کلشی سین

از ویکیپدیا، دانشنامه آزاد
پرش به ناوبری پرش به جستجو

کلشی سین
فرمول اسکلتی کلشی سین
مدل توپ و چوب مولکول کلشی سین
داده های بالینی
تلفظ/ ˈ k ɒ l ɪ s n /
KOL -tchi-seen
نام تجاریColcrys، Mitigare، دیگران
AHFS / Drugs.comمونوگراف
MedlinePlusa682711
داده های مجوز

دسته بندی بارداری
  • AU : D
مسیرهای
مدیریت
با دهان
کد ATC
وضعیت حقوقی
وضعیت حقوقی
  • AU : S4 (فقط با نسخه)
  • CA : فقط ℞
  • انگلستان : POM (فقط با نسخه)
  • ایالات متحده : فقط ℞
داده های فارماکوکینتیک
فراهمی زیستی45%
اتصال به پروتئین35-44٪
متابولیسممتابولیسم، تا حدی توسط CYP3A4
نیمه عمر حذف26.6-31.2 ساعت
دفعمدفوع (65%)
شناسه ها
  • N -[( 7S) -1،2،3،10 -Tetramethoxy-9-oxo-5،6،7،9-tetrahydrobenzo[ a ]هپتالن-7-ایل]استامید
شماره CAS
PubChem CID
IUPHAR/BPS
بانک دارو
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
داشبورد CompTox ( EPA )
کارت اطلاعات ECHA100.000.544 این را در ویکی داده ویرایش کنید
داده های شیمیایی و فیزیکی
فرمولC 22 H 25 N O 6
جرم مولی399.437 g·mol -1
مدل سه بعدی ( JSmol )
  • CC(=O)N[C@H]1CCC2=CC(=C(C(=C2C3=CC=C(C(=O)C=C13)OC)OC)OC)OC
  • InChI=1S/C22H25NO6/c1-12(24)23-16-8-6-13-10-19(27-3)21(28-4)22(29-5)20(13)14-7- 9-18(26-2)17(25)11-15(14)16/h7,9-11,16H,6,8H2,1-5H3,(H,23,24)/t16-/m0/s1 بررسیY
  • کلید:IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N بررسیY
  (تأیید)

کلشی سین دارویی است که برای درمان نقرس [1] [2] و بیماری بهجت استفاده می شود. [3] در نقرس، کمتر به NSAID ها یا استروئیدها ترجیح داده می شود . [1] سایر کاربردهای کلشی سین شامل مدیریت پریکاردیت و تب مدیترانه ای خانوادگی است . [1] [4] کلشی سین از طریق دهان مصرف می شود. [1]

کلشی سین دارای شاخص درمانی باریکی است ، بنابراین مصرف بیش از حد یک خطر قابل توجه است. عوارض جانبی رایج کلشی سین شامل ناراحتی های گوارشی ، به ویژه در دوزهای بالا است. [5] عوارض جانبی شدید ممکن است شامل سلول‌های خونی پایین و رابدومیولیز باشد، و این دارو در مصرف بیش از حد می‌تواند کشنده باشد. [1] اینکه آیا کلشی سین برای استفاده در دوران بارداری بی خطر است یا خیر مشخص نیست، اما استفاده از آن در دوران شیردهی بی خطر به نظر می رسد. [1] [6] کلشی سین با کاهش التهاب از طریق مکانیسم های متعدد عمل می کند. [7]

کلشی سین، به شکل کروکوس پاییزی ( Colchicum autumnale )، از 1500 سال قبل از میلاد مسیح برای درمان تورم مفاصل استفاده شده است. [8] این دارو در سال 1961 برای استفاده پزشکی در ایالات متحده تایید شد. [9] این دارو به عنوان یک داروی ژنریک در بریتانیا در دسترس است. [6]  در سال 2018، با بیش از 2 میلیون نسخه ، دویستمین داروی رایج تجویز شده در ایالات متحده بود . [10] [11]

کاربردهای پزشکی

نقرس

کلشی سین یک جایگزین برای کسانی است که قادر به تحمل NSAID ها در درمان نقرس نیستند. [12] [13] [14] [15] به نظر می رسد که دوزهای پایین به خوبی تحمل می شوند و ممکن است علائم و درد نقرس را کاهش دهند (1.2 میلی گرم در یک ساعت و به دنبال آن 0.6 میلی گرم یک ساعت بعد). [16] این دوز کم ممکن است اثربخشی مشابه NSAIDS (شواهد با کیفیت پایین) داشته باشد. [16] در دوزهای بالا، عوارض جانبی (عمدتاً اسهال، تهوع یا استفراغ) استفاده از آن را محدود می کند، اما ممکن است در برابر درد مؤثر باشد. [16] علاوه بر این، شواهد اولیه ای وجود دارد که نشان می دهد کلشی سین روزانه (0.6 میلی گرم دو بار در روز) ممکن است به عنوان یک پیشگیری طولانی مدت در صورت استفاده با آلوپورینول موثر باشد.برای کاهش خطر افزایش سطح اسید اوریک و عود حاد نقرس، [2] اگرچه ممکن است اثرات نامطلوب گوارشی رخ دهد. [17]

برای درمان علائم نقرس، از کلشیسین به صورت خوراکی با غذا یا بدون غذا استفاده می شود، زیرا در ابتدا علائم ظاهر می شوند. [18] در صورت بدتر شدن علائم ممکن است دوزهای بعدی مورد نیاز باشد. [18] [19]

سایر شرایط

کلشی سین همچنین به عنوان یک عامل ضد التهابی برای درمان طولانی مدت بیماری بهجت استفاده می شود. [20] به نظر می رسد اثر محدودی در پلی کندریت عودکننده داشته باشد ، زیرا ممکن است فقط برای درمان کندریت و علائم خفیف پوستی مفید باشد. [21] این یک جزء درمان برای چندین بیماری دیگر، از جمله پریکاردیت، فیبروز ریوی، سیروز صفراوی، واسکولیتیدهای مختلف، نقرس کاذب، اسپوندیلوآرتروپاتی، کلسینوز، اسکلرودرمی، و آمیلوئیدوز است. [20] [22] [23] تحقیقات در مورد اثربخشی کلشی سین در بسیاری از این بیماری ها انجام نشده است. [23] همچنین در درمان تب مدیترانه ای خانوادگی استفاده می شود، [20] که در آن حملات و خطر طولانی مدت آمیلوئیدوز را کاهش می دهد . [24]

کلشی سین برای پیشگیری از فیبریلاسیون دهلیزی پس از جراحی قلب موثر است . [25] کاربردهای بالقوه برای اثر ضد التهابی کلشی سین با توجه به آترواسکلروز و بیماری مزمن کرونری (به عنوان مثال، بیماری ایسکمیک قلبی پایدار) مورد مطالعه قرار گرفته است. [26] در افراد مبتلا به انفارکتوس میوکارد اخیر (حمله قلبی اخیر)، مشخص شده است که خطر حوادث قلبی عروقی در آینده را کاهش می دهد. استفاده بالینی آن ممکن است افزایش یابد تا این نشانه را شامل شود. [27] [28]

