Mitocondria

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Dos mitocondrias de tejido pulmonar de mamíferos que muestran su matriz y membranas como se muestra por microscopía electrónica
Biología Celular
Diagrama de células animales
Animal Cell.svg
Componentes de una célula animal típica:
  1. Nucleolo
  2. Núcleo
  3. Ribosoma (puntos como parte de 5)
  4. Vesícula
  5. Retículo endoplasmático rugoso
  6. Aparato de Golgi (o cuerpo de Golgi)
  7. Citoesqueleto
  8. Retículo endoplasmático liso
  9. Mitocondria
  10. Vacuola
  11. Citosol (líquido que contiene orgánulos ; con el cual, comprende el citoplasma )
  12. Lisosoma
  13. Centrosoma
  14. Membrana celular

A mitocondria ( / ˌ m t ə k ɒ n d r i ə n / ; [1] . Pl  mitocondrias ) es una doble membrana -bound orgánulo encuentran en la mayoría de los eucariotas organismos. Las mitocondrias generan la mayor parte del suministro celular de trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza como fuente de energía química . [2] Fueron descubiertos por primera vez por Albert von Kölliker.en 1880 en los músculos voluntarios de los insectos. La mitocondria es conocida popularmente como la "fuente de energía de la célula", una frase acuñada por primera vez por Philip Siekevitz en un artículo de 1957 del mismo nombre. [3]

Algunas células de algunos organismos multicelulares carecen de mitocondrias (por ejemplo, glóbulos rojos de mamíferos maduros ). Una gran cantidad de organismos unicelulares , como microsporidios , parabasálidos y diplomonads , han reducido o transformado sus mitocondrias en otras estructuras . [4] Se sabe que un eucariota , Monocercomonoides , ha perdido completamente sus mitocondrias, [5] y un organismo multicelular, Henneguya salminicola, se sabe que ha retenido orgánulos relacionados con las mitocondrias en asociación con una pérdida completa de su genoma mitocondrial. [5] [6] [7]

Las mitocondrias suelen tener un área de entre 0,75 y 3  µm 2 , [8] pero varían considerablemente en tamaño y estructura. A menos que estén teñidos específicamente , no son visibles. Además de suministrar energía celular, las mitocondrias participan en otras tareas, como la señalización , la diferenciación celular y la muerte celular , además de mantener el control del ciclo celular y el crecimiento celular . [9] La biogénesis mitocondrial está a su vez coordinada temporalmente con estos procesos celulares. [10] [11]Las mitocondrias se han implicado en varios trastornos y afecciones humanas, como enfermedades mitocondriales , [12] disfunción cardíaca , [13] insuficiencia cardíaca [14] y autismo . [15]

La cantidad de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el organismo , tejido y tipo de célula. Un glóbulo rojo maduro no tiene mitocondrias, [16] mientras que una célula del hígado puede tener más de 2000. [17] [18] La mitocondria está compuesta de compartimentos que llevan a cabo funciones especializadas. Estos compartimentos o regiones incluyen la membrana externa, el espacio intermembrana , la membrana interna , las crestas y la matriz .

Aunque la mayor parte del ADN de una célula está contenido en el núcleo celular , la mitocondria tiene su propio genoma ("mitogenoma") que es sustancialmente similar a los genomas bacterianos . [19] Las proteínas mitocondriales (proteínas transcritas del ADN mitocondrial) varían según el tejido y la especie. En los seres humanos, se han identificado 615 tipos distintos de proteínas de las mitocondrias cardíacas , [20] mientras que en las ratas , se han informado 940 proteínas. [21] Se cree que el proteoma mitocondrial está regulado dinámicamente. [22]

Estructura

Estructura simplificada de una mitocondria.

Las mitocondrias pueden tener varias formas diferentes. [23] Una mitocondria contiene membranas externas e internas compuestas por bicapas de fosfolípidos y proteínas . [17] Las dos membranas tienen propiedades diferentes. Debido a esta organización de doble membrana, hay cinco partes distintas en una mitocondria:

  1. La membrana mitocondrial externa,
  2. El espacio intermembrana (el espacio entre las membranas externa e interna),
  3. La membrana mitocondrial interna,
  4. El espacio de las crestas (formado por pliegues de la membrana interna), y
  5. La matriz (espacio dentro de la membrana interna), que es un fluido.

Las mitocondrias se pliegan para aumentar el área de superficie, lo que a su vez aumenta la producción de ATP (trifosfato de adenosina). Las mitocondrias despojadas de su membrana externa se denominan mitoplastos .

Membrana exterior

La membrana mitocondrial externa , que encierra todo el orgánulo, tiene un grosor de 60 a 75 angstroms (Å). Tiene una proporción de proteína a fosfolípido similar a la de la membrana celular (aproximadamente 1: 1 en peso). Contiene una gran cantidad de proteínas integrales de membrana llamadas porinas . Una proteína de tráfico importante es el canal aniónico dependiente de voltaje formador de poros (VDAC). El VDAC es el transportador principal de nucleótidos , iones y metabolitos entre el citosol y el espacio intermembrana. [24] [25] Se forma como unbarril beta que atraviesa la membrana externa, similar al de la membrana bacteriana gramnegativa . [26] Las proteínas más grandes pueden ingresar a la mitocondria si una secuencia de señalización en su extremo N-terminal se une a una proteína grande de múltiples subunidades llamada translocasa en la membrana externa , que luego las mueve activamente a través de la membrana. [27] Las proproteínas mitocondriales se importan a través de complejos de translocación especializados.

La membrana externa también contiene enzimas involucradas en actividades tan diversas como el alargamiento de los ácidos grasos , la oxidación de la epinefrina y la degradación del triptófano . Estas enzimas incluyen monoamino oxidasa , NADH-citocromo c-reductasa insensible a rotenona , quinurenina hidroxilasa y co-A ligasa de ácido graso . La alteración de la membrana externa permite que las proteínas del espacio intermembrana se filtren al citosol, lo que conduce a la muerte celular. [28]La membrana externa mitocondrial puede asociarse con la membrana del retículo endoplásmico (ER), en una estructura llamada MAM (membrana ER asociada a mitocondrias). Esto es importante en la señalización del calcio ER-mitocondrias y está involucrado en la transferencia de lípidos entre el ER y las mitocondrias. [29] Fuera de la membrana externa hay partículas pequeñas (diámetro: 60 Å) llamadas subunidades de Parson.

Espacio intermembrana

El espacio intermembrana mitocondrial es el espacio entre la membrana externa y la membrana interna. También se conoce como espacio perimitocondrial. Debido a que la membrana externa es libremente permeable a las moléculas pequeñas, las concentraciones de moléculas pequeñas, como iones y azúcares, en el espacio intermembrana son las mismas que en el citosol . [17] Sin embargo, las proteínas grandes deben tener una secuencia de señalización específica para ser transportadas a través de la membrana externa, por lo que la composición de proteínas de este espacio es diferente de la composición de proteínas del citosol . Una proteína que se localiza en el espacio intermembrana de esta manera es el citocromo c . [28]

Membrana interior

La membrana mitocondrial interna contiene proteínas con tres tipos de funciones: [17]

  1. Aquellos que realizan las reacciones redox de la cadena de transporte de electrones.
  2. ATP sintasa , que genera ATP en la matriz.
  3. Proteínas de transporte específicas que regulan el paso de metabolitos hacia y desde la matriz mitocondrial

