et urée ). De plus, la MAP est dépendante des ions métalliques alors que la créatinase ne l'est pas, par conséquent cette propriété a également été perdue au fil du temps. [107] De petits changements d'activité enzymatique sont extrêmement fréquents parmi les enzymes. En particulier, la spécificité de liaison au substrat (voir ci-dessus) peut facilement et rapidement changer avec des changements d'acides aminés uniques dans leurs poches de liaison au substrat. Ceci est fréquemment observé dans les principales classes d'enzymes telles que les kinases . [108]

L'évolution artificielle (in vitro) est maintenant couramment utilisée pour modifier l'activité ou la spécificité des enzymes pour des applications industrielles (voir ci-dessous).

Applications industrielles

Les enzymes sont utilisées dans l' industrie chimique et d'autres applications industrielles lorsque des catalyseurs extrêmement spécifiques sont requis. Les enzymes en général sont limitées par le nombre de réactions qu'elles ont évolué pour catalyser et également par leur manque de stabilité dans les solvants organiques et à haute température. En conséquence, l'ingénierie des protéines est un domaine de recherche actif et implique des tentatives pour créer de nouvelles enzymes avec de nouvelles propriétés, soit par une conception rationnelle, soit par une évolution in vitro . [109] [110] Ces efforts ont commencé à être couronnés de succès et quelques enzymes ont maintenant été conçues "à partir de zéro" pour catalyser des réactions qui ne se produisent pas dans la nature. [111]

Application Enzymes utilisées Les usages
Industrie des biocarburants Cellulases Décomposer la cellulose en sucres qui peuvent être fermentés pour produire de l' éthanol cellulosique . [112]
Ligninases Prétraitement de la biomasse pour la production de biocarburants. [112]
Détergent biologique Protéases , amylases , lipases Enlevez les taches de protéines, d'amidon et de graisse ou d'huile du linge et de la vaisselle. [113]
Mannanases Enlevez les taches de nourriture de la gomme de guar additif alimentaire commun . [113]
Industrie brassicole Amylase , glucanases , protéases Polysaccharides et protéines fractionnés dans le malt . [114] : 150–9 
Bêtaglucanases Améliorer les caractéristiques de filtration du moût et de la bière. [114] : 545 
Amyloglucosidases et pullulanases Faire de la bière hypocalorique et ajuster la fermentescibilité. [114] : 575 
Acétolactate décarboxylase (ALDC) Augmenter l'efficacité de la fermentation en réduisant la formation de diacétyle . [115]
Utilisations culinaires la papaïne Attendre la viande pour la cuisson. [116]
Industrie laitière Rennin Hydrolyser les protéines dans la fabrication du fromage . [117]
Lipases Produire du camembert et des fromages bleus comme le Roquefort . [118]
Préparation des aliments Amylases Produire des sucres à partir de l' amidon , comme dans la fabrication de sirop de maïs à haute teneur en fructose . [119]
Protéases Abaisser le niveau de protéines de la farine , comme dans la fabrication de biscuits . [120]
Trypsine Fabriquez des aliments hypoallergéniques pour bébé. [120]
Cellulases , pectinases Clarifier les jus de fruits . [121]
Biologie moléculaire Nucléases , ADN ligase et polymérases Utilisez la digestion de restriction et la réaction en chaîne par polymérase pour créer de l' ADN recombinant . [1] : 6,2 
Industrie du papier Xylanases , hémicellulases et lignine peroxydases Retirer la lignine de la pulpe kraft . [122]
Soins personnels Protéases Retirez les protéines sur les lentilles de contact pour prévenir les infections. [123]
Industrie de l'amidon Amylases Transformer l' amidon en glucose et sirops divers . [124]

Voir également

Bases de données d'enzymes

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Lectures complémentaires