Cytochrome P450

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Cytochrome P450
Structure de la lanostérol 14 α-déméthylase (CYP51).png
Structure de la lanostérol 14α-déméthylase ( CYP51 )
Identifiants
Symbolep450
PfamPF00067
InterProIPR001128
PROSITEPDOC00081
SCOP22cpp / SCOPE / SUPFAM
Superfamille OPM39
Protéine OPM2ch
Membranome265

Les cytochromes P450 ( CYP ) sont une superfamille d ' enzymes contenant de l' hème comme cofacteur qui fonctionne comme des monooxygénases . [1] [2] [3] Chez les mammifères, ces protéines oxydent les stéroïdes , les acides gras et les xénobiotiques , et sont importantes pour la clairance de divers composés, ainsi que pour la synthèse et la dégradation des hormones. En 1963, Estabrook , Cooper et Rosenthaldécrit le rôle du CYP en tant que catalyseur dans la synthèse des hormones stéroïdes et le métabolisme des médicaments. Chez les plantes, ces protéines sont importantes pour la biosynthèse des composés défensifs , des acides gras et des hormones. [2]

Les enzymes CYP ont été identifiées dans tous les règnes de la vie : animaux , plantes , champignons , protistes , bactéries et archées , ainsi que dans les virus . [4] Cependant, ils ne sont pas omniprésents ; par exemple, ils n'ont pas été trouvés dans Escherichia coli . [3] [5] En 2018 , plus de 300 000 protéines CYP distinctes sont connues. [6] [7]

Les CYP sont, en général, les enzymes oxydases terminales dans les chaînes de transfert d'électrons , généralement classées comme des systèmes contenant du P450 . Le terme « P450 » est dérivé du pic spectrophotométrique à la longueur d' onde du maximum d'absorption de l'enzyme (450  nm ) lorsqu'elle est à l' état réduit et complexée au monoxyde de carbone . La plupart des CYP nécessitent un partenaire protéique pour délivrer un ou plusieurs électrons afin de réduire le fer (et éventuellement l' oxygène moléculaire ).

Nomenclature

Les gènes codant pour les enzymes CYP, et les enzymes elles-mêmes, sont désignés par le symbole racine CYP pour la superfamille , suivi d'un nombre indiquant la famille de gènes , d'une lettre majuscule indiquant la sous-famille et d'un autre chiffre pour le gène individuel. La convention est de mettre le nom en italique lorsqu'il se réfère au gène. Par exemple, CYP2E1 est le gène qui code pour l'enzyme CYP2E1 , l'une des enzymes impliquées dans le métabolisme du paracétamol (acétaminophène). La nomenclature CYP est la convention de dénomination officielle, bien que parfois CYP450 ou CYP 450est utilisé comme synonyme. Cependant, certains noms de gènes ou d'enzymes pour les CYP peuvent différer de cette nomenclature, indiquant l'activité catalytique et le nom du composé utilisé comme substrat. Les exemples incluent CYP5A1 , thromboxane A 2 synthase, abrégé en TBXAS1 ( T hrom B o X ane A 2 S ynthase 1 ), et CYP51A1 , lanostérol 14-α-déméthylase, parfois officieusement abrégé en LDM selon son substrat ( L anosterol) et activité ( D e M éthylation). [8]

Les directives de nomenclature actuelles suggèrent que les membres des nouvelles familles CYP partagent au moins 40 % d'identité en acides aminés , tandis que les membres des sous-familles doivent partager au moins 55 % d'identité en acides aminés. Les comités de nomenclature attribuent et suivent à la fois les noms de gènes de base ( Cytochrome P450 Homepage ) et les noms d' allèles ( CYP Allele Nomenclature Committee ). [9] [10]

Classement

Sur la base de la nature des protéines de transfert d'électrons, les CYP peuvent être classés en plusieurs groupes : [11]