Contiene más de 151 polipéptidos diferentes y tiene una relación proteína / fosfolípido muy alta (más de 3: 1 en peso, que es aproximadamente 1 proteína por 15 fosfolípidos). La membrana interna alberga alrededor de 1/5 de la proteína total en una mitocondria. [30] Además, la membrana interna es rica en un fosfolípido inusual, la cardiolipina . Este fosfolípido se descubrió originalmente en corazones de vaca en 1942 y suele ser característico de las membranas plasmáticas mitocondriales y bacterianas. [31] La cardiolipina contiene cuatro ácidos grasos en lugar de dos, y puede ayudar a impermeabilizar la membrana interna. [17]A diferencia de la membrana exterior, la membrana interior no contiene porinas y es muy impermeable a todas las moléculas. Casi todos los iones y moléculas requieren transportadores de membrana especiales para entrar o salir de la matriz. Las proteínas se transportan a la matriz a través de la translocasa del complejo de la membrana interna (TIM) o mediante OXA1L . [27] Además, existe un potencial de membrana a través de la membrana interna, formado por la acción de las enzimas de la cadena de transporte de electrones . La fusión de la membrana interna está mediada por la proteína de la membrana interna OPA1 . [32]

Cristae

Imagen de corte transversal de crestas en una mitocondria de hígado de rata para demostrar la probable estructura 3D y su relación con la membrana interna

La membrana mitocondrial interna está compartimentada en numerosos pliegues llamados crestas , que expanden el área de la superficie de la membrana mitocondrial interna, mejorando su capacidad para producir ATP. Para las mitocondrias hepáticas típicas, el área de la membrana interna es aproximadamente cinco veces más grande que la membrana externa. Esta proporción es variable y las mitocondrias de las células que tienen una mayor demanda de ATP, como las células musculares, contienen aún más crestas. Las mitocondrias dentro de la misma célula pueden tener una densidad de cresta sustancialmente diferente, y las que se requieren para producir más energía tienen mucha más superficie de membrana de cresta. [33] Estos pliegues están tachonados con pequeños cuerpos redondos conocidos como partículas F 1 u oxisomas. [34]

Matriz

La matriz es el espacio encerrado por la membrana interna. Contiene aproximadamente 2/3 de las proteínas totales en una mitocondria. [17] La matriz es importante en la producción de ATP con la ayuda de la ATP sintasa contenida en la membrana interna. La matriz contiene una mezcla altamente concentrada de cientos de enzimas, ribosomas mitocondriales especiales , ARNt y varias copias del genoma del ADN mitocondrial . De las enzimas, las funciones principales incluyen la oxidación de piruvato y ácidos grasos , y el ciclo del ácido cítrico . [17] Las moléculas de ADN se empaquetan en nucleoides mediante proteínas, una de las cuales es TFAM .[35]

Función

Las funciones más destacadas de las mitocondrias son producir la moneda de energía de la célula, ATP (es decir, fosforilación de ADP ), a través de la respiración y regular el metabolismo celular . [18] El conjunto central de reacciones involucradas en la producción de ATP se conoce colectivamente como ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs . Sin embargo, la mitocondria tiene muchas otras funciones además de la producción de ATP.

Conversión de energía

Un papel dominante de las mitocondrias es la producción de ATP , como lo refleja la gran cantidad de proteínas en la membrana interna para esta tarea. Esto se hace oxidando los principales productos de la glucosa : piruvato y NADH , que se producen en el citosol. [18] Este tipo de respiración celular , conocida como respiración aeróbica , depende de la presencia de oxígeno , que proporciona la mayor parte de la energía liberada. [36] Cuando el oxígeno es limitado, los productos glicolíticos serán metabolizados por fermentación anaeróbica , un proceso que es independiente de las mitocondrias. [18]La producción de ATP a partir de glucosa y oxígeno tiene un rendimiento aproximadamente 13 veces mayor durante la respiración aeróbica en comparación con la fermentación. [37] Las mitocondrias de las plantas también pueden producir una cantidad limitada de ATP ya sea rompiendo el azúcar producido durante la fotosíntesis o sin oxígeno usando el sustrato alternativo nitrito . [38] El ATP atraviesa la membrana interna con la ayuda de una proteína específica y atraviesa la membrana externa a través de las porinas . [39] ADP regresa por la misma ruta.

El piruvato y el ciclo del ácido cítrico

Las moléculas de piruvato producidas por la glucólisis se transportan activamente a través de la membrana mitocondrial interna y hacia la matriz donde pueden oxidarse y combinarse con la coenzima A para formar CO 2 , acetil-CoA y NADH , [18] o pueden ser carboxiladas ( por piruvato carboxilasa ) para formar oxalacetato. Esta última reacción "llena" la cantidad de oxaloacetato en el ciclo del ácido cítrico y, por lo tanto, es una reacción anaplerótica , lo que aumenta la capacidad del ciclo para metabolizar acetil-CoA cuando la energía del tejido lo necesita (p. Ej., Enmúsculo ) aumentan repentinamente con la actividad. [40]

En el ciclo del ácido cítrico, todos los intermedios (por ejemplo , citrato , iso-citrato , alfa-cetoglutarato , succinato, fumarato , malato y oxalacetato) se regeneran durante cada vuelta del ciclo. Agregar más de cualquiera de estos intermedios a la mitocondria significa, por lo tanto, que la cantidad adicional se retiene dentro del ciclo, aumentando todos los demás intermedios a medida que uno se convierte en el otro. Por tanto, la adición de cualquiera de ellos al ciclo tiene un efecto anaplerótico y su eliminación tiene un efecto cataplerótico. Estos anapleróticos y catapleróticosLas reacciones, durante el curso del ciclo, aumentarán o disminuirán la cantidad de oxaloacetato disponible para combinar con acetil-CoA para formar ácido cítrico. Esto, a su vez, aumenta o disminuye la tasa de producción de ATP por la mitocondria y, por lo tanto, la disponibilidad de ATP para la célula. [40]

La acetil-CoA, por otro lado, derivada de la oxidación del piruvato, o de la beta-oxidación de ácidos grasos , es el único combustible que ingresa al ciclo del ácido cítrico. Con cada vuelta del ciclo, se consume una molécula de acetil-CoA por cada molécula de oxaloacetato presente en la matriz mitocondrial y nunca se regenera. Es la oxidación de la porción de acetato de acetil-CoA la que produce CO 2 y agua, y la energía así liberada se captura en forma de ATP. [40]

En el hígado, la carboxilación del piruvato citosólico en oxaloacetato intramitocondrial es un paso temprano en la vía gluconeogénica , que convierte el lactato y la alanina desaminada en glucosa, [18] [40] bajo la influencia de niveles altos de glucagón y / o epinefrina en la sangre. [40]Aquí, la adición de oxaloacetato a la mitocondria no tiene un efecto anaplerótico neto, ya que otro intermedio del ciclo del ácido cítrico (malato) se elimina inmediatamente de la mitocondria para convertirse en oxaloacetato citosólico, que finalmente se convierte en glucosa, en un proceso que es casi lo contrario de la glucólisis . [40]

Las enzimas del ciclo del ácido cítrico se encuentran en la matriz mitocondrial, con la excepción de la succinato deshidrogenasa , que está unida a la membrana mitocondrial interna como parte del Complejo II. [41] El ciclo del ácido cítrico oxida la acetil-CoA a dióxido de carbono y, en el proceso, produce cofactores reducidos (tres moléculas de NADH y una molécula de FADH 2 ) que son una fuente de electrones para la cadena de transporte de electrones , y una molécula de GTP (que se convierte fácilmente en ATP). [18]