کلشی سین همچنین در آزمایشات بالینی برای اثرات احتمالی در درمان COVID-19 مورد مطالعه قرار گرفته است. [29] [30] [31]

موارد منع مصرف

رژیم های طولانی مدت ( پیشگیرانه ) کلشی سین خوراکی در افراد مبتلا به نارسایی پیشرفته کلیه (از جمله کسانی که دیالیز می شوند ) مطلقاً منع مصرف دارد. [18] حدود 10-20٪ از دوز کلشی سین بدون تغییر توسط کلیه ها دفع می شود. با همودیالیز حذف نمی شود . سمیت تجمعی در این شرایط بالینی احتمال بالایی دارد و ممکن است نورومیوپاتی شدید ایجاد شود. این ارائه شامل شروع تدریجی ضعف پروگزیمال، افزایش کراتین کیناز و پلی نوروپاتی حسی حرکتی است. سمیت کلشی سین را می توان با مصرف همزمان داروهای کاهش دهنده کلسترول تقویت کرد. [18]

اثرات نامطلوب

مرگ‌ها - تصادفی و عمدی - ناشی از مصرف بیش از حد کلشی‌سین است. [18] عوارض جانبی معمول دوزهای متوسط ​​ممکن است شامل ناراحتی های گوارشی، اسهال و نوتروپنی باشد. [13] دوزهای بالا همچنین می تواند به مغز استخوان آسیب برساند ، منجر به کم خونی و ریزش مو شود. همه این عوارض جانبی می تواند ناشی از مهار میتوز باشد، [32] که ممکن است شامل سمیت عصبی عضلانی و رابدومیولیز باشد. [18]

سمیت

بر اساس یک بررسی، مسمومیت با کلشی سین در اثر مصرف بیش از حد (محدوده دوزهای حاد 7 تا 26 میلی گرم) با فاز گوارشی شروع می شود که 10 تا 24 ساعت پس از مصرف اتفاق می افتد، به دنبال آن اختلال عملکرد ارگان های متعددی رخ می دهد که 24 ساعت تا 7 روز پس از مصرف رخ می دهد، پس از آن فرد مبتلا یا دچار نارسایی ارگان های متعدد می شود یا طی چند هفته بهبود می یابد. [33]

کلشی سین در صورت مصرف، استنشاق یا جذب در چشم می تواند سمی باشد. [13] می‌تواند باعث کدر شدن موقت قرنیه شود و در بدن جذب شود و باعث مسمومیت سیستمیک شود. علائم مصرف بیش از حد کلشی سین 2 تا 24 ساعت پس از مصرف دوز سمی شروع می شود و شامل سوزش در دهان و گلو، تب ، استفراغ ، اسهال و درد شکم می شود . [18] این می تواند باعث شوک هیپوولمیک به دلیل آسیب شدید عروقی و از دست دادن مایعات از طریق دستگاه گوارش شود که می تواند کشنده باشد. [33] [34]

اگر افراد مبتلا از مرحله سمیت گوارشی جان سالم به در ببرند، ممکن است نارسایی ارگان های متعدد و بیماری بحرانی را تجربه کنند. این شامل آسیب کلیه می شود که باعث کاهش ادرار و ادرار خونی می شود. تعداد کم گلبول های سفید خون که می تواند چندین روز ادامه داشته باشد. کم خونی ؛ ضعف عضلانی؛ نارسایی کبد ؛ هپاتومگالی ؛ سرکوب مغز استخوان ؛ ترومبوسیتوپنی ؛ و فلج صعودی که منجر به نارسایی تنفسی بالقوه کشنده می شود . علائم عصبی نیز مشهود است، از جمله تشنج ، گیجی وهذیان ; کودکان ممکن است توهم را تجربه کنند . بهبودی ممکن است در عرض شش تا هشت روز شروع شود و با لکوسیتوز برگشتی و آلوپسی شروع می شود زیرا عملکرد اندام ها به حالت عادی باز می گردد. [32] [33]

قرار گرفتن طولانی مدت در معرض کلشی سین می تواند منجر به مسمومیت، به ویژه در مغز استخوان ، کلیه و اعصاب شود. اثرات سمیت طولانی مدت کلشی سین شامل آگرانولوسیتوز ، ترومبوسیتوپنی، تعداد کم گلبول های سفید خون، کم خونی آپلاستیک ، آلوپسی، بثورات پوستی ، پورپورا ، درماتیت تاولی ، آسیب کلیه، آنوری ، نوروپاتی محیطی و میوپاتی است. [32]

هیچ پادزهر خاصی برای کلشی سین شناخته نشده است، اما در موارد مصرف بیش از حد از مراقبت های حمایتی استفاده می شود. در دوره بلافاصله پس از مصرف بیش از حد، نظارت بر علائم گوارشی، دیس ریتمی قلبی، و افسردگی تنفسی مناسب است، [32] و ممکن است نیاز به ضدعفونی دستگاه گوارش با زغال فعال یا شستشوی معده داشته باشد. [33] [34]

از آنجایی که کلشی سین بسیار سمی است، شیمیدان ها به تلاش برای سنتز مشتقاتی از مولکول که سمیت را کاهش می دهد، ادامه می دهند. مهمترین جنبه این مشتقات این است که حلقه تروپولون (حلقه با گروه متوکسی و کربونیل) را دست نخورده نگه می دارند تا خواص مکانیکی مولکول را حفظ کنند. [35]

مکانیسم سمیت

با مصرف بیش از حد، کلشی سین به عنوان گسترش مکانیسم سلولی آن از طریق اتصال به توبولین سمی می شود. [33] سلول‌هایی که تحت تأثیر قرار می‌گیرند دچار اختلال در مونتاژ پروتئین با کاهش اندوسیتوز ، اگزوسیتوز ، تحرک سلولی ، و اختلال در عملکرد سلول‌های قلب می‌شوند که منجر به نارسایی چند اندام می‌شود. [7] [33]

اپیدمیولوژی

در ایالات متحده، سالانه چند صد مورد سمیت با کلشی سین گزارش می شود که حدود 10 درصد از آنها با عوارض جدی یا مرگ و میر پایان می یابد. بسیاری از این موارد اوردوز عمدی هستند، اما برخی دیگر تصادفی بودند. به عنوان مثال، اگر دارو برای عملکرد کلیه دوز مناسبی نداشته باشد. بیشتر موارد مسمومیت با کلشی سین در بزرگسالان رخ می دهد. بسیاری از این عوارض جانبی ناشی از استفاده از کلشیسین داخل وریدی است. [23]