Systèmes microsomiques P450
dans lequel les électrons sont transférés du NADPH via la cytochrome P450 réductase (variablement CPR, POR ou CYPOR). Le cytochrome b 5 (cyb 5 ) peut également contribuer au pouvoir réducteur de ce système après avoir été réduit par la cytochrome b 5 réductase (CYB 5 R).
Systèmes mitochondriaux P450
qui utilisent l' adrénodoxine réductase et l' adrénodoxine pour transférer des électrons du NADPH au P450.
Systèmes bactériens P450
qui emploient une ferrédoxine réductase et une ferrédoxine pour transférer des électrons à P450.
Systèmes CYB 5 R/cyb 5 /P450
dans laquelle les deux électrons requis par le CYP proviennent du cytochrome b 5 .
Systèmes FMN/Fd/P450
trouvé à l'origine dans les espèces de Rhodococcus , dans lesquelles une réductase contenant un domaine FMN est fusionnée au CYP.
Systèmes P450 uniquement
qui ne nécessitent pas de pouvoir réducteur externe. Les plus notables incluent la thromboxane synthase (CYP5), la prostacycline synthase (CYP8) et la CYP74A ( allène oxyde synthase ).

La réaction la plus courante catalysée par les cytochromes P450 est une réaction de monooxygénase, par exemple l'insertion d'un atome d'oxygène dans la position aliphatique d'un substrat organique (RH), tandis que l'autre atome d'oxygène est réduit en eau :

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +

De nombreuses réactions d' hydroxylation (insertion de groupements hydroxyles ) utilisent les enzymes CYP.

Mécanisme

Le cycle catalytique P450
L'"intermédiaire Fe(V)" en bas à gauche est une simplification : c'est un Fe(IV) avec un ligand hémique radicalaire .

Structure

Le site actif du cytochrome P450 contient un centre de fer héminique. Le fer est attaché à la protéine via un ligand thiolate de cystéine . Cette cystéine et plusieurs résidus flanquants sont hautement conservés dans les CYP connus et ont le modèle de consensus de signature PROSITE formel [FW] - [SGNH] - x - [GD] - {F} - [RKHPT] - {P} - C - [ LIVMFAP] - [GAD]. [12] En raison de la grande variété de réactions catalysées par les CYP, les activités et les propriétés des nombreux CYP diffèrent à bien des égards. [13] En général, le cycle catalytique P450 se déroule comme suit :

Cycle catalytique

  1. Le substrat se lie à proximité du groupe hème , du côté opposé au thiolate axial. La liaison au substrat induit un changement dans la conformation du site actif, déplaçant souvent une molécule d'eau de la position de coordination axiale distale du fer héminique [14] et changeant l'état du fer héminique de bas spin à haut spin. [15]
  2. La liaison au substrat induit un transfert d'électrons du NAD(P)H via la cytochrome P450 réductase ou une autre réductase associée . [16]
  3. L'oxygène moléculaire se lie au centre de l'hème ferreux résultant à la position de coordination axiale distale, donnant initialement un adduit de dioxygène similaire à l'oxy-myoglobine.
  4. Un deuxième électron est transféré, à partir de la réductase du cytochrome P450 , des ferrédoxines ou du cytochrome b 5 , réduisant l'adduit Fe-O 2 pour donner un état peroxo de courte durée.
  5. Le groupe peroxo formé à l'étape 4 est rapidement protoné deux fois, libérant une molécule d'eau et formant l'espèce hautement réactive appelée P450 Composé 1 (ou simplement Composé I). Cet intermédiaire hautement réactif a été isolé en 2010, [17] P450 Composé 1 est une espèce fer(IV) oxo (ou ferryl ) avec un équivalent oxydant supplémentaire délocalisé sur les ligands porphyrine et thiolate. Les preuves de l'alternative perferryl fer(V)-oxo [14] font défaut. [17]
  6. Selon le substrat et l'enzyme impliqués, les enzymes P450 peuvent catalyser n'importe laquelle d'une grande variété de réactions. Une hydroxylation hypothétique est montrée dans cette illustration. Une fois le produit libéré du site actif, l'enzyme revient à son état d'origine, une molécule d'eau revenant occuper la position de coordination distale du noyau de fer.
Mécanisme de rebond de l'oxygène utilisé par le cytochrome P450 pour la conversion des hydrocarbures en alcools via l'action du "composé I", un oxyde de fer (IV) lié à un cation radical hémique.
  1. Une voie alternative pour la mono-oxygénation est via le "shunt peroxyde" (chemin "S" sur la figure). Cette voie implique l'oxydation du complexe ferrique-substrat avec des donneurs d'atomes d'oxygène tels que les peroxydes et les hypochlorites. [18] Un peroxyde hypothétique "XOOH" est montré dans le diagramme.