NADH y FADH 2 : la cadena de transporte de electrones

Cadena de transporte de electrones en el espacio intermembrana mitocondrial

Los electrones de NADH y FADH 2 se transfieren al oxígeno (O 2 ), una molécula rica en energía, [36] e hidrógeno (protones) en varios pasos a través de la cadena de transporte de electrones. Las moléculas de NADH y FADH 2 se producen dentro de la matriz a través del ciclo del ácido cítrico, pero también se producen en el citoplasma por glucólisis . Los equivalentes reductores del citoplasma pueden importarse a través del sistema lanzadera malato-aspartato de proteínas antiportadoras o alimentarse en la cadena de transporte de electrones utilizando una lanzadera de fosfato de glicerol . [18] Complejos de proteínas en la membrana interna (NADH deshidrogenasa (ubiquinona) , citocromo c reductasa y citocromo c oxidasa ) realizan la transferencia y la liberación incremental de energía se utiliza para bombear protones (H + ) al espacio intermembrana. Este proceso es eficiente, pero un pequeño porcentaje de electrones puede reducir prematuramente el oxígeno, formando especies reactivas de oxígeno como el superóxido . [18] Esto puede causar estrés oxidativo en las mitocondrias y puede contribuir a la disminución de la función mitocondrial asociada con el proceso de envejecimiento. [42]

A medida que aumenta la concentración de protones en el espacio intermembrana, se establece un fuerte gradiente electroquímico a través de la membrana interna. Los protones pueden volver a la matriz a través de la ATP sintasa complejo, y su energía potencial se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (P i ). [18] Este proceso se llama quimiosmosis y fue descrito por primera vez por Peter Mitchell , [43] [44] quien recibió el Premio Nobel de Química de 1978 por su trabajo. Posteriormente, parte del Premio Nobel de Química de 1997 fue otorgado a Paul D. Boyer y John E. Walkerpor su aclaración del mecanismo de trabajo de la ATP sintasa. [45]

Producción de calor

Under certain conditions, protons can re-enter the mitochondrial matrix without contributing to ATP synthesis. This process is known as proton leak or mitochondrial uncoupling and is due to the facilitated diffusion of protons into the matrix. The process results in the unharnessed potential energy of the proton electrochemical gradient being released as heat.[18] The process is mediated by a proton channel called thermogenin, or UCP1.[46] Thermogenin is primarily found in brown adipose tissue, o grasa parda, y es responsable de la termogénesis sin escalofríos. El tejido adiposo marrón se encuentra en los mamíferos y se encuentra en sus niveles más altos en la vida temprana y en los animales que hibernan. En los seres humanos, el tejido adiposo marrón está presente al nacer y disminuye con la edad. [46]

Almacenamiento de iones de calcio

Micrografía electrónica de transmisión de un condrocito , teñido para calcio, que muestra su núcleo (N) y mitocondrias (M).

Las concentraciones de calcio libre en la célula pueden regular una serie de reacciones y es importante para la transducción de señales en la célula. Las mitocondrias pueden almacenar calcio de forma transitoria , un proceso que contribuye a la homeostasis del calcio en las células. [47] [48] Su capacidad para absorber calcio rápidamente para su posterior liberación los convierte en buenos "amortiguadores citosólicos" para el calcio. [49] [50] [51] El retículo endoplásmico (RE) es el sitio de almacenamiento más importante de calcio, [52] y existe una interacción significativa entre la mitocondria y el RE con respecto al calcio. [53] El calcio es absorbido por la matriz poruniportador de calcio mitocondrial en la membrana mitocondrial interna . [54] Es impulsado principalmente por el potencial de la membrana mitocondrial . [48] ​​La liberación de este calcio de regreso al interior de la célula puede ocurrir a través de una proteína de intercambio de sodio-calcio o por vías de "liberación de calcio inducida por calcio". [54] Esto puede iniciar picos de calcio u ondas de calcio con grandes cambios en el potencial de membrana . Estos pueden activar una serie de proteínas del sistema de segundos mensajeros que pueden coordinar procesos como la liberación de neurotransmisores en las células nerviosas y la liberación de hormonas en las células endocrinas. [55]

La afluencia de Ca 2+ a la matriz mitocondrial se ha implicado recientemente como un mecanismo para regular la bioenergética respiratoria al permitir que el potencial electroquímico a través de la membrana "pulse" transitoriamente de dominado por ΔΨ a dominado por pH, facilitando una reducción del estrés oxidativo . [56] En las neuronas, los aumentos concomitantes del calcio mitocondrial y citosólico actúan para sincronizar la actividad neuronal con el metabolismo energético mitocondrial. Los niveles de calcio de la matriz mitocondrial pueden alcanzar decenas de niveles micromolares, que es necesario para la activación de la isocitrato deshidrogenasa , una de las enzimas reguladoras clave del ciclo de Krebs . [57]

Regulación de la proliferación celular

Se ha investigado la relación entre la proliferación celular y las mitocondrias. Las células tumorales requieren una gran cantidad de ATP para sintetizar compuestos bioactivos como lípidos , proteínas y nucleótidos para una rápida proliferación. [58] La mayor parte del ATP en las células tumorales se genera a través de la vía de fosforilación oxidativa (OxPhos). [59] La interferencia con OxPhos causa la detención del ciclo celular, lo que sugiere que las mitocondrias juegan un papel en la proliferación celular. [59] La producción de ATP mitocondrial también es vital para la división y diferenciación celular en la infección [60]además de las funciones básicas en la célula, incluida la regulación del volumen celular, la concentración de solutos y la arquitectura celular. [61] [62] [63] Los niveles de ATP difieren en varias etapas del ciclo celular, lo que sugiere que existe una relación entre la abundancia de ATP y la capacidad de la célula para ingresar a un nuevo ciclo celular. [64] El papel del ATP en las funciones básicas de la célula hace que el ciclo celular sea sensible a los cambios en la disponibilidad de ATP derivado de las mitocondrias. [64] La variación en los niveles de ATP en diferentes etapas del ciclo celular apoya la hipótesis de que las mitocondrias juegan un papel importante en la regulación del ciclo celular. [64]Aunque los mecanismos específicos entre las mitocondrias y la regulación del ciclo celular no se comprenden bien, los estudios han demostrado que los puntos de control del ciclo celular de baja energía controlan la capacidad energética antes de comprometerse con otra ronda de división celular. [9]

Funciones adicionales

Las mitocondrias juegan un papel central en muchas otras tareas metabólicas , como:

  • Señalización a través de especies de oxígeno reactivas mitocondriales [65]
  • Regulación del potencial de membrana [18]
  • Muerte celular programada por apoptosis [66]
  • Señalización de calcio (incluida la apoptosis provocada por calcio) [67]
  • Regulación del metabolismo celular [9]
  • Ciertas reacciones de síntesis de hemo [68] (ver también: porfirina )
  • Síntesis de esteroides . [49]
  • Señalización hormonal [69] Las mitocondrias son sensibles y responden a las hormonas, en parte por la acción de los receptores de estrógenos mitocondriales (mtER). Estos receptores se han encontrado en varios tejidos y tipos de células, incluidos el cerebro [70] y el corazón [71].
  • Señalización inmunitaria [72]
  • Las mitocondrias neuronales también contribuyen al control de la calidad celular al informar el estado neuronal hacia la microglía a través de uniones somáticas especializadas. [73]

Algunas funciones mitocondriales se realizan solo en tipos específicos de células. Por ejemplo, las mitocondrias en las células del hígado contienen enzimas que les permiten desintoxicar el amoníaco , un producto de desecho del metabolismo de las proteínas. Una mutación en los genes que regulan cualquiera de estas funciones puede resultar en enfermedades mitocondriales .

