Cystická fibróza

Cystická fibróza
Jiná jména	Mukoviscidóza
Specialita	Lékařská genetika , pulmonologie
Příznaky	Potíže s dýcháním , vykašlávání hlenu , špatný růst , tuková stolice [1]
Obvyklý nástup	Příznaky rozpoznatelné ~ 6 měsíců [2]
Trvání	Dlouhodobě [3]
Příčiny	Genetické ( autozomálně recesivní ) [1]
Rizikové faktory	Genetický
Diagnostická metoda	Potní test , genetické testování [1]
Zacházení	Fyzioterapie , antibiotika , náhrada pankreatických enzymů , modulátory transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy, transplantace plic [4]
Prognóza	Očekávaná délka života mezi 42 a 50 lety (vyspělý svět) [5]
Frekvence	1 ze 3 000 ( severní Evropa ) [1]
Úmrtí	Postiženo je 40 procent populace

Cystická fibróza ( CF ) je genetická porucha zděděná autozomálně recesivním způsobem, která narušuje normální odstraňování hlenu z plic , což usnadňuje kolonizaci a infekci plic bakteriemi, zejména Staphylococcus aureus . ^[6] CF je vzácná ^{[7] [8]} genetická porucha, která postihuje většinou plíce, ale také slinivku břišní , játra , ledviny a střevo . ^{[1] [9]} Charakteristickým rysem CF je hromadění hustého hlenu v různých orgánech. Mezi dlouhodobé problémy patří dýchací potíže a vykašlávání hlenu v důsledku častých plicních infekcí . ^[1] Jiné známky a symptomy mohou zahrnovat infekce dutin , špatný růst , tukovou stolici , klubání prstů na rukou a nohou a neplodnost u většiny mužů. ^[1] Různí lidé mohou mít různé stupně symptomů. ^[1]

Cystická fibróza se dědí autozomálně recesivním způsobem. ^[1] Je způsobena přítomností mutací v obou kopiích (alelách) genu kódujícího protein transmembránového regulátoru vodivosti cystické fibrózy (CFTR). ^[1] Ti s jedinou pracovní kopií jsou přenašeči a jinak většinou zdraví. ^[3] CFTR se podílí na produkci potu, trávicích tekutin a hlenu. ^[10] Když CFTR není funkční, sekrety, které jsou obvykle řídké, místo toho zhoustnou. ^[11] Stav je diagnostikován potem a genetickým testováním . ^[1] Potní test měří koncentraci sodíku, protože lidé s cystickou fibrózou mají abnormálně slaný pot, který mohou často ochutnat rodiče líbající své děti. Screening novorozenců při narození probíhá v některých oblastech světa. ^[1]

Neexistuje žádný známý lék na cystickou fibrózu. ^[3] Plicní infekce se léčí antibiotiky , která mohou být podávána intravenózně, inhalačně nebo ústy. ^[1] Někdy se antibiotikum azithromycin používá dlouhodobě. ^[1] Užitečný může být i inhalační hypertonický fyziologický roztok a salbutamol . ^[1] Transplantace plic může být možností, pokud se funkce plic nadále zhoršuje. ^[1] Náhrada pankreatických enzymů a suplementace vitamínů rozpustných v tucích jsou důležité zejména u mláďat. ^[1] Techniky čištění dýchacích cest, jako je fyzioterapie hrudníku, mohou mít určitý krátkodobý přínos, ale dlouhodobé účinky jsou nejasné. ^[12] Průměrná délka života se ve vyspělém světě pohybuje mezi 42 a 50 lety [ 5 ^{] [13]} s mediánem 40,7 let. ^[14] Plicní problémy jsou zodpovědné za smrt u 70 % lidí s cystickou fibrózou. ^[1]

CF je nejčastější u lidí severoevropského původu, u kterých postihuje asi 1 ze 3 000 novorozenců ^[1] a mezi nimiž je přenašečem asi 1 z 25 lidí. ^[3] Nejméně běžné je u Afričanů a Asiatů, ačkoli se vyskytuje u všech ras . ^[1] Poprvé byla jako specifická nemoc rozpoznána Dorothy Andersenovou v roce 1938, přičemž popisy, které odpovídají stavu, se vyskytovaly přinejmenším v roce 1595. ^[9] Název „cystická fibróza“ odkazuje na charakteristickou fibrózu a cysty , které se tvoří uvnitř slinivky břišní . ^{[9] [15]}