تداخلات دارویی

کلشی سین با ناقل P-گلیکوپروتئین و آنزیم CYP3A4 که در متابولیسم دارو و سم دخالت دارد، تعامل دارد. [18] [33] تداخلات دارویی کشنده زمانی رخ داده است که کلشی سین با داروهای دیگری که P-گلیکوپروتئین و CYP3A4 را مهار می کنند، مانند اریترومایسین یا کلاریترومایسین مصرف شود. [18]

افرادی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید ، کتوکونازول یا سیکلوسپورین مصرف می‌کنند، یا کسانی که بیماری‌های کبدی یا کلیوی دارند، نباید کلشی‌سین مصرف کنند، زیرا این داروها و شرایط ممکن است با متابولیسم کلشی‌سین تداخل کرده و سطح خونی آن را افزایش دهند و به طور بالقوه سمیت آن را به طور ناگهانی افزایش دهند. [18] [33] علائم مسمومیت شامل ناراحتی های گوارشی، تب، درد عضلانی ، تعداد کم سلول های خونی و نارسایی اندام ها است. [13] [18] افراد مبتلا به HIV/AIDS که آتازاناویر ، داروناویر ، فوزامپرناویر ، ایندیناویر ، لوپیناویر ،نلفیناویر ، ریتوناویر یا ساکویناویر ممکن است سمیت کلشی سین را تجربه کنند. [18] آب گریپ فروت و استاتین ها نیز می توانند غلظت کلشی سین را افزایش دهند. [18]

مکانیسم عمل

در نقرس، التهاب در مفاصل ناشی از رسوب اسید اوریک در گردش، حلالیت بیش از حد آن در خون و رسوب کریستال‌های اورات مونو سدیم در داخل و اطراف مایع سینوویال و بافت‌های نرم مفاصل است. [7] این رسوبات کریستالی باعث آرتریت التهابی می‌شوند که با مکانیسم‌هایی که واسطه‌های پیش‌التهابی مختلف مانند سیتوکین‌ها را درگیر می‌کنند، شروع و ادامه می‌یابد. [7] کلشی سین در گلبول های سفید انباشته می شود و آنها را به روش های مختلفی تحت تأثیر قرار می دهد - کاهش تحرک، تحرک (به ویژه کموتاکسی )، و چسبندگی. [23]

تحت تحقیقات اولیه مکانیسم های مختلفی وجود دارد که توسط آن کلشی سین ممکن است با التهاب نقرس تداخل کند:

به طور کلی، به نظر می رسد که کلشی سین مکانیسم های پیش التهابی متعدد را مهار می کند، در حالی که سطح واسطه های ضد التهابی را افزایش می دهد . [7] علاوه بر مهار میتوز، کلشی سین از تحرک و فعالیت نوتروفیل ها جلوگیری می کند و منجر به یک اثر ضد التهابی خالص می شود که برای مهار یا جلوگیری از التهاب نقرس کارایی دارد. [7] [18]

تاریخچه

منبع گیاهی کلشی سین، کروکوس پاییزی ( Colchicum autumnale )، برای درمان روماتیسم و ​​تورم در پاپیروس Ebers ( حدود 1500 سال قبل از میلاد)، یک متن پزشکی مصری توصیف شده است. [36] این یک آلکالوئید سمی و متابولیت ثانویه است . [13] [37] [18] عصاره Colchicum برای اولین بار به عنوان یک درمان برای نقرس در De Materia Medica توسط Pedanius Dioscorides ، در قرن اول پس از میلاد توصیف شد. استفاده از بنه های پیاز مانند Colchicumدرمان نقرس احتمالاً مربوط به حدود سال 550 پس از میلاد است، به عنوان "هرموداکتیل" توصیه شده توسط اسکندر ترالس . بنه کلشیکوم توسط پزشک ایرانی ابن سینا مورد استفاده قرار گرفت و توسط Ambroise Paré در قرن شانزدهم توصیه شد و در فارماکوپه لندن در سال 1618 ظاهر شد . آماده سازی ایجاد شده است. در سال 1763، Colchicum به عنوان یک دارو برای آبریزش (که اکنون ادم نامیده می شود ) در میان سایر بیماری ها ثبت شد. [23] گیاهان Colchicum به آمریکای شمالی آورده شدند بنجامین فرانکلین ، که خود به نقرس مبتلا بود و در دوران سفیر ایالات متحده در فرانسه ، در مورد این بیماری به صورت طنز نوشته بود . [39]

کلشی سین اولین بار در سال 1820 توسط شیمیدانان فرانسوی PS Pelletier و JB Caventou جدا شد. [40] در سال 1833، PL Geiger یک ماده فعال را تصفیه کرد که نام آن را کلشی سین گذاشت. [41] به سرعت به یک درمان محبوب برای نقرس تبدیل شد. [23] تعیین ساختار کلشی سین به دهه‌ها نیاز داشت، اگرچه در سال 1945، مایکل دوار با پیشنهاد اینکه از میان سه حلقه این مولکول، دو حلقه هفت عضوی هستند، سهم مهمی داشت. [42] اثرات تسکین دهنده و ضد التهابی آن برای نقرس با توانایی آن در اتصال با توبولین مرتبط بود.

طرح داروهای تایید نشده ایالات متحده

یک پیامد ناخواسته برنامه ایمنی سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در سال 2006 به نام ابتکار داروهای تأییدنشده - که از طریق آن FDA به دنبال آزمایش دقیق‌تر اثربخشی و ایمنی کلشی‌سین و سایر داروهای تایید نشده [43] بود - افزایش قیمت در سال 2000 بود. درصد [44] برای "داروی نقرس آنقدر قدیمی که یونانیان باستان از اثرات آن اطلاع داشتند." [44] تحت ابتکار داروهای تایید نشده، شرکت‌های کوچکی مانند URL Pharma ، یک داروساز فیلادلفیا، مجوز آزمایش داروهایی مانند کلشی‌سین را دریافت کردند. در سال 2009، FDA یک برنامه دارویی جدید را بررسی کردبرای کلشیسین ارسال شده توسط URL Pharma. URL Pharma آزمایش را انجام داد، تأیید رسمی FDA را دریافت کرد و حقوق کلشی سین را دریافت کرد. با این قدرت قیمت گذاری انحصاری، قیمت کلشی سین افزایش یافت.