Organización y distribución

Red mitocondrial típica (verde) en dos células humanas ( células HeLa )

Las mitocondrias (y estructuras relacionadas) se encuentran en todos los eucariotas (excepto dos: Oxymonad Monocercomonoides y Henneguya salminicola ). [5] [6] [7] [74] Aunque comúnmente se describen como estructuras similares a frijoles, forman una red altamente dinámica en la mayoría de las células donde constantemente se someten a fisión y fusión . La población de todas las mitocondrias de una célula determinada constituye el condrioma. [75]Las mitocondrias varían en número y ubicación según el tipo de célula. Una sola mitocondria se encuentra a menudo en organismos unicelulares, mientras que las células del hígado humano tienen alrededor de 1000-2000 mitocondrias por célula, lo que constituye 1/5 del volumen celular. [17] El contenido mitocondrial de células similares puede variar sustancialmente en tamaño y potencial de membrana, [76] con diferencias que surgen de fuentes que incluyen partición desigual en las divisiones celulares, lo que lleva a diferencias extrínsecas en los niveles de ATP y procesos celulares posteriores. [77] Las mitocondrias se pueden encontrar anidadas entre las miofibrillas del músculo o envueltas alrededor del flagelo del esperma .[17] A menudo, forman una compleja red de ramificación 3D dentro de la célula con el citoesqueleto . La asociación con el citoesqueleto determina la forma mitocondrial, que también puede afectar la función: [78] diferentes estructuras de la red mitocondrial pueden proporcionar a la población una variedad de ventajas o desventajas físicas, químicas y de señalización. [79] Las mitocondrias en las células siempre se distribuyen a lo largo de los microtúbulos y la distribución de estos orgánulos también se correlaciona con el retículo endoplásmico . [80] Evidencia reciente sugiere que la vimentina, uno de los componentes del citoesqueleto, también es fundamental para la asociación con el citoesqueleto. [81]

Membrana ER asociada a mitocondrias (MAM)

La membrana ER asociada a las mitocondrias (MAM) es otro elemento estructural que se reconoce cada vez más por su papel fundamental en la fisiología celular y la homeostasis . Una vez que se consideró un inconveniente técnico en las técnicas de fraccionamiento celular, los supuestos contaminantes de las vesículas del RE que invariablemente aparecían en la fracción mitocondrial se han vuelto a identificar como estructuras membranosas derivadas del MAM, la interfaz entre las mitocondrias y el RE. [82] El acoplamiento físico entre estos dos orgánulos se había observado previamente en micrografías electrónicas y más recientemente se ha probado con microscopía de fluorescencia . [82]Dichos estudios estiman que en el MAM, que puede comprender hasta el 20% de la membrana externa mitocondrial, el RE y las mitocondrias están separados por tan solo 10-25 nm y se mantienen unidos por complejos de unión de proteínas. [82] [29] [83]

La MAM purificada procedente del fraccionamiento subcelular está enriquecida en enzimas implicadas en el intercambio de fosfolípidos, además de canales asociados con la señalización de Ca 2+ . [82] [83]Estos indicios de un papel destacado para el MAM en la regulación de las reservas de lípidos celulares y la transducción de señales se han confirmado, con implicaciones significativas para los fenómenos celulares asociados a las mitocondrias, como se analiza a continuación. El MAM no solo ha proporcionado información sobre la base mecanicista que subyace a procesos fisiológicos como la apoptosis intrínseca y la propagación de la señalización del calcio, sino que también favorece una visión más refinada de las mitocondrias. Aunque a menudo se ve como `` potencias '' estáticas y aisladas secuestradas para el metabolismo celular a través de un antiguo evento endosimbiótico, la evolución del MAM subraya hasta qué punto las mitocondrias se han integrado en la fisiología celular general, con un acoplamiento físico y funcional íntimo al sistema de endomembranas.

Transferencia de fosfolípidos

El MAM está enriquecido en enzimas involucradas en la biosíntesis de lípidos, como la fosfatidilserina sintasa en la cara del RE y la fosfatidilserina descarboxilasa en la cara mitocondrial. [84] [85] Debido a que las mitocondrias son orgánulos dinámicos que experimentan constantemente eventos de fisión y fusión , requieren un suministro constante y bien regulado de fosfolípidos para la integridad de la membrana. [86] [87] Pero las mitocondrias no son solo un destino para los fosfolípidos de los que terminan la síntesis; más bien, este orgánulo también juega un papel en el tráfico entre orgánulos de los intermedios y productos de las vías biosintéticas de los fosfolípidos, el metabolismo de las ceramidas y el colesterol y el anabolismo de los glucoesfingolípidos. [85][87]

Dicha capacidad de tráfico depende del MAM, que se ha demostrado que facilita la transferencia de intermediarios lipídicos entre orgánulos. [84] En contraste con el mecanismo vesicular estándar de transferencia de lípidos, la evidencia indica que la proximidad física del RE y las membranas mitocondriales en el MAM permite el cambio de lípidos entre bicapas opuestas. [87] A pesar de este mecanismo inusual y aparentemente desfavorable desde el punto de vista energético, dicho transporte no requiere ATP. [87] En cambio, en la levadura, se ha demostrado que depende de una multiproteínaLa estructura de unión denominada estructura de encuentro ER-mitocondrias, o ERMES, aunque no está claro si esta estructura media directamente la transferencia de lípidos o si se requiere para mantener las membranas lo suficientemente cerca como para reducir la barrera de energía para el cambio de lípidos . [87] [88]

El MAM también puede ser parte de la vía secretora, además de su papel en el tráfico de lípidos intracelulares. En particular, el MAM parece ser un destino intermedio entre el RE rugoso y el Golgi en la vía que conduce al ensamblaje y secreción de lipoproteínas de muy baja densidad , o VLDL. [85] [89] Por lo tanto, el MAM sirve como un centro metabólico y de tráfico crítico en el metabolismo de los lípidos.

Señalización de calcio

Se reconoció un papel fundamental del RE en la señalización del calcio antes de que se aceptara ampliamente dicho papel para las mitocondrias, en parte porque la baja afinidad de los canales de Ca 2+ localizados en la membrana mitocondrial externa parecía contradecir la supuesta capacidad de respuesta de este orgánulo a los cambios intracelulares. Flujo de Ca 2+ . [82] [52] Pero la presencia del MAM resuelve esta aparente contradicción: la estrecha asociación física entre los dos orgánulos da como resultado microdominios de Ca 2+ en los puntos de contacto que facilitan la transmisión eficiente de Ca 2+ desde el RE a las mitocondrias. [82] La transmisión se produce en respuesta al denominado "Ca 2+bocanadas "generadas por agrupamiento espontáneo y activación de IP3R , un canal canónico de Ca 2+ de la membrana del RE . [82] [29]

El destino de estas bocanadas, en particular, si permanecen restringidas a lugares aislados o integradas en ondas de Ca 2+ para su propagación por toda la célula, está determinado en gran parte por la dinámica de MAM. Aunque la recaptación de Ca 2+ por parte del RE (concomitante con su liberación) modula la intensidad de las inhalaciones, aislando así las mitocondrias hasta cierto grado de la alta exposición a Ca 2+ , la MAM a menudo sirve como un cortafuegos que esencialmente amortigua las inhalaciones de Ca 2+ actuando como un sumidero en el que se pueden canalizar los iones libres liberados en el citosol. [82] [90] [91] Este Ca 2+ túnel se produce a través de la baja afinidad Ca 2+ receptor VDAC1, que recientemente se ha demostrado que está físicamente atado a los grupos IP3R en la membrana ER y enriquecido en el MAM. [82] [29] [92] La capacidad de las mitocondrias para servir como sumidero de Ca 2+ es el resultado del gradiente electroquímico generado durante la fosforilación oxidativa, que hace que la tunelización del catión sea un proceso exergónico. [92] La entrada de calcio leve y normal desde el citosol hacia la matriz mitocondrial provoca una despolarización transitoria que se corrige mediante el bombeo de protones.