Spectroscopie

La liaison du substrat se reflète dans les propriétés spectrales de l'enzyme, avec une augmentation de l'absorbance à 390 nm et une diminution à 420 nm. Cela peut être mesuré par des spectroscopies de différence et est appelé spectre de différence de "type I" (voir le graphique en médaillon dans la figure). Certains substrats provoquent une modification opposée des propriétés spectrales, un spectre de "type I inverse", par des processus qui ne sont pas encore clairs. Les inhibiteurs et certains substrats qui se lient directement au fer héminique donnent naissance au spectre de différence de type II, avec un maximum à 430 nm et un minimum à 390 nm (voir graphique en encadré sur la figure). Si aucun équivalent réducteur n'est disponible, ce complexe peut rester stable, permettant de déterminer le degré de liaison à partir de mesures d'absorbance in vitro [18] C : Si le monoxyde de carbone (CO) se lie au P450 réduit, le cycle catalytique est interrompu. Cette réaction donne le spectre de différence de CO classique avec un maximum à 450 nm. Cependant, les effets interruptifs et inhibiteurs du CO varient selon les différents CYP, de sorte que la famille CYP3A est relativement moins affectée. [19]

P450 chez l'homme

Les CYP humains sont principalement des protéines associées à la membrane [20] situées soit dans la membrane interne des mitochondries , soit dans le réticulum endoplasmique des cellules. Les CYP métabolisent des milliers de produits chimiques endogènes et exogènes . Certains CYP ne métabolisent qu'un (ou très peu) substrats, comme le CYP19 ( aromatase ), tandis que d'autres peuvent métaboliser plusieurs substrats . Ces deux caractéristiques expliquent leur importance centrale en médecine . Les enzymes du cytochrome P450 sont présentes dans la plupart des tissus du corps et jouent un rôle important dans la synthèse et la dégradation des hormones (y comprissynthèse et métabolisme des œstrogènes et de la testostérone ), synthèse du cholestérol et métabolisme de la vitamine D. Les enzymes du cytochrome P450 fonctionnent également pour métaboliser des composés potentiellement toxiques, y compris des médicaments et des produits du métabolisme endogène tels que la bilirubine , principalement dans le foie .

Le Human Genome Project a identifié 57 gènes humains codant pour les différentes enzymes du cytochrome P450. [21]

Métabolisme des médicaments

Proportion de médicaments antifongiques métabolisés par différentes familles de CYP. [22]

Les CYP sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments , représentant environ 75 % du métabolisme total. [23] La plupart des médicaments subissent une désactivation par les CYP, soit directement, soit par excrétion facilitée du corps. En outre, de nombreuses substances sont bioactivées par les CYP pour former leurs composés actifs, comme le clopidogrel , un médicament antiplaquettaire, et la codéine , un opiacé .

Interaction médicamenteuse

De nombreux médicaments peuvent augmenter ou diminuer l'activité de diverses isoenzymes CYP soit en induisant la biosynthèse d'une isoenzyme ( induction enzymatique ), soit en inhibant directement l'activité du CYP ( inhibition enzymatique ). Un exemple classique comprend les médicaments antiépileptiques , tels que la phénytoïne , qui induit le CYP1A2 , le CYP2C9 , le CYP2C19 et le CYP3A4 .