در سال 2012، شرکت داروسازی Takeda ، بزرگترین داروساز آسیا ، URL Pharma را به قیمت 800 میلیون دلار از جمله حقوق کلشی سین (با نام تجاری Colcrys) خریداری کرد و با افزایش قیمت بیشتر، 1.2 میلیارد دلار درآمد کسب کرد. [44]

کلشی‌سین خوراکی سال‌ها به‌عنوان یک داروی تایید نشده بدون اطلاعات تجویز، توصیه‌های دوز یا هشدارهای تداخل دارویی مورد تأیید FDA قرار گرفته بود. [45] در 30 ژوئیه 2009، FDA کلشی سین را به عنوان یک درمان تک درمانی برای درمان سه نشانه مختلف ( تب مدیترانه ای خانوادگی ، عود نقرس حاد، و برای پیشگیری از عود نقرس [45] ) تایید کرد و به URL Pharma سه علامت داد. قرارداد انحصار بازاریابی سال [46]در ازای URL Pharma 17 مطالعه جدید و سرمایه گذاری 100 میلیون دلاری روی محصول، که 45 میلیون دلار آن برای هزینه درخواست به FDA اختصاص یافت. URL Pharma قیمت را از 0.09 دلار به ازای هر قرص به 4.85 دلار افزایش داد و FDA در اکتبر 2010 کلشی سین تایید نشده قدیمی را از بازار حذف کرد، چه به صورت خوراکی و چه به صورت داخل وریدی، اما به داروخانه ها اجازه داد کلشی سین قدیمی تایید نشده را خریداری کنند. [47] کلشی سین در ترکیب با پروبنسید قبل از سال 1982 توسط FDA تأیید شده است . [46]

در 29 ژوئیه 2009، کلشی سین به عنوان یک داروی مستقل برای درمان عودهای حاد نقرس و تب مدیترانه ای خانوادگی، تأییدیه FDA را در ایالات متحده دریافت کرد. [48] ​​[49] قبلاً به عنوان یک عنصر در یک محصول ترکیبی مورد تأیید FDA برای نقرس تأیید شده بود. این تایید بر اساس مطالعه ای بود که در آن دو دوز (1.2 میلی گرم و 0.6 میلی گرم) به فاصله یک ساعت به اندازه دوزهای بالاتر در مبارزه با شعله ور شدن حاد نقرس موثر بود. [50]

انحصار بازاریابی در ایالات متحده

کلشی‌سین به‌عنوان دارویی پیش از FDA، سال‌ها در ایالات متحده بدون بررسی ایمنی و اثربخشی توسط FDA فروخته می‌شد. FDA کلشیسین مورد تایید را برای عود نقرس بررسی کرد، به Colcrys یک دوره سه ساله انحصاری در بازار اعطا کرد، فروش ژنریک را ممنوع کرد و قیمت دارو را از 0.09 دلار به 4.85 دلار برای هر قرص افزایش داد. [51] [52] [53]

دستورالعمل‌های اجماع متعدد و کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده و کنترل‌شده قبلی، به این نتیجه رسیده بودند که کلشی‌سین برای عودهای حاد آرتریت نقرسی مؤثر است. با این حال، از سال 2006، این دارو به دلیل عدم وجود یک کارآزمایی کنترل تصادفی قطعی، به طور رسمی توسط FDA تأیید نشد . از طریق ابتکار داروهای تایید نشده، سازمان غذا و داروی آمریکا به دنبال آزمایش دقیق تری از کارایی و ایمنی کلشی سین و سایر داروهای تایید نشده بود. [43] در ازای پرداخت هزینه آزمایشات پرهزینه، FDA به URL Pharma سه سال انحصار بازار را برای نام تجاری Colcrys خود [54] تحت قانون Hatch-Waxman اعطا کرد که تا حدی بر اساس تحقیقات انجام شده توسط URL در سال 2007، از جمله فارماکوکینتیک است.مطالعات و یک کارآزمایی کنترل تصادفی با 185 بیمار مبتلا به نقرس حاد.

در آوریل 2010، سرمقاله ای در مجله پزشکی نیوانگلند گفت که پاداش این قانون با کیفیت یا ارزش اطلاعات تولید شده تنظیم نمی شود، هیچ مدرکی دال بر بهبود معنی داری در سلامت عمومی دیده نمی شود، و این امر خواهد بود. هزینه کمتری برای FDA، مؤسسه ملی بهداشت ، یا بیمه‌گران بزرگ دارد که خودشان هزینه آزمایش‌ها را بپردازند. علاوه بر این، بار هزینه این یارانه عمدتاً بر دوش بیماران یا بیمه‌گران آنها است. [55] در سپتامبر 2010، FDA دستور توقف بازاریابی کلشیسین خوراکی تک ماده ای تایید نشده را صادر کرد. [56]

حق ثبت اختراع Colchicine در 10 فوریه 2029 منقضی می شود. [57]

داروی یتیم

URL Pharma همچنین هفت سال انحصار بازار را برای Colcrys در درمان تب مدیترانه‌ای خانوادگی، تحت قانون داروهای یتیم دریافت کرد . URL Pharma سپس قیمت هر قرص را از 0.09 دلار به 4.85 دلار افزایش داد و برای حذف نسخه‌های دیگر از بازار شکایت کرد و هزینه‌های سالانه دارو را برای برنامه‌های ایالتی Medicaid ایالات متحده از 1 میلیون دلار به 50 میلیون دلار افزایش داد. Medicare همچنین هزینه‌های بسیار بالاتری را پرداخت کرد که این امر را به یک بازنده مستقیم پول برای دولت تبدیل کرد. (در یک مورد مشابه، تالیدومید در سال 1998 به عنوان یک داروی یتیم برای جذام و در سال 2006 برای مولتیپل میلوما تایید شد.) [55]

منابع و موارد استفاده

خواص فیزیکی

کلشی سین دارای نقطه ذوب 142-150 درجه سانتیگراد است. وزن مولکولی آن 399.4 گرم بر مول است. [58]

ساختار

کلشی سین دارای یک مرکز فضایی است که در کربن 7 قرار دارد. پیکربندی طبیعی این مرکز فضایی S است. این مولکول همچنین دارای یک محور کایرال است - پیوند واحد بین حلقه‌های A و C. پیکربندی طبیعی این محور aS است. اگرچه کلشی سین دارای چهار استریو ایزومر است، تنها موردی که در طبیعت یافت می شود، پیکربندی aS,7s است. [59]

حساسیت به نور

کلشی سین یک ترکیب حساس به نور است، بنابراین باید در یک بطری تیره نگهداری شود. پس از قرار گرفتن در معرض نور، کلشی سین تحت نور ایزومریزاسیون قرار می گیرد و به ایزومرهای ساختاری به نام لومیکولشیسین تبدیل می شود. پس از این تغییر شکل، کلشی سین دیگر در اتصال مکانیکی خود به توبولین مؤثر نیست، بنابراین به عنوان یک دارو مؤثر نیست. [60]

مقررات

همانطور که در بخش 302 قانون برنامه ریزی اضطراری ایالات متحده و قانون حق اطلاع از جامعه (42 USC 11002) تعریف شده است، در ایالات متحده به عنوان یک ماده بسیار خطرناک طبقه بندی شده است و توسط تأسیساتی که تولید، ذخیره یا ذخیره می کنند، مشمول الزامات گزارش دقیق است. از آن در مقادیر قابل توجهی استفاده کنید. [61]