Cystická fibróza se typicky projevuje v raném věku. Novorozenci a kojenci s cystickou fibrózou mívají častou, velkou, mastnou stolici (důsledek malabsorpce ) a mají na svůj věk podváhu . ^{[16] : Klinické projevy} 15–20 % novorozenců má tenké střevo zablokované mekoniem , což často vyžaduje operaci k nápravě. ^{[16] : Klinické projevy} Novorozenci mají příležitostně novorozeneckou žloutenku v důsledku ucpání žlučových cest . ^{[16] : Klinické projevy} Děti s cystickou fibrózou ztrácejí nadměrné množství soli v potu a rodiče si často všimnou krystalizace soli na kůži nebo slané chuti, když dítě líbají. ^{[16] : Klinické projevy}

Primární příčinou morbidity a úmrtí u lidí s cystickou fibrózou je progresivní plicní onemocnění, které nakonec vede k respiračnímu selhání . ^{[16] : Dýchací trakt} Obvykle to začíná jako prodloužená respirační infekce, která pokračuje, dokud není léčena antibiotiky . ^{[16] : Respiratory Tract} Chronická infekce dýchacích cest je téměř univerzální u lidí s cystickou fibrózou, přičemž Pseudomonas aeruginosa , plísně a mykobakterie jsou v průběhu času stále častější. ^[17] Zánět horních cest dýchacích má za následek častý výtok z nosu a nosní neprůchodnost . Nosní polypy jsou běžné, zejména u dětí a dospívajících. ^{[16] : Dýchací cesty} Jak nemoc postupuje, lidé mají tendenci mít dušnost a chronický kašel, který produkuje sputum . ^{[16] : Žlučové cesty} Problémy s dýcháním ztěžují cvičení a dlouhotrvající nemoc způsobuje, že postižení mají na svůj věk podváhu. ^{[16] : Žlučové cesty} V pozdní adolescenci nebo v dospělosti se u lidí začnou vyvíjet závažné příznaky plicního onemocnění: sípání, paličkování , cyanóza , vykašlávání krve , plicní srdeční onemocnění a kolaps plic ( atelectáza nebo pneumotorax ). ^{[16] : Dýchací cesty}

Ve vzácných případech se cystická fibróza může projevit jako porucha koagulace . Vitamin K se normálně vstřebává z mateřského mléka , umělé výživy a později z pevné stravy. Tato absorpce je u některých pacientů s CF narušena. Malé děti jsou zvláště citlivé na malabsorpční poruchy vitaminu K, protože jen velmi malé množství vitaminu K prochází placentou, takže dítě má po narození velmi nízké zásoby a omezenou schopnost vstřebávat vitamin K z potravinových zdrojů. Vzhledem k tomu, že srážecí faktory II, VII, IX a X jsou závislé na vitaminu K, mohou nízké hladiny vitaminu K vést k problémům s koagulací. V důsledku toho, když se u dítěte objeví nevysvětlitelné modřiny, může být oprávněné provést koagulační vyšetření, aby se zjistilo, zda je přítomno základní onemocnění. ^[18]

Plicní onemocnění je důsledkem ucpání dýchacích cest v důsledku nahromadění hlenu, snížené mukociliární clearance a následného zánětu . ^{[19] [20]} V pozdějších fázích změny v architektuře plic, jako je patologie v hlavních dýchacích cestách ( bronchiektázie ), dále zhoršují potíže s dýcháním. Mezi další příznaky patří vysoký krevní tlak v plicích ( plicní hypertenze ), srdeční selhání , potíže s dostatkem kyslíku do těla ( hypoxie ) a respirační selhání vyžadující podporu dýchacími maskami, jako jsou dvouúrovňové přetlakové přístroje nebo ventilátory . ^[21] Staphylococcus aureus , Haemophilus influenzae a Pseudomonas aeruginosa jsou tři nejčastější organismy způsobující plicní infekce u pacientů s CF. ^{[20] : 1254} Kromě toho může dojít k oportunní infekci způsobené komplexem Burkholderia cepacia , zejména přenosem z pacienta na pacienta. ^[22]