Pero la transmisión de Ca 2+ no es unidireccional; más bien, es una calle de dos sentidos. [52] Las propiedades de la bomba de Ca 2+ SERCA y el canal IP3R presente en la membrana ER facilitan la regulación por retroalimentación coordinada por la función MAM. En particular, el aclaramiento de Ca 2+ por el MAM permite el patrón espacio-temporal de la señalización de Ca 2+ porque Ca 2+ altera la actividad de IP3R de una manera bifásica. [82] SERCA también se ve afectado por la retroalimentación mitocondrial: la captación de Ca 2+ por el MAM estimula la producción de ATP, proporcionando así energía que permite a SERCA recargar el ER con Ca 2+para el flujo continuo de Ca 2+ en el MAM. [90] [92] Por lo tanto, el MAM no es un tampón pasivo para inhalaciones de Ca 2+ ; más bien, ayuda a modular aún más la señalización de Ca 2+ a través de bucles de retroalimentación que afectan la dinámica de ER.

La regulación de la liberación de Ca 2+ en el ER en el MAM es especialmente crítica porque solo una cierta ventana de absorción de Ca 2+ mantiene las mitocondrias y, en consecuencia, la célula, en la homeostasis. Se requiere suficiente señalización intraorganela de Ca 2+ para estimular el metabolismo activando las enzimas deshidrogenasas críticas para el flujo a través del ciclo del ácido cítrico. [93] [94] Sin embargo, una vez que la señalización de Ca 2+ en las mitocondrias pasa un cierto umbral, estimula la vía intrínseca de la apoptosis en parte colapsando el potencial de membrana mitocondrial requerido para el metabolismo. [82]Los estudios que examinan el papel de los factores proapoptóticos y antiapoptóticos apoyan este modelo; por ejemplo, se ha demostrado que el factor antiapoptótico Bcl-2 interactúa con los IP3R para reducir el llenado de Ca 2+ del RE, lo que reduce el flujo de salida en el MAM y previene el colapso de los estímulos postapoptóticos potenciales de la membrana mitocondrial. [82] Dada la necesidad de una regulación tan fina de la señalización de Ca 2+ , tal vez no sea sorprendente que el Ca 2+ mitocondrial desregulado haya sido implicado en varias enfermedades neurodegenerativas, mientras que el catálogo de supresores de tumores incluye algunos enriquecidos en el MAM. [92]

Base molecular para el anclaje

Los avances recientes en la identificación de las ataduras entre las membranas mitocondrial y del RE sugieren que la función de andamiaje de los elementos moleculares involucrados es secundaria a otras funciones no estructurales. En la levadura, ERMES, un complejo multiproteico de proteínas de membrana residentes en el RE y mitocondriales que interactúan, es necesario para la transferencia de lípidos en el MAM y ejemplifica este principio. Uno de sus componentes, por ejemplo, es también un constituyente del complejo proteico necesario para la inserción de proteínas de barril beta transmembrana en la bicapa lipídica. [87] Sin embargo, un homólogodel complejo ERMES aún no se ha identificado en células de mamíferos. Otras proteínas implicadas en el andamiaje también tienen funciones independientes del anclaje estructural en el MAM; por ejemplo, las mitofusinas residentes en ER y residentes en mitocondrias forman heterocomplejos que regulan el número de sitios de contacto entre orgánulos, aunque las mitofusinas se identificaron por primera vez por su papel en los eventos de fisión y fusión entre mitocondrias individuales. [82] La proteína 75 relacionada con la glucosa (grp75) es otra proteína de función dual. Además del grupo de matriz de grp75, una porción sirve como acompañante que une físicamente los canales de Ca 2+ mitocondrial y ER VDAC e IP3R para un Ca 2+ eficientetransmisión en el MAM. [82] [29] Otro vínculo potencial es Sigma-1R , un receptor no opioide cuya estabilización del IP3R residente en ER puede preservar la comunicación en el MAM durante la respuesta al estrés metabólico. [95] [96]

ERMES tethering complex.
Modelo del complejo de anclaje multimérico de levadura, ERMES

Perspectiva

El MAM es un centro de señalización, metabólico y tráfico crítico en la célula que permite la integración de ER y fisiología mitocondrial. El acoplamiento entre estos orgánulos no es simplemente estructural, sino también funcional y crítico para la fisiología y homeostasis celular en general . El MAM ofrece así una perspectiva sobre las mitocondrias que diverge de la visión tradicional de este orgánulo como una unidad estática, aislada, apropiada por su capacidad metabólica por la célula. [97]En cambio, esta interfaz mitocondrial-ER enfatiza la integración de las mitocondrias, el producto de un evento endosimbiótico, en diversos procesos celulares. Recientemente también se ha demostrado que las mitocondrias y MAM-s en las neuronas están ancladas a sitios de comunicación intercelular especializados (las llamadas uniones somáticas). Los procesos microgliales monitorean y protegen las funciones neuronales en estos sitios, y se supone que los MAM-s tienen un papel importante en este tipo de control de calidad celular. [73]

Origen y evolución

Hay dos hipótesis sobre el origen de las mitocondrias: endosimbiótica y autógena . La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias eran originalmente células procariotas , capaces de implementar mecanismos oxidativos que no eran posibles para las células eucariotas; se convirtieron en endosimbiontes que viven dentro del eucariota. [98] En la hipótesis autógena, las mitocondrias nacieron al escindir una porción de ADN del núcleo de la célula eucariota en el momento de la divergencia con los procariotas; esta porción de ADN habría estado encerrada por membranas, que no podrían ser atravesadas por proteínas. Dado que las mitocondrias tienen muchas características en común con las bacterias, la hipótesis endosimbiótica es la más aceptada. [98] [99]

Una mitocondria contiene ADN , que está organizado como varias copias de un solo cromosoma , generalmente circular . Este cromosoma mitocondrial contiene genes para proteínas redox , como las de la cadena respiratoria. La hipótesis del CoRR propone que esta coubicación es necesaria para la regulación redox. El genoma mitocondrial codifica algunos ARN de los ribosomas y los 22 ARNt necesarios para la traducción de los ARNm en proteínas. La estructura circular también se encuentra en procariotas. La proto-mitocondria probablemente estaba estrechamente relacionada con Rickettsia . [100][101] Sin embargo, la relación exacta del ancestro de las mitocondrias con las alfaproteobacterias y si la mitocondria se formó al mismo tiempo o después del núcleo, sigue siendo controvertida. [102] Por ejemplo, se ha sugerido que el clado de bacterias SAR11 comparte un ancestro común relativamente reciente con las mitocondrias, [103] mientras que los análisis filogenómicos indican que las mitocondrias evolucionaron a partir de unlinaje de proteobacterias que está estrechamente relacionado o es un miembro de las alfaproteobacterias. . [104] [105]

Filogenia esquemática del ARN ribosómico de Alphaproteobacteria
  Magnetococcidae  

  Magnetococcus marinus

  Caulobacteridae  

  Rhodospirillales , Sphingomonadales ,
  RHODOBACTERACEAE , Hyphomicrobiales , etc .