فرمولاسیون و دوز

نام تجاری کلشی سین Colcrys یا Mitigare است که به صورت کپسول آبی تیره و روشن با دوز 0.6 میلی گرم تولید می شود. [18] [62] کلشی سین همچنین به عنوان یک قرص سفید، زرد یا بنفش ( قرص ) با دوز 0.6 میلی گرم تهیه می شود. [62]

کلشی سین معمولاً برای کاهش یا جلوگیری از شروع نقرس یا علائم و درد مداوم آن، با استفاده از نسخه با دوز پایین 0.6 تا 1.2 میلی گرم در روز یا مقدار دوز بالا تا 4.8 میلی گرم در 6 ساعت اول تجویز می شود. از یک قسمت نقرس [5] [18] [19] با دوز خوراکی 0.6 میلی گرم، حداکثر سطح خون در عرض یک تا دو ساعت رخ می دهد. [37] برای درمان نقرس، اثرات اولیه کلشی‌سین در یک پنجره 12 تا 24 ساعته رخ می‌دهد و در عرض 48 تا 72 ساعت به اوج خود می‌رسد. [18] این یک پنجره درمانی باریک دارد که نیاز به نظارت بر موضوع برای سمیت احتمالی دارد. [18] کلشی سین یک داروی مسکن عمومی نیست و برای درمان درد در سایر اختلالات استفاده نمی شود. [18]

بیوسنتز

بر اساس تحقیقات آزمایشگاهی، بیوسنتز کلشی سین شامل اسیدهای آمینه فنیل آلانین و تیروزین به عنوان پیش سازها است. دادن رادیواکتیو فنیل آلانین- 2-14 درجه سانتیگراد به C.byzantinum ، گیاه دیگری از خانواده Colchicaceae، منجر به ترکیب آن در کلشی سین شد. [63] با این حال، حلقه تروپولون کلشی سین ناشی از گسترش حلقه تیروزین است. آزمایشات تغذیه رادیواکتیو C. autumnale نشان داد که کلشی سین را می توان به صورت بیوسنتزی از (S) سنتز کرد.-پاییزی این مسیر بیوسنتزی عمدتاً از طریق یک واکنش جفت شدن فنلی که شامل ایزوآندروسیمبین میانی است، رخ می دهد. مولکول حاصل تحت متیلاسیون O که توسط S-آدنوزیل متیونین هدایت می شود. دو مرحله اکسیداسیون و به دنبال آن برش حلقه سیکلوپروپان منجر به تشکیل حلقه تروپولون حاوی N -formyldemecolcine می شود. سپس N -formyldemecolcine هیدرولیز می شود تا مولکول demecolcine را تولید کند، که همچنین از طریق demetylation اکسیداتیو می گذرد که دی استیل کلشیسین تولید می کند. مولکول کلشی سین در نهایت پس از افزودن استیل کوآنزیم A به داستیل کلشی سین ظاهر می شود. [64] [65]

آ

تطهیر

کلشی سین ممکن است از C. autumnale (توسعه پاییزی) یا Gloriosa superba (گلی لیلی) خالص شود. غلظت کلشی سین در C. autumnale در تابستان به اوج خود می رسد و از 0.1٪ در گل تا 0.8٪ در پیاز و دانه متغیر است. [23]

کاربرد گیاه شناسی

کلشی سین به طور گسترده در اصلاح گیاهان با القای پلی پلوئیدی در سلول های گیاهی برای تولید انواع، سویه ها و ارقام جدید یا بهبود یافته استفاده می شود. [66] هنگامی که برای القای پلی پلوئیدی در گیاهان استفاده می شود، کرم کلشی سین معمولاً روی یک نقطه رشد گیاه مانند نوک آپیکال، ساقه یا مکنده استفاده می شود. بذرها را می توان قبل از کاشت در محلول کلشی سین خیس کرد. از آنجایی که جداسازی کروموزوم ها توسط میکروتوبول ها انجام می شود، کلشی سین با مهار جداسازی کروموزوم ها در طول میوز ، تقسیم سلولی را تغییر می دهد . نیمی از گامت های حاصلبنابراین، فاقد کروموزوم است، در حالی که نیمه دیگر حاوی دو برابر تعداد معمول کروموزوم است (یعنی دیپلوئید به جای هاپلوئید ، همانطور که معمولا گامت ها هستند)، و منجر به جنین هایی با تعداد کروموزوم های معمولی دو برابر می شود (یعنی تتراپلوئید به جای دیپلوئید). ). [66] در حالی که این امر در اکثر سلول‌های حیوانی بالاتر کشنده است، در سلول‌های گیاهی، نه تنها معمولاً به خوبی تحمل می‌شود، بلکه اغلب منجر به گیاهان بزرگ‌تر، سخت‌تر، سریع‌تر و به طور کلی مطلوب‌تر از گیاهان دیپلوئیدی معمولی می‌شود. والدین. به همین دلیل، این نوع دستکاری ژنتیکی اغلب در پرورش گیاهان به صورت تجاری استفاده می شود. [66]

هنگامی که چنین گیاه تتراپلوئیدی با گیاه دیپلوئید تلاقی داده می شود، فرزندان تری پلوئید معمولا عقیم هستند (نمی توانند دانه ها یا هاگ های بارور تولید کنند )، اگرچه بسیاری از تریپلوئیدها را می توان به صورت رویشی تکثیر کرد. پرورش دهندگان گیاهان تری پلوئید یکساله که به راحتی از طریق رویشی تکثیر نمی شوند نمی توانند محصول نسل دوم را از بذر (در صورت وجود) محصول تریپلوئید تولید کنند و باید هر سال بذر تری پلوئید را از یک تامین کننده خریداری کنند. بسیاری از گیاهان تریپلوئید عقیم، از جمله برخی درختان و درختچه ها ، در باغبانی و محوطه سازی ارزش فزاینده ای پیدا می کنند زیرا به گونه های مهاجم تبدیل نمی شوند.و خاک میوه و بذر نامطلوب را رها نکنید. در گونه های خاصی، تری پلوئیدی ناشی از کلشی سین برای ایجاد میوه "بدون دانه" مانند هندوانه بدون دانه ( Citrullus lanatus ) استفاده شده است. از آنجایی که بیشتر تری پلوئیدها خودشان گرده تولید نمی کنند، چنین گیاهانی معمولاً برای القای تولید میوه بدون دانه نیاز به گرده افشانی متقابل با والد دیپلوئید دارند.