Les effets sur l'activité des isoenzymes CYP sont une source majeure d' interactions médicamenteuses indésirables , car des modifications de l'activité enzymatique CYP peuvent affecter le métabolisme et la clairance de divers médicaments. Par exemple, si un médicament inhibe le métabolisme médié par le CYP d'un autre médicament, le second médicament peut s'accumuler dans le corps à des niveaux toxiques. Par conséquent, ces interactions médicamenteuses peuvent nécessiter des ajustements posologiques ou le choix de médicaments qui n'interagissent pas avec le système CYP. Ces interactions médicamenteuses sont particulièrement importantes à prendre en compte lors de l'utilisation de médicaments d'importance vitale pour le patient, de médicaments ayant des effets secondaires importants ou de médicaments à index thérapeutique étroit., mais tout médicament peut être sujet à une concentration plasmatique altérée en raison d'un métabolisme altéré du médicament.

De nombreux substrats du CYP3A4 sont des médicaments à index thérapeutique étroit , comme l'amiodarone [24] ou la carbamazépine . [25] Étant donné que ces médicaments sont métabolisés par le CYP3A4, les concentrations plasmatiques moyennes de ces médicaments peuvent augmenter en raison de l'inhibition enzymatique ou diminuer en raison de l'induction enzymatique.

Interaction d'autres substances

Des composés naturels peuvent également induire ou inhiber l'activité du CYP. Par exemple, les composés bioactifs trouvés dans le jus de pamplemousse et certains autres jus de fruits, y compris la bergamottine , la dihydroxybergamottine et la paradicine-A , se sont avérés inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4 de certains médicaments , entraînant une biodisponibilité accrue et, par conséquent, la forte possibilité de surdosage . [26] En raison de ce risque, il est généralement conseillé d'éviter complètement le jus de pamplemousse et les pamplemousses frais pendant la prise de drogue. [27]

Autres exemples :

Autres fonctions spécifiques au CYP

Hormones stéroïdes

Stéroïdogenèse , montrant de nombreuses activités enzymatiques réalisées par les enzymes du cytochrome P450. [35] HSD : Hydroxystéroïde déshydrogénase.

Un sous-ensemble d'enzymes du cytochrome P450 joue un rôle important dans la synthèse des hormones stéroïdes ( stéroïdogenèse ) par les surrénales , les gonades et les tissus périphériques :

Acides gras polyinsaturés et eicosanoïdes

Certaines enzymes du cytochrome P450 sont essentielles pour métaboliser les acides gras polyinsaturés (AGPI) en molécules de signalisation cellulaire intercellulaire biologiquement actives ( eicosanoïdes ) et/ou métaboliser les métabolites biologiquement actifs des AGPI en produits moins actifs ou inactifs. Ces CYP possèdent une activité enzymatique cytochrome P450 oméga hydroxylase et/ou époxygénase .

CYP chez

Les humains possèdent 57 gènes et plus de 59 pseudogènes répartis en 18 familles de gènes du cytochrome P450 et 43 sous-familles. [37] Ceci est un résumé des gènes et des protéines qu'ils codent. Voir la page d'accueil du comité de nomenclature du cytochrome P450 pour des informations détaillées. [21]