  Holosporales

  Rickettsidae  
  Pelagibacterales  
  Pelagibacteraceae  

  Pelagibacter

  Subgrupos Ib, II, IIIa, IIIb, IV y V

  Rickettsiales  

  Proto-mitocondrias

  Anaplasmataceae  

  Ehrlichia

  Anaplasma

  Wolbachia

  Neorickettsia

  Midichloriaceae  

  Midichloria

  Rickettsiaceae  

  Rickettsia

  Orientia

El cladograma de Rickettsidae ha sido inferido por Ferla et al. [106] a partir de la comparación de secuencias de ARN ribosómico 16S + 23S .

Los ribosomas codificados por el ADN mitocondrial son similares a los de las bacterias en tamaño y estructura. [107] Se parecen mucho al ribosoma bacteriano 70S y no a los ribosomas citoplasmáticos 80S , que están codificados por el ADN nuclear .

El endosimbiótica relación de las mitocondrias con sus células huésped fue popularizado por Lynn Margulis . [108] La hipótesis endosimbiótica sugiere que las mitocondrias descienden de bacterias que de alguna manera sobrevivieron a la endocitosis de otra célula y se incorporaron al citoplasma . La capacidad de estas bacterias para realizar la respiración en las células huésped que se habían basado en la glucólisis y la fermentación habría proporcionado una ventaja evolutiva considerable. Esta relación simbiótica probablemente se desarrolló hace 1.700 a 2.000 millones de años. [109] [110] Algunos grupos de eucariotas unicelulares solo tienen mitocondrias vestigiales o estructuras derivadas: las microsporidias , las metamónadas y las archamoebas . [111] Estos grupos aparecen como los eucariotas más primitivos en árboles filogenéticos construidos usando información de ARNr , que una vez sugirió que aparecieron antes del origen de las mitocondrias. Sin embargo, ahora se sabe que esto es un artefacto de atracción de ramas largas: son grupos derivados y retienen genes u orgánulos derivados de mitocondrias (p. Ej., Mitosomas e hidrogenosomas ). [4]Los hidrogenosomas, mitosomas y orgánulos relacionados que se encuentran en algunos loricíferos (p. Ej . Spinoloricus ) [112] [113] y mixozoos (p. Ej . Henneguya zschokkei ) se clasifican juntos como MRO, orgánulos relacionados con mitocondrias. [114] [115]

Los monocercomonoides parecen haber perdido sus mitocondrias por completo y ahora al menos algunas de las funciones mitocondriales parecen ser realizadas por proteínas citoplasmáticas . [116]

Genoma

El genoma mitocondrial humano circular de 16.569 pb que codifica 37 genes, es decir, 28 en la cadena H y 9 en la cadena L.

Las mitocondrias contienen su propio genoma. El genoma mitocondrial humano es una molécula de ADN circular de aproximadamente 16  kilobases . [117] Codifica 37 genes: 13 para las subunidades de los complejos respiratorios I, III, IV y V, 22 para el ARNt mitocondrial (para los 20 aminoácidos estándar, más un gen adicional para la leucina y la serina) y 2 para el ARNr . [117] Una mitocondria puede contener de dos a diez copias de su ADN. [118]

Al igual que en los procariotas, hay una proporción muy alta de ADN codificante y ausencia de repeticiones. Los genes mitocondriales se transcriben como transcripciones multigénicas, que se escinden y poliadenilan para producir ARNm maduros . La mayoría de las proteínas necesarias para la función mitocondrial están codificadas por genes en el núcleo celular y las proteínas correspondientes se importan a la mitocondria. [119] El número exacto de genes codificados por el núcleo y el genoma mitocondrial difiere entre especies. La mayoría de los genomas mitocondriales son circulares. [120] En general, el ADN mitocondrial carece de intrones , como es el caso del genoma mitocondrial humano;[119] sin embargo, se han observado intrones en algunos ADN mitocondrial eucariotas, [121] como el de levadura [122] y protistas , [123] incluyendo Dictyostelium discoideum . [124] Entre las regiones que codifican proteínas, están presentes los ARNt. Los genes de ARNt mitocondrial tienen secuencias diferentes de los ARNt nucleares, pero se han encontrado similitudes de ARNt mitocondriales en los cromosomas nucleares con una gran similitud de secuencia. [125]

En los animales, el genoma mitocondrial es típicamente un cromosoma circular único que mide aproximadamente 16 kb de largo y tiene 37 genes. Los genes, aunque están muy conservados, pueden variar en ubicación. Curiosamente, este patrón no se encuentra en el piojo del cuerpo humano ( Pediculus humanus ). En cambio, este genoma mitocondrial está organizado en 18 cromosomas minicirculares, cada uno de los cuales mide entre 3 y 4 kb de largo y tiene de uno a tres genes. [126] Este patrón también se encuentra en otros piojos chupadores , pero no en los piojos masticadores . Se ha demostrado que se produce recombinación entre los minicromosomas.

Código genético alternativo

Excepciones al código genético estándar en las mitocondrias [17]
Organismo Codón Estándar Mitocondrias
Mamíferos AGA, AGG Arginina Detener codón
Invertebrados AGA, AGG Arginina Serina
Hongos CUA Leucina Treonina
Todo lo anterior AUA Isoleucina Metionina
UGA Detener codón Triptófano

Aunque antes se habían predicho ligeras variaciones en el código genético estándar, [127] no se descubrió ninguna hasta 1979, cuando los investigadores que estudiaban genes mitocondriales humanos determinaron que usaban un código alternativo. [128] Sin embargo, las mitocondrias de muchos otros eucariotas, incluida la mayoría de las plantas, utilizan el código estándar. [129] Desde entonces se han descubierto muchas variantes leves, [130] incluidos varios códigos mitocondriales alternativos. [131] Además, los codones AUA, AUC y AUU son todos codones de inicio permitidos.

Algunas de estas diferencias deben considerarse como pseudo-cambios en el código genético debido al fenómeno de la edición del ARN , que es común en las mitocondrias. En plantas superiores, se pensó que CGG codificaba triptófano y no arginina ; sin embargo, se descubrió que el codón del ARN procesado era el codón UGG, de acuerdo con el código genético estándar del triptófano. [132] Es de destacar que el código genético mitocondrial de los artrópodos ha experimentado una evolución paralela dentro de un filo, con algunos organismos traduciendo de forma única AGG a lisina. [133]

Replicación y herencia

Las mitocondrias se dividen por fisión binaria , similar a las bacterias. [134] La regulación de esta división difiere entre eucariotas. En muchos eucariotas unicelulares, su crecimiento y división están vinculados al ciclo celular.. Por ejemplo, una sola mitocondria puede dividirse sincrónicamente con el núcleo. Este proceso de división y segregación debe controlarse estrictamente para que cada célula hija reciba al menos una mitocondria. En otros eucariotas (en mamíferos, por ejemplo), las mitocondrias pueden replicar su ADN y dividirse principalmente en respuesta a las necesidades energéticas de la célula, en lugar de en fase con el ciclo celular. Cuando las necesidades energéticas de una célula son elevadas, las mitocondrias crecen y se dividen. Cuando el uso de energía es bajo, las mitocondrias se destruyen o se vuelven inactivas. En tales ejemplos, las mitocondrias aparentemente se distribuyen al azar a las células hijas durante la división del citoplasma . Dinámica mitocondrial, el equilibrio entre fusión y fisión mitocondrial, es un factor importante en patologías asociadas con diversas enfermedades. [135]