از توانایی کلشی سین در القای پلی پلوئیدی نیز می توان برای بارور کردن هیبریدهای نابارور استفاده کرد، به عنوان مثال در پرورش تریتیکاله (× Triticosecale ) از گندم ( Triticum spp.) و چاودار ( Secale cereale ) . گندم معمولاً تتراپلوئید و دیپلوئید چاودار است که هیبرید تریپلوئید آنها نابارور است. درمان تریپلوئید تریتیکاله با کلشی سین تریتیکاله هگزاپلوئید بارور می دهد . [67]

منابع

  1. ^ a b c d e f "تک نگاری کلشیسین برای حرفه ای ها" . Drugs.com _ انجمن داروسازان سیستم سلامت آمریکا . بازیابی شده در 27 مارس 2019 .
  2. ^ a b Shekelle PG، Newberry SJ، FitzGerald JD، Motala A، O'Hanlon CE، Tariq A، و همکاران. (ژانويه 2017). "مدیریت نقرس: مروری سیستماتیک در حمایت از راهنمای عمل بالینی کالج پزشکان آمریکایی" . سالنامه طب داخلی . 166 (1): 37-51. doi : 10.7326/M16-0461 . PMID 27802478 . 
  3. ^ Schachner LA، Hansen RC (2011). کتاب الکترونیکی پوست اطفال . علوم بهداشتی الزویر. پ. 177. شابک 9780723436652.
  4. Hutchison SJ (2009). بیماری های پریکارد: اطلس تصویربرداری تشخیصی بالینی با DVD . علوم بهداشتی الزویر. پ. 58. شابک 9781416052746.
  5. ^ a b "کلشی سین برای نقرس حاد: اطلاعات به روز شده در مورد دوز و تداخلات دارویی" . خدمات ملی تجویز، استرالیا 14 مه 2010. بایگانی شده از نسخه اصلی در 30 ژوئن 2012 . بازبینی شده در 14 مه 2010 .
  6. ^ a b فرمول ملی بریتانیا: BNF 76 (76 ed.). مطبوعات داروسازی. 2018. صفحات 1085–1086. شابک 9780857113382.
  7. ^ a b c d e f g h i j Dalbeth N , Lauterio TJ, Wolfe HR (اکتبر 2014). مکانیسم اثر کلشی سین در درمان نقرس . درمان بالینی . 36 (10): 1465-79. doi : 10.1016/j.clinthera.2014.07.017 . PMID 25151572 . 
  8. ^ Wall WJ (2015). جستجو برای کروموزوم های انسانی: تاریخچه کشف . اسپرینگر. پ. 88. شابک 9783319263366.
  9. «کپسول کلشیسین» . DailyMed . بازیابی شده در 27 مارس 2019 .
  10. «300 برتر سال 2021» . ClinCalc . بازبینی شده در 18 فوریه 2021 .
  11. "کلشی سین - آمار مصرف دارو" . ClinCalc . بازبینی شده در 18 فوریه 2021 .
  12. Chen LX، شوماخر HR (اکتبر 2008). "نقرس: بررسی مبتنی بر شواهد". مجله روماتولوژی بالینی . 14 (5 Suppl): S55-62. doi : 10.1097/RHU.0b013e3181896921 . PMID 18830092 . 
  13. ^ a b c d e "Colcrys (colchicine, USP) قرص 0.6 میلی گرم. بسته تایید دارو" . سازمان غذا و داروی آمریکا 17 فوریه 2010 . بازبینی شده در 19 اوت 2018 .
  14. «اطلاعات برای متخصصان مراقبت های بهداشتی: اطلاعات ایمنی جدید برای کلشی سین (به بازار عرضه شده به عنوان Colcrys)» . سازمان غذا و داروی ایالات متحده .
  15. Laubscher T, Dumont Z, Regier L, Jensen B (دسامبر 2009). "رفع استرس ناشی از مدیریت نقرس" . پزشک خانواده کانادایی 55 (12): 1209-12. PMC 2793228 . PMID 20008601 .  
  16. ^ a b c McKenzie, Bayden J.; وچالکار، میهیر د. جانستون، رنه وی. شلزینگر، نائومی؛ Buchbinder، Rachelle (26 اوت 2021). "کلشی سین برای نقرس حاد". پایگاه داده‌های مرورهای سیستماتیک کاکرین . 2021 (8): CD006190. doi : 10.1002/14651858.CD006190.pub3 . ISSN 1469-493X . PMC  8407279. PMID 34438469 .  
  17. قاسم ای، هریس آرپی، فورسیا MA (ژانویه 2017). "مدیریت نقرس حاد و عود کننده: راهنمای عمل بالینی از کالج پزشکان آمریکا" . سالنامه طب داخلی . 166 (1): 58-68. doi : 10.7326/M16-0570 . PMID 27802508 . 
  18. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v "Colchicine" . Drugs.com 1 ژانویه 2017 . بازبینی شده در 19 اوت 2018 .
  19. ^ a b van Echteld I, Wechalekar MD, Schlesinger N, Buchbinder R, Aletaha D (آگوست 2014). "کلشی سین برای نقرس حاد". پایگاه داده‌های مرورهای سیستماتیک کاکرین . 8 (8): CD006190. doi : 10.1002/14651858.CD006190.pub2 . PMID 25123076 . 
  20. ^ a b c Cocco G, Chu DC, Pandolfi S (دسامبر 2010). "کلشی سین در پزشکی بالینی. راهنمای متخصصان داخلی". مجله اروپایی پزشکی داخلی . 21 (6): 503-8. doi : 10.1016/j.ejim.2010.09.010 . PMID 21111934 . 
  21. Puéchal X، Terrier B، Mouthon L، Costedoat-Chalumeau N، Guillevin L، Le Jeunne C (مارس 2014). "پلی کندریت عود کننده". ستون فقرات استخوان مفصل . 81 (2): 118-24. doi : 10.1016/j.jbspin.2014.01.001 . PMID 24556284 . 
  22. ^ آلابد اس، کابلو جی بی، ایروینگ جی جی، کینتار ام، برلز آ (اوت 2014). "کلشیسین برای پریکاردیت". پایگاه داده‌های مرورهای سیستماتیک کاکرین . 8 (8): CD010652. doi : 10.1002/14651858.CD010652.pub2 . PMID 25164988 . 
  23. ^ a b c d e f g h i j اورژانس های سم شناسی گلدفرانک . نلسون، لوئیس، 1963- (ویرایش یازدهم). نیویورک. 11 آوریل 2019. شابک 978-1-259-85961-8. OCLC  1020416505 .{{cite book}}: CS1 maint: دیگران ( پیوند )
  24. ^ پورتینکاسا پی (2016). "کلشی سین، عوامل بیولوژیک و موارد دیگر برای درمان تب مدیترانه ای خانوادگی. قدیمی، جدید و نادر". شیمی دارویی کنونی . 23 (1): 60-86. doi : 10.2174/0929867323666151117121706 . PMID 26572612 . 