Famille Fonction Membres Gènes Pseudogènes
CYP1 métabolisme des médicaments et des stéroïdes (en particulier les œstrogènes ), intoxication au benzo[ a ]pyrène (formation de (+)-benzo[ a ]pyrène-7,8-dihydrodiol-9,10-époxyde ) 3 sous-familles, 3 gènes, 1 pseudogène CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 CYP1D1P
CYP2 métabolisme des médicaments et des stéroïdes 13 sous-familles, 16 gènes, 16 pseudogènes CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1 Trop pour être listé
CYP3 métabolisme des médicaments et des stéroïdes (y compris la testostérone ) 1 sous-famille, 4 gènes, 4 pseudogènes CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43 CYP3A51P, CYP3A52P, CYP3A54P, CYP3A137P
CYP4 métabolisme de l'acide arachidonique ou des acides gras 6 sous-familles, 12 gènes, 10 pseudogènes CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z1 Trop pour être listé
CYP5 thromboxane A 2 synthase 1 sous-famille, 1 gène CYP5A1
CYP7 biosynthèse des acides biliaires 7-alpha hydroxylase du noyau stéroïde 2 sous-familles, 2 gènes CYP7A1 , CYP7B1
CYP8 varié 2 sous-familles, 2 gènes CYP8A1 ( prostacycline synthase), CYP8B1 (biosynthèse des acides biliaires)
CYP11 biosynthèse des stéroïdes 2 sous-familles, 3 gènes CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2
CYP17 biosynthèse des stéroïdes , 17-alpha hydroxylase 1 sous-famille, 1 gène CYP17A1
CYP19 biosynthèse des stéroïdes : l' aromatase synthétise les œstrogènes 1 sous-famille, 1 gène CYP19A1
CYP20 fonction inconnue 1 sous-famille, 1 gène CYP20A1
CYP21 biosynthèse des stéroïdes 1 sous-familles, 1 gène, 1 pseudogène CYP21A2 CYP21A1P
CYP24 dégradation de la vitamine D 1 sous-famille, 1 gène CYP24A1
CYP26 hydroxylase de l'acide rétinoïque 3 sous-familles, 3 gènes CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1
CYP27 varié 3 sous-familles, 3 gènes CYP27A1 ( biosynthèse des acides biliaires ), CYP27B1 (vitamine D 3 1-alpha hydroxylase, active la vitamine D 3 ), CYP27C1 (fonction inconnue)
CYP39 7-alpha hydroxylation du 24-hydroxycholestérol 1 sous-famille, 1 gène CYP39A1
CYP46 cholestérol 24-hydroxylase 1 sous-famille, 1 gène, 1 pseudogène CYP46A1 CYP46A4P
CYP51 biosynthèse du cholestérol 1 sous-famille, 1 gène, 3 pseudogènes CYP51A1 ( lanostérol 14-alpha déméthylase) CYP51P1, CYP51P2, CYP51P3

P450 chez d'autres espèces

Animaux

Les animaux ont souvent plus de gènes CYP que les humains. Les nombres rapportés vont de 35 gènes chez l'éponge Amphimedon queenslandica à 235 gènes chez le céphalochordé Branchiostoma floridae . [38] Les souris ont des gènes pour 101 CYP, et les oursins en ont encore plus (peut-être jusqu'à 120 gènes). [39] On suppose que la plupart des enzymes CYP ont une activité monooxygénase, comme c'est le cas pour la plupart des CYP de mammifères qui ont été étudiés (à l'exception, par exemple, du CYP19 et du CYP5 ). Le séquençage des gènes et du génome dépasse de loin la biochimiecaractérisation de la fonction enzymatique, bien que de nombreux gènes présentant une homologie étroite avec les CYP ayant une fonction connue aient été trouvés, donnant des indices sur leur fonctionnalité.

Les classes de CYP les plus souvent étudiées chez les animaux non humains sont celles impliquées dans le développement (par exemple, l'acide rétinoïque ou le métabolisme hormonal ) ou impliquées dans le métabolisme des composés toxiques (tels que les amines hétérocycliques ou les hydrocarbures polyaromatiques ). Il existe souvent des différences dans la régulation des gènes ou la fonction enzymatiquedes CYP chez les animaux apparentés qui expliquent les différences observées de sensibilité aux composés toxiques (ex. l'incapacité des chiens à métaboliser les xanthines comme la caféine). Certains médicaments subissent un métabolisme chez les deux espèces via différentes enzymes, ce qui donne des métabolites différents, tandis que d'autres médicaments sont métabolisés chez une espèce mais excrétés sous forme inchangée chez une autre espèce. Pour cette raison, la réaction d'une espèce à une substance n'est pas une indication fiable des effets de la substance chez l'homme. Une espèce de drosophile du désert de Sonora qui utilise une expression régulée à la hausse du gène CYP28A1 pour la détoxification de la pourriture des cactus est Drosophila mettleri . Les mouches de cette espèce ont adapté une régulation à la hausse de ce gène en raison de l'exposition à des niveaux élevés d'alcaloïdes dans les plantes hôtes.