La hipótesis de la fisión binaria mitocondrial se ha basado en la visualización por microscopía de fluorescencia y microscopía electrónica de transmisión (TEM) convencional . La resolución de la microscopía de fluorescencia (~ 200 nm) es insuficiente para distinguir detalles estructurales, como la doble membrana mitocondrial en la división mitocondrial o incluso para distinguir mitocondrias individuales cuando varias están muy juntas. El TEM convencional también tiene algunas limitaciones técnicas [ ¿cuál? ] en la verificación de la división mitocondrial. La tomografía crioelectrónica se utilizó recientemente para visualizar la división mitocondrial en células intactas hidratadas congeladas. Reveló que las mitocondrias se dividen por gemación. [136]

Los genes mitocondriales de un individuo se heredan solo de la madre, con raras excepciones. [137] En los seres humanos, cuando un óvulo es fertilizado por un espermatozoide, las mitocondrias y, por lo tanto, el ADN mitocondrial, generalmente provienen solo del óvulo. Las mitocondrias de los espermatozoides ingresan al óvulo, pero no aportan información genética al embrión. [138] En cambio, las mitocondrias paternas se marcan con ubiquitina para seleccionarlas para su posterior destrucción dentro del embrión . [139]El óvulo contiene relativamente pocas mitocondrias, pero estas mitocondrias se dividen para poblar las células del organismo adulto. Este modo se ve en la mayoría de los organismos, incluida la mayoría de los animales. Sin embargo, las mitocondrias en algunas especies a veces pueden heredarse por vía paterna. Esta es la norma entre ciertas plantas coníferas , aunque no en pinos y tejos . [140] Para los Mytilids , la herencia paterna solo ocurre dentro de los machos de la especie. [141] [142] [143] Se ha sugerido que ocurre a un nivel muy bajo en humanos. [144]

La herencia uniparental da lugar a pocas oportunidades de recombinación genética entre diferentes linajes de mitocondrias, aunque una sola mitocondria puede contener de 2 a 10 copias de su ADN. [118] La recombinación mantiene la integridad genética en lugar de mantener la diversidad. Sin embargo, existen estudios que muestran evidencia de recombinación en el ADN mitocondrial. Está claro que las enzimas necesarias para la recombinación están presentes en células de mamíferos. [145] Además, la evidencia sugiere que las mitocondrias animales pueden experimentar recombinación. [146] Los datos son más controvertidos en humanos, aunque existe evidencia indirecta de recombinación. [147] [148]

Se puede esperar que las entidades que experimentan herencia uniparental y con poca o ninguna recombinación estén sujetas al trinquete de Muller , la acumulación de mutaciones deletéreas hasta que se pierde la funcionalidad. Las poblaciones animales de mitocondrias evitan esta acumulación a través de un proceso de desarrollo conocido como cuello de botella del mtDNA . El cuello de botella explota los procesos estocásticos en la célula para aumentar la variabilidad de célula a célula en la carga de mutantes.a medida que se desarrolla un organismo: un solo óvulo con alguna proporción de ADNmt mutante produce un embrión en el que diferentes células tienen diferentes cargas mutantes. La selección a nivel celular puede actuar para eliminar aquellas células con más ADNmt mutante, lo que conduce a una estabilización o reducción de la carga mutante entre generaciones. Se debate el mecanismo subyacente al cuello de botella, [149] [150] [151] con un metaestudio matemático y experimental reciente que proporciona evidencia de una combinación de partición aleatoria de ADNmt en divisiones celulares y recambio aleatorio de moléculas de ADNmt dentro de la célula. [152]

Reparación de ADN

Las mitocondrias pueden reparar el daño oxidativo del ADN mediante mecanismos análogos a los que ocurren en el núcleo celular . Las proteínas empleadas en la reparación del mtDNA están codificadas por genes nucleares y se trasladan a las mitocondrias. Las vías de reparación del ADN en las mitocondrias de mamíferos incluyen la reparación por escisión de bases, la reparación por rotura de doble hebra, la reversión directa y la reparación por desajustes . [153] [154] Además, los daños en el ADN pueden evitarse, en lugar de repararse, mediante la síntesis de translesiones.

De los diversos procesos de reparación del ADN en las mitocondrias, la vía de reparación por escisión de bases ha sido la más ampliamente estudiada. [154] La reparación por escisión de la base se lleva a cabo mediante una secuencia de pasos catalizados enzimáticamente que incluyen el reconocimiento y la escisión de una base de ADN dañada, la eliminación del sitio abásico resultante, el procesamiento de los extremos, el llenado de huecos y la ligadura. Un daño común en el mtDNA que se repara mediante la reparación por escisión de la base es la 8-oxoguanina producida por la oxidación de la guanina . [155]

Double-strand breaks can be repaired by homologous recombinational repair in both mammalian mtDNA[156] and plant mtDNA.[157] Double-strand breaks in mtDNA can also be repaired by microhomology-mediated end joining.[158] Although there is evidence for the repair processes of direct reversal and mismatch repair in mtDNA, these processes are not well characterized.[154]

Lack of mitochondrial DNA

Some organisms have lost mitochondrial DNA altogether. In these cases, genes encoded by the mitochondrial DNA have been lost or transferred to the nucleus.[117] Cryptosporidium, have mitochondria that lack any DNA, presumably because all their genes have been lost or transferred.[159] In Cryptosporidium, the mitochondria have an altered ATP generation system that renders the parasite resistant to many classical mitochondrial inhibitors such as cyanide, azide, and atovaquone.[159] Mitochondria that lack their own DNA have been found in a marine parasitic dinoflagellate from the genus Amoebophyra. This microorganism, A. cerati, has functional mitochondria that lack a genome.[160] In related species, the mitochondrial genome still has three genes, but in A. cerati only a single mitochondrial gene — the cytochrome c oxidase I gene (cox1) — is found, and it has migrated to the genome of the nucleus.[161]

Population genetic studies

The near-absence of genetic recombination in mitochondrial DNA makes it a useful source of information for studying population genetics and evolutionary biology.[162] Because all the mitochondrial DNA is inherited as a single unit, or haplotype, the relationships between mitochondrial DNA from different individuals can be represented as a gene tree. Patterns in these gene trees can be used to infer the evolutionary history of populations. The classic example of this is in human evolutionary genetics, where the molecular clock can be used to provide a recent date for mitochondrial Eve.[163][164] This is often interpreted as strong support for a recent modern human expansion out of Africa.[165] Another human example is the sequencing of mitochondrial DNA from Neanderthal bones. The relatively large evolutionary distance between the mitochondrial DNA sequences of Neanderthals and living humans has been interpreted as evidence for the lack of interbreeding between Neanderthals and modern humans.[166]

However, mitochondrial DNA reflects only the history of the females in a population. This can be partially overcome by the use of paternal genetic sequences, such as the non-recombining region of the Y-chromosome.[165]

Recent measurements of the molecular clock for mitochondrial DNA[167] reported a value of 1 mutation every 7884 years dating back to the most recent common ancestor of humans and apes, which is consistent with estimates of mutation rates of autosomal DNA (10−8 per base per generation).[168]