  25. Lennerz C، Barman M، Tantawy M، Sopher M، Whittaker P (دسامبر 2017). "کلشی سین برای پیشگیری اولیه از فیبریلاسیون دهلیزی پس از جراحی قلب باز: مرور سیستماتیک و متاآنالیز" (PDF) . مجله بین المللی قلب و عروق . 249 : 127-137. doi : 10.1016/j.ijcard.2017.08.039 . PMID 28918897 .  
  26. مالک جی، جاوید ان، اسحاق یو، خان یو، لایک تی (مه ۲۰۲۰). "آیا نقشی برای کلشی سین در سندرم های کرونری حاد وجود دارد؟ مروری بر ادبیات" . کورئوس . 12 (5): e8166. doi : 10.7759/cureus.8166 . PMC 7296886 . PMID 32550081 .  
  27. ایمازیو ام، آندریس آ، بروکاتو آ، آدلر وای، د فراری جنرال موتورز (اکتبر 2020). "کلشی سین برای سندرم های حاد و مزمن کرونری". قلب . 106 (20): 1555-1560. doi : 10.1136/heartjnl-2020-317108 . PMID 32611559 . S2CID 220305546 .  
  28. ^ Nidorf SM، Fiolet AT، Mosterd A، Eikelboom JW، Schut A، Opstal TS، و همکاران. (نوامبر 2020). "کلشی سین در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کرونر" . مجله پزشکی نیوانگلند . 383 (19): 1838–1847. doi : 10.1056/NEJMoa2021372 . PMID 32865380 . 
  29. ^ Kaul S، Gupta M، Bandyopadhyay D، Hajra A، Deedwania P، Roddy E، و همکاران. (دسامبر 2020). "دارو درمانی نقرس در بیماری های قلبی عروقی: مروری بر سودمندی و نتایج" . مجله آمریکایی داروهای قلبی عروقی . 21 (5): 499-512. doi : 10.1007/s40256-020-00459-1 . ISSN 1175-3277 . PMC 7768268 . PMID 33369719 .   
  30. Reyes AZ، Hu KA، Teperman J، Wampler Muskardin TL، Tardif JC، Shah B، Pillinger MH (دسامبر 2020). "درمان ضد التهابی برای عفونت COVID-19: مورد کلشی سین" . سالنامه بیماری های روماتیسمی . 80 (5): annrheumdis–2020–219174. doi : 10.1136/annrheumdis-2020-219174 . PMC 8491433 . PMID 33293273 .  
  31. ^ Tardif JC، Bouabdallaoui N، L'Allier PL، Gaudet D، Shah B، Pillinger MH، و همکاران. (محققین کلکورونا) (مه 2021). "کلشی سین برای بیماران تحت درمان جامعه مبتلا به COVID-19 (COLCORONA): یک کارآزمایی چند مرکزی فاز 3، تصادفی، دوسوکور، انطباقی، کنترل شده با دارونما . لانست. طب تنفسی . 9 (8): 924-932. doi : 10.1016/S2213-2600(21)00222-8 . PMC 8159193 . PMID 34051877 .  
  32. ^ a b c d "CDC - پایگاه داده ایمنی و سلامت واکنش اضطراری: بیوتوکسین: کوشیسین" . مراکز کنترل و پیشگیری از بیماری، وزارت بهداشت و خدمات انسانی ایالات متحده . بازبینی شده در 31 دسامبر 2015 .
  33. ^ a b c d e f g h Finkelstein Y, Aks SE, Hutson JR, Juurlink DN, Nguyen P, Dubnov-Raz G, et al. (ژوئن 2010). "مسمومیت با کلشیسین: سمت تاریک یک داروی باستانی". سم شناسی بالینی . 48 (5): 407-14. doi : 10.3109/15563650.2010.495348 . PMID 20586571 . S2CID 33905426 .  
  34. ^ a b Matt Doogue (2014). "کلشی سین - در مصرف بیش از حد بسیار سمی" (PDF) . هیئت بهداشت کرایست چرچ و منطقه کانتربری، نیوزیلند . بازبینی شده در 23 آگوست 2018 .
  35. ^ یانکوفسکی؛ و همکاران (20 مارس 2017). "مطالعات کوانتومی شیمیایی، NMR، FT IR و ESI MS در مورد کمپلکس های کلشی سین با روی (II)" . مجله مدلسازی مولکولی . 23 (4): 127. doi : 10.1007/s00894-017-3306-z . PMC 5393104 . PMID 28321655 .  
  36. گراهام دبلیو، رابرتز جی بی (مارس 1953). "کلشی سین وریدی در مدیریت آرتریت نقرسی" . سالنامه بیماری های روماتیسمی . 12 (1): 16-9. doi : 10.1136/ard.12.1.16 . PMC 1030428 . PMID 13031443 .  
  37. ^ a b "Colcrys (کلشی سین). بررسی خلاصه برای اقدامات نظارتی" (PDF) . مرکز ارزیابی و تحقیقات دارو، سازمان غذا و داروی ایالات متحده. 30 جولای 2009 . بازبینی شده در 19 اوت 2018 .
  38. Hartung EF (سپتامبر 1954). "تاریخچه استفاده از کلشیکوم و داروهای مرتبط در نقرس؛ با پیشنهاداتی برای تحقیقات بیشتر" . سالنامه بیماری های روماتیسمی . 13 (3): 190-200. doi : 10.1136/ard.13.3.190 . PMC 1006735 . PMID 13198053 .   (ثبت نام رایگان BMJ مورد نیاز است)
  39. عبادی ام اس (۱۳۸۶). اساس فارماکودینامیک طب گیاهی . شابک 978-0-8493-7050-2.
  40. ^ پلتیه، پی اس. کاونتو، جی بی (1820). "Examen chimique des plusieurs végétaux de la famille des colchicées, et du principe actif qu'ils referment. [Cévadille (veratrum sabadilla)؛ hellébore blanc (veratrum album)؛ colchique commun (colchicum autumnale چندین بررسی گیاهی )" خانواده زعفران چمنزاری و اصل فعالی که در آنها وجود دارد.]. Annales de Chimie et de Physique . 14 : 69-81.
  41. ^ Geiger, Ph. L. (1833) "Ueber einige neue giftige organische Alkalien" (درباره برخی قلیایی های آلی سمی جدید) Annalen der Pharmacie , 7 (3) : 269-280; کلشی سین در صفحات 274-276 مورد بحث قرار گرفته است.