Les CYP ont été largement examinés chez la souris , le rat , le chien , et moins chez le poisson zèbre , afin de faciliter l'utilisation de ces organismes modèles dans la découverte de médicaments et la toxicologie . Récemment, des CYP ont également été découverts chez des espèces aviaires, en particulier des dindes, qui pourraient s'avérer être un modèle utile pour la recherche sur le cancer chez l'homme. [40] CYP1A5 et CYP3A37 chez les dindes se sont avérés très similaires aux CYP1A2 et CYP3A4 humains respectivement, en termes de propriétés cinétiques ainsi que dans le métabolisme de l'aflatoxine B1. [41]

Les CYP ont également été largement étudiés chez les insectes , souvent pour comprendre la résistance aux pesticides . Par exemple, le CYP6G1 est lié à la résistance aux insecticides chez Drosophila melanogaster résistant au DDT [42] et le CYP6M2 chez le moustique vecteur du paludisme Anopheles gambiae est capable de métaboliser directement les pyréthrinoïdes . [43]

Microbien

Les cytochromes microbiens P450 sont souvent des enzymes solubles et sont impliqués dans divers processus métaboliques. Chez les bactéries, la distribution des P450 est très variable, de nombreuses bactéries n'ayant pas de P450 identifié (par exemple E. coli ). Certaines bactéries, principalement des actinomycètes, ont de nombreux P450 (par exemple, [44] [45] ). Ceux identifiés jusqu'à présent sont généralement impliqués soit dans la biotransformation de composés xénobiotiques (par exemple , le CYP105A1 de Streptomyces griseolus métabolise les herbicides à base de sulfonylurée en dérivés moins toxiques, [46] ) ou font partie de voies de biosynthèse spécialisées des métabolites (par exemple , le CYP170B1 catalyse la production du sesquiterpénoïdealbaflavénone chez Streptomyces albus [47] ). Bien qu'aucun P450 ne se soit encore révélé essentiel dans un microbe, la famille CYP105 est hautement conservée avec un représentant dans chaque génome de streptomycète séquencé jusqu'à présent. [48] ​​En raison de la solubilité des enzymes bactériennes P450, elles sont généralement considérées comme plus faciles à utiliser que les P450 eucaryotes principalement liés à la membrane. Ceci, combiné à la chimie remarquable qu'ils catalysent, a conduit à de nombreuses études utilisant les protéines exprimées de manière hétérologuein vitro. Peu d'études ont étudié ce que font les P450 in vivo, quels sont les substrats naturels et comment les P450 contribuent à la survie des bactéries dans l'environnement naturel. Trois exemples qui ont contribué de manière significative aux études structurelles et mécanistes sont répertoriés ici, mais de nombreux autres les familles existent.

  • La came du cytochrome P450 (CYP101A1) originaire de Pseudomonas putida a été utilisée comme modèle pour de nombreux cytochromes P450 et a été la première structure protéique tridimensionnelle du cytochrome P450 résolue par cristallographie aux rayons X. Cette enzyme fait partie d'un cycle catalytique d'hydroxylation du camphre consistant en deux étapes de transfert d'électrons à partir de la putidarédoxine , un cofacteur protéique contenant un cluster 2Fe-2S.
  • Le cytochrome P450 eryF (CYP107A1) originaire de la bactérie actinomycète Saccharopolyspora erythraea est responsable de la biosynthèse de l' antibiotique érythromycine par C6-hydroxylation du macrolide 6-désoxyérythronolide B.
  • Le cytochrome P450 BM3 (CYP102A1) de la bactérie du sol Bacillus megaterium catalyse l'hydroxylation dépendante du NADPH de plusieurs acides gras à longue chaîne aux positions ω–1 à ω–3. Contrairement à presque tous les autres CYP connus (sauf CYP505A1, cytochrome P450 foxy), il constitue une protéine de fusion naturelle entre le domaine CYP et un cofacteur donneur d'électrons. Ainsi, BM3 est potentiellement très utile dans les applications biotechnologiques. [49] [50]
  • Le cytochrome P450 119 ( CYP119A1 ) isolé de l' archée thermophile Sulfolobus solfataricus [51] a été utilisé dans diverses études mécanistes. [17] Parce que les enzymes thermophiles ont évolué pour fonctionner à des températures élevées, elles ont tendance à fonctionner plus lentement à température ambiante (le cas échéant) et sont donc d'excellents modèles mécanistes.