Dysfunction and disease

Mitochondrial diseases

Damage and subsequent dysfunction in mitochondria is an important factor in a range of human diseases due to their influence in cell metabolism. Mitochondrial disorders often present as neurological disorders, including autism.[15] They can also manifest as myopathy, diabetes, multiple endocrinopathy, and a variety of other systemic disorders.[169] Diseases caused by mutation in the mtDNA include Kearns–Sayre syndrome, MELAS syndrome and Leber's hereditary optic neuropathy.[170] In the vast majority of cases, these diseases are transmitted by a female to her children, as the zygote derives its mitochondria and hence its mtDNA from the ovum. Diseases such as Kearns-Sayre syndrome, Pearson syndrome, and progressive external ophthalmoplegia are thought to be due to large-scale mtDNA rearrangements, whereas other diseases such as MELAS syndrome, Leber's hereditary optic neuropathy, MERRF syndrome, and others are due to point mutations in mtDNA.[169]

In other diseases, defects in nuclear genes lead to dysfunction of mitochondrial proteins. This is the case in Friedreich's ataxia, hereditary spastic paraplegia, and Wilson's disease.[171] These diseases are inherited in a dominance relationship, as applies to most other genetic diseases. A variety of disorders can be caused by nuclear mutations of oxidative phosphorylation enzymes, such as coenzyme Q10 deficiency and Barth syndrome.[169] Environmental influences may interact with hereditary predispositions and cause mitochondrial disease. For example, there may be a link between pesticide exposure and the later onset of Parkinson's disease.[172][173] Other pathologies with etiology involving mitochondrial dysfunction include schizophrenia, bipolar disorder, dementia, Alzheimer's disease,[174][175] Parkinson's disease, epilepsy, stroke, cardiovascular disease, chronic fatigue syndrome, retinitis pigmentosa, and diabetes mellitus.[176][177]

Mitochondria-mediated oxidative stress plays a role in cardiomyopathy in type 2 diabetics. Increased fatty acid delivery to the heart increases fatty acid uptake by cardiomyocytes, resulting in increased fatty acid oxidation in these cells. This process increases the reducing equivalents available to the electron transport chain of the mitochondria, ultimately increasing reactive oxygen species (ROS) production. ROS increases uncoupling proteins (UCPs) and potentiate proton leakage through the adenine nucleotide translocator (ANT), the combination of which uncouples the mitochondria. Uncoupling then increases oxygen consumption by the mitochondria, compounding the increase in fatty acid oxidation. This creates a vicious cycle of uncoupling; furthermore, even though oxygen consumption increases, ATP synthesis does not increase proportionally because the mitochondria are uncoupled. Less ATP availability ultimately results in an energy deficit presenting as reduced cardiac efficiency and contractile dysfunction. To compound the problem, impaired sarcoplasmic reticulum calcium release and reduced mitochondrial reuptake limits peak cytosolic levels of the important signaling ion during muscle contraction. Decreased intra-mitochondrial calcium concentration increases dehydrogenase activation and ATP synthesis. So in addition to lower ATP synthesis due to fatty acid oxidation, ATP synthesis is impaired by poor calcium signaling as well, causing cardiac problems for diabetics.[178]

Relationships to aging

There may be some leakage of the high-energy electrons in the respiratory chain to form reactive oxygen species. This was thought to result in significant oxidative stress in the mitochondria with high mutation rates of mitochondrial DNA.[179] Hypothesized links between aging and oxidative stress are not new and were proposed in 1956,[180] which was later refined into the mitochondrial free radical theory of aging.[181] A vicious cycle was thought to occur, as oxidative stress leads to mitochondrial DNA mutations, which can lead to enzymatic abnormalities and further oxidative stress.

A number of changes can occur to mitochondria during the aging process.[182] Tissues from elderly humans show a decrease in enzymatic activity of the proteins of the respiratory chain.[183] However, mutated mtDNA can only be found in about 0.2% of very old cells.[184] Large deletions in the mitochondrial genome have been hypothesized to lead to high levels of oxidative stress and neuronal death in Parkinson's disease.[185] Mitochondrial dysfunction has also been shown to occur in amyotrophic lateral sclerosis.[186][187]

Since mitochondria cover a pivotal role in the ovarian function, by providing ATP necessary for the development from germinal vesicle to mature oocyte, a decreased mitochondria function can lead to inflammation, resulting in premature ovarian failure and accelerated ovarian aging. The caused dysfunction is then reflected both in quantitative (such as mtDNA copy number and mtDNA deletions), qualitative (such as mutations and strand breaks) and oxidative damages (such as dysfunctional mitochondria due to ROS), which are not only relevant in ovarian aging, but perturb oocyte-cumulus crosstalk in the ovary, are linked to genetic disorders (such as Fragile X) and can interfere with embryo selection.[188]

History

The first observations of intracellular structures that probably represented mitochondria were published in the 1840s.[189] Richard Altmann, in 1890, established them as cell organelles and called them "bioblasts".[189][190] In 1898, Carl Benda coined the term "mitochondria" from the Greek μίτος, mitos, "thread", and χονδρίον, chondrion, "granule".[191][189][192] Leonor Michaelis discovered that Janus green can be used as a supravital stain for mitochondria in 1900. In 1904, Friedrich Meves, made the first recorded observation of mitochondria in plants in cells of the white waterlily, Nymphaea alba[189][193] and in 1908, along with Claudius Regaud, suggested that they contain proteins and lipids. Benjamin F. Kingsbury, in 1912, first related them with cell respiration, but almost exclusively based on morphological observations.[189] In 1913, particles from extracts of guinea-pig liver were linked to respiration by Otto Heinrich Warburg, which he called "grana". Warburg and Heinrich Otto Wieland, who had also postulated a similar particle mechanism, disagreed on the chemical nature of the respiration. It was not until 1925, when David Keilin discovered cytochromes, that the respiratory chain was described.[189]

In 1939, experiments using minced muscle cells demonstrated that cellular respiration using one oxygen atom can form two adenosine triphosphate (ATP) molecules, and in 1941, the concept of the phosphate bonds of ATP being a form of energy in cellular metabolism was developed by Fritz Albert Lipmann. In the following years, the mechanism behind cellular respiration was further elaborated, although its link to the mitochondria was not known.[189] The introduction of tissue fractionation by Albert Claude allowed mitochondria to be isolated from other cell fractions and biochemical analysis to be conducted on them alone. In 1946, he concluded that cytochrome oxidase and other enzymes responsible for the respiratory chain were isolated to the mitochondria. Eugene Kennedy and Albert Lehninger discovered in 1948 that mitochondria are the site of oxidative phosphorylation in eukaryotes. Over time, the fractionation method was further developed, improving the quality of the mitochondria isolated, and other elements of cell respiration were determined to occur in the mitochondria.[189]

The first high-resolution electron micrographs appeared in 1952, replacing the Janus Green stains as the preferred way to visualize mitochondria.[189] This led to a more detailed analysis of the structure of the mitochondria, including confirmation that they were surrounded by a membrane. It also showed a second membrane inside the mitochondria that folded up in ridges dividing up the inner chamber and that the size and shape of the mitochondria varied from cell to cell.

The popular term "powerhouse of the cell" was coined by Philip Siekevitz in 1957.[3]

In 1967, it was discovered that mitochondria contained ribosomes.[194] In 1968, methods were developed for mapping the mitochondrial genes, with the genetic and physical map of yeast mitochondrial DNA completed in 1976.[189]

See also

References

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  2. ^ Campbell NA, Williamson B, Heyden RJ (2006). Biology: Exploring Life. Boston, Massachusetts: Pearson/Prentice Hall. ISBN 978-0-13-250882-7.
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  4. ^ a b Henze K, Martin W (November 2003). "Evolutionary biology: essence of mitochondria". Nature. 426 (6963): 127–128. Bibcode:2003Natur.426..127H. doi:10.1038/426127a. PMID 14614484. S2CID 862398.
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