  42. Dewar MJ (3 فوریه 1945). "ساختار کلشی سین". نامه هایی به سردبیر طبیعت . 155 (3927): 141-142. Bibcode : 1945Natur.155..141D . doi : 10.1038/155141d0 . S2CID 4074312 . دوار ساختار کلشی سین را اثبات نکرد. او فقط پیشنهاد کرد که شامل دو حلقه هفت عضوی است. ساختار کلشیسین توسط کریستالوگرافی اشعه ایکس در سال 1952 King MV, de Vries JL, Pepinsky R (ژوئیه 1952) تعیین شد. "تعیین پراش اشعه ایکس ساختار شیمیایی کلشی سین" . Acta Crystallographica . 5 (4): 437-440. doi : 10.1107/S0365110X52001313 .سنتز کلی آن برای اولین بار در سال 1959 Eschenmoser A (1959) انجام شد. "Synthese des Colchicins". Angewandte Chemie . 71 (20): 637-640. Bibcode : 1959AngCh..71..637S . doi : 10.1002/ange.19590712002 .
  43. ^ a b "ابتکار داروهای تایید نشده FDA" . سازمان غذا و دارو
  44. ^ a b c Langreth R, Koons C (6 اکتبر 2015). "افزایش 2000٪ قیمت دارو از عوارض برنامه ایمنی FDA است . " Bloomberg.com _ بلومبرگ _ بازبینی شده در 27 اکتبر 2015 .
  45. ^ a b "FDA داروی کلشی سین را با تداخل دارویی و هشدارهای دوز تایید کرد" . جولای 2009.
  46. ^ a b "کتاب نارنجی: محصولات دارویی تایید شده با ارزیابی های هم ارزی درمانی" . fda.gov .
  47. «پرسش‌ها و پاسخ‌ها برای بیماران و ارائه‌دهندگان مراقبت‌های بهداشتی در مورد محصولات خوراکی کلشی‌سین تک‌جزئی» . fda.gov .
  48. «FDA درمان نقرس را پس از سال‌ها استفاده تأیید می‌کند» . medpagetoday.com . 3 آگوست 2009. بایگانی شده از نسخه اصلی در 5 اوت 2009 . بازیابی شده در 3 آگوست 2009 .
  49. Cerquaglia C، Diaco M، Nucera G، La Regina M، Montalto M، Manna R (فوریه 2005). "مبانی دارویی و بالینی درمان تب مدیترانه ای خانوادگی (FMF) با کلشی سین یا آنالوگ: یک به روز رسانی" . اهداف فعلی مواد مخدر التهاب و آلرژی . 4 (1): 117-24. doi : 10.2174/1568010053622984 . PMID 15720245 . بایگانی شده از نسخه اصلی در 11 دسامبر 2008 . بازبینی شده در 6 ژوئیه 2019 . 
  50. Terkeltaub RA، Furst DE، Bennett K، Kook KA، Crockett RS، Davis MW (آوریل 2010). "دوز بالا در مقابل کم کلشی سین خوراکی برای شعله ور شدن زودرس نقرس حاد: نتیجه بیست و چهار ساعته اولین مطالعه کلشی سین چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، گروه موازی، مقایسه دوز". آرتریت و روماتیسم . 62 (4): 1060-8. doi : 10.1002/art.27327 . PMID 20131255 . 
  51. Karst KR (21 اکتبر 2009). "دادگاه کالیفرنیا حکم اولیه در پرونده لانهام قانون در رابطه با داروهای کلشیسین تایید نشده را رد کرد" .
  52. Meyer H (29 دسامبر 2009). "قیمت بالای تایید FDA" . The Philadelphia Inquirer – از طریق Kaiser Health News .
  53. ^ بیانیه Colcrys در مقابل Colchicine تایید نشده از URL Pharma
  54. «درباره Colcrys» . کولکرایس . URL Pharma . بازیابی شده در 11 سپتامبر 2011 .
  55. ^ a b Kesselheim AS, Solomon DH (ژوئن 2010). "انگیزه های توسعه دارو - مورد عجیب کلشی سین". مجله پزشکی نیوانگلند . 362 (22): 2045-7. doi : 10.1056/NEJMp1003126 . PMID 20393164 . 
  56. «دستورات سازمان غذا و داروی آمریکا بازاریابی کلشیسین خوراکی تک ماده‌ای تأیید نشده را متوقف می‌کند» . سازمان غذا و دارو 30 سپتامبر 2010.
  57. «در دسترس بودن Generic Colcrys» . drugs.com _
  58. «کلشی سین» . PubChem . مرکز ملی اطلاعات بیوتکنولوژی بازبینی شده در 7 نوامبر 2021 .
  59. ^ ساپرا؛ و همکاران (13 مه 2012). "کلشی سین و جنبه های مختلف فیزیکوشیمیایی و بیولوژیکی آن" . تحقیقات شیمیایی دارویی . 22 (2): 531. doi : 10.1007/s00044-012-0077-z . S2CID 13211030 . بازبینی شده در 7 نوامبر 2021 . 
  60. ^ ساگورین؛ و همکاران (مارس 1972). "فتوایزومریزاسیون کلشی سین. از دست دادن فعالیت آنتی میتوتیک قابل توجه در لنفوسیت های انسانی" . آرتریت و روماتیسم . 15 (2): 213-217. doi : 10.1002/art.1780150213 . PMID 5027606 . بازبینی شده در 7 نوامبر 2021 . 
  61. «40 CFR ضمیمه A به قسمت 355، فهرست مواد بسیار خطرناک و مقادیر برنامه ریزی آستانه آنها» . LII / موسسه اطلاعات حقوقی . بازیابی شده در 11 مارس 2018 .
  62. ^ a b "تصاویر کلشیسین" . Drugs.com 6 آگوست 2018 . بازبینی شده در 21 اوت 2018 .
  63. ^ لیت ای (1963). "بیوسنتز آلکالوئیدهای کلشیکوم: ترکیب فنیل آلالین-2-C14 به کلشی سین و دمکولسین". مربا. شیمی. سوسیال _ 85 (22): 3666-3669. doi : 10.1021/ja00905a030 .
  64. هربرت آر بی (فوریه 2001). "بیوسنتز آلکالوئیدهای گیاهی و متابولیت های میکروبی نیتروژن دار". گزارشات محصول طبیعی 18 (1): 50-65. doi : 10.1039/A809393H . PMID 11245400 . 
  65. Dewick PM (2009). محصولات طبیعی دارویی: رویکرد بیوسنتزی . وایلی. صص 360-362.
  66. ^ a b c گریفیث AJF، Gelbart WM، Miller JH (1999). "تحلیل ژنتیکی مدرن: تغییرات در تعداد کروموزوم" . آنالیز ژنتیکی مدرن WH Freeman، نیویورک.{{cite journal}}: CS1 maint: از پارامتر نویسنده استفاده می کند ( پیوند )
  67. Derman H، Emsweller SL (1961). "استفاده از کلشی سین در اصلاح نباتات" . archive.org _ بازبینی شده در 26 آوریل 2016 .

ادامه مطلب

  • داود ام جی (30 آوریل 1998). "کلشی سین" . دانشگاه مشترک المنافع ویرجینیا بایگانی شده از نسخه اصلی در 10 ژوئن 2010.

پیوندهای خارجی