Champignons

Les médicaments antifongiques de classe azole couramment utilisés agissent en inhibant le cytochrome fongique P450 14α-déméthylase . Cela interrompt la conversion du lanostérol en ergostérol , un composant de la membrane cellulaire fongique. (Ceci n'est utile que parce que le P450 des humains a une sensibilité différente; c'est ainsi que fonctionne cette classe d' antifongiques .) [52]

Des recherches importantes sont en cours sur les P450 fongiques, car un certain nombre de champignons sont pathogènes pour l'homme (comme la levure Candida et Aspergillus ) et pour les plantes.

Cunninghamella elegans est un candidat pour être utilisé comme modèle pour le métabolisme des médicaments chez les mammifères.

Plantes

Les cytochromes P450 sont impliqués dans une variété de processus de croissance, de développement et de défense des plantes. On estime que les gènes CYP P450 représentent environ 1 % du génome de la plante. [53] [54] Ces enzymes conduisent à divers conjugués d'acides gras , hormones végétales , métabolites secondaires , lignines et une variété de composés défensifs. [55]

Les cytochromes P450 jouent un rôle important dans la défense des plantes - implication dans la biosynthèse de la phytoalexine, le métabolisme hormonal et la biosynthèse de divers métabolites secondaires. [56] L'expression des gènes du cytochrome p450 est régulée en réponse à des stress environnementaux indiquant un rôle critique dans les mécanismes de défense des plantes. [57]

Les phytoalexines se sont révélées importantes dans les mécanismes de défense des plantes car ce sont des composés antimicrobiens produits par les plantes en réponse aux agents pathogènes des plantes. Les phytoalexines ne sont pas spécifiques à un pathogène, mais plutôt à une plante ; chaque plante a son propre ensemble unique de phytoalexines. Cependant, ils peuvent encore attaquer un large éventail d'agents pathogènes différents. Arabidopsis est une plante étroitement apparentée au chou et à la moutarde et produit la phytoalexine camalexine. La camalexine est issue du tryptophane et sa biosynthèse implique cinq enzymes du cytochrome P450. Les cinq enzymes du cytochrome P450 comprennent CYP79B2, CYP79B3, CYP71A12, CYP71A13 et CYP71B15. La première étape de la biosynthèse de la camalexine produit de l'indole-3-acétaldoxime (IAOx) à partir du tryptophane et est catalysée par le CYP79B2 ou le CYP79B3. IAOx est ensuite immédiatement converti en indole-3-acétonitrile (IAN) et est contrôlé soit par le CYP71A13, soit par son homologue CYP71A12. Les deux dernières étapes de la voie de biosynthèse de la camalexine sont catalysées par le CYP71B15. Au cours de ces étapes, l'acide indole-3-carboxylique (DHCA) est formé à partir de la cystéine-indole-3-acétonitrile (Cys(IAN)) suivi de la biosynthèse de la camalexine. Certaines étapes intermédiaires de la voie restent floues, mais il est bien entendu que le cytochrome P450 est essentiel dans la biosynthèse de la camalexine et que cette phytoalexine joue un rôle majeur dans les mécanismes de défense des plantes. L'acide indole-3-carboxylique (DHCA) est formé à partir de la cystéine-indole-3-acétonitrile (Cys(IAN)) suivi de la biosynthèse de la camalexine. Certaines étapes intermédiaires de la voie restent floues, mais il est bien entendu que le cytochrome P450 est essentiel dans la biosynthèse de la camalexine et que cette phytoalexine joue un rôle majeur dans les mécanismes de défense des plantes. L'acide indole-3-carboxylique (DHCA) est formé à partir de la cystéine-indole-3-acétonitrile (Cys(IAN)) suivi de la biosynthèse de la camalexine. Certaines étapes intermédiaires de la voie restent floues, mais il est bien entendu que le cytochrome P450 est essentiel dans la biosynthèse de la camalexine et que cette phytoalexine joue un rôle majeur dans les mécanismes de défense des plantes.[58]

Les cytochromes P450 sont en grande partie responsables de la synthèse de l'acide jasmonique (JA), une défense hormonale commune contre les stress abiotiques et biotiques pour les cellules végétales. Par exemple, un P450, CYP74A est impliqué dans la réaction de déshydratation pour produire un oxyde d'allène insatiable à partir d'hydroperoxyde. [59]Les réactions chimiques JA sont critiques en présence de stress biotiques qui peuvent être causés par les blessures des plantes, spécifiquement montrées dans la plante Arabidopsis. En tant que prohormone, l'acide jasmonique doit être converti en conjugué JA-isoleucine (JA-Ile) par catalyse JAR1 pour être considéré comme activé. Ensuite, la synthèse de JA-Ile conduit à l'assemblage du complexe co-récepteur composé de COI1 et de plusieurs protéines JAZ. Dans des conditions de faible JA-Ile, les composants de la protéine JAZ agissent comme des répresseurs transcriptionnels pour supprimer les gènes JA en aval. Cependant, dans des conditions JA-Ile adéquates, les protéines JAZ sont ubiquitinées et subissent une dégradation par le protéasome 26S, entraînant des effets fonctionnels en aval. Par ailleurs,[53] La régulation hormonale du cytochrome P450 en réponse aux stress extracellulaires et intracellulaires est essentielle pour une réponse de défense appropriée des plantes. Cela a été prouvé par une analyse approfondie de divers CYP P450 dans les voies de l'acide jasmonique et de la phytoalexine.

La O-déméthylase aromatique du cytochrome P450 , composée de deux parties distinctes : une protéine du cytochrome P450 (GcoA) et une réductase à trois domaines, est importante pour sa capacité à convertir la lignine, le biopolymère aromatique commun dans les parois cellulaires des plantes, en chaînes de carbone renouvelables dans un ensemble catabolique de réactions. En bref, c'est un facilitateur d'une étape critique dans la conversion de la lignine.

P450 en biotechnologie

La remarquable réactivité et la promiscuité des substrats des P450 attirent depuis longtemps l'attention des chimistes. [60] Les progrès récents vers la réalisation du potentiel d'utilisation des P450 pour les oxydations difficiles ont inclus : (i) l'élimination du besoin de cofacteurs naturels en les remplaçant par des molécules peu coûteuses contenant du peroxyde, [61] (ii) l'exploration de la compatibilité des P450 avec solvants organiques, [62] et (iii) l'utilisation de petits auxiliaires non chiraux pour diriger de manière prévisible l'oxydation du P450. [ citation nécessaire ]

Sous-familles InterPro

Sous-familles InterPro :

La clozapine, l'imipramine, le paracétamol, la phénacétine Les arylamines hétérocycliques inductibles et le CYP1A2 déficient de 5 à 10 % oxydent l'uroporphyrinogène en uroporphyrine (CYP1A2) dans le métabolisme de l'hème, mais elles peuvent avoir des substrats endogènes supplémentaires non découverts. sont inductibles par certains hydrocarbures polycycliques, dont certains se trouvent dans la fumée de cigarette et les aliments carbonisés.

Ces enzymes sont intéressantes, car dans les essais, elles peuvent activer des composés en agents cancérigènes. Des niveaux élevés de CYP1A2 ont été associés à un risque accru de cancer du côlon. Étant donné que l'enzyme 1A2 peut être induite par le tabagisme, cela établit un lien entre le tabagisme et le cancer du côlon. [63]

Voir aussi

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Lectures complémentaires

Liens externes