Kromě typických bakteriálních infekcí se u lidí s CF častěji vyvinou další typy plicních onemocnění. Mezi ně patří alergická bronchopulmonální aspergilóza , při které reakce těla na běžnou houbu Aspergillus fumigatus způsobuje zhoršení dýchacích problémů. Další je infekce komplexem Mycobacterium avium , skupinou bakterií souvisejících s tuberkulózou , které mohou způsobit poškození plic a nereagují na běžná antibiotika. ^[23]

Hlen v paranazálních dutinách je stejně hustý a může také způsobit zablokování sinusových průchodů, což vede k infekci. To může způsobit bolest obličeje, horečku, drenáž nosu a bolesti hlavy . U jedinců s CF se může vyvinout přerůstání nosní tkáně ( nosní polypy ) v důsledku zánětu z chronických infekcí dutin. ^[24] Recidivující sinonazální polypy se mohou vyskytnout u 10 až 25 % pacientů s CF. ^{[20] : 1254} Tyto polypy mohou blokovat nosní průchody a zvyšovat dýchací potíže. ^{[25] [26]}

Kardiorespirační komplikace jsou nejčastější příčinou úmrtí (asi 80 %) u pacientů ve většině CF center ve Spojených státech. ^{[20] : 1254}

U jedinců s CF také převládají trávicí problémy. Přibližně 15%-20% novorozenců s diagnózou CF má střevní blokádu ( mekoniový ileus ) a další zažívací problémy mohou nastat kvůli nahromadění hlenu ve slinivce. ^[27] V důsledku toho dochází k narušení produkce inzulínu, což vede k diabetes mellitus souvisejícímu s cystickou fibrózou. Kromě toho narušení transportu enzymů ze slinivky břišní do střev má za následek zažívací potíže, jako jsou opakující se průjmy nebo úbytek hmotnosti. ^[28]

U cystické fibrózy je narušena sekrece chloridů v důsledku mutace CFTR. To narušuje iontovou rovnováhu, způsobuje zhoršenou sekreci bikarbonátu a mění pH. Pankreatické enzymy, které pracují ve specifickém rozsahu pH, nemohou působit, protože trávicí tráva není neutralizována hydrogenuhličitanovými ionty. To vede k narušení procesu trávení. ^[29]

Hustý hlen pozorovaný v plicích má protějšek v zahuštěných sekretech ze slinivky břišní , orgánu odpovědného za poskytování trávicích šťáv , které pomáhají rozkládat potravu. Tyto sekrety blokují exokrinní pohyb trávicích enzymů do duodena a vedou k nevratnému poškození slinivky břišní, často s bolestivým zánětem ( pankreatitida ). ^[30] Pankreatické vývody jsou v pokročilejších případech zcela ucpané, obvykle pozorované u starších dětí nebo dospívajících. ^[20] To způsobuje atrofii exokrinních žláz a progresivní fibrózu. ^[20]

Kromě toho je častější protruze vnitřních rektálních membrán ( rektální prolaps ), vyskytující se až u 10 % dětí s CF ^[20] a je způsobena zvýšeným objemem stolice, podvýživou a zvýšeným intraabdominálním tlakem v důsledku kašel. ^[31]

Jedinci s CF mají také potíže se vstřebáváním vitamínů A , D , E a K rozpustných v tucích . ^[32]

Kromě problémů se slinivkou zažívají lidé s CF častěji pálení žáhy , ^[32] střevní blokádu intususcepcí a zácpu . ^[33] U starších jedinců s CF se může vyvinout syndrom distální střevní obstrukce , ke kterému dochází, když výkaly zhoustnou hlenem ( inspissated ) a mohou způsobit nadýmání, bolest a neúplnou nebo úplnou neprůchodnost střev. ^{[34] [32]}

Exokrinní pankreatická insuficience se vyskytuje u většiny (85–90 %) pacientů s CF. ^{[20] : 1253} Je spojena především s „těžkými“ mutacemi CFTR, kde jsou obě alely zcela nefunkční (např. ΔF508 /ΔF508). ^{[20] : 1253} Vyskytuje se u 10–15 % pacientů s jednou „závažnou“ a jednou „mírnou“ mutací CFTR, kde se stále vyskytuje malá aktivita CFTR, nebo kde existují dvě „mírné“ mutace CFTR. ^{[20] : 1253} V těchto mírnějších případech je stále přítomna dostatečná exokrinní funkce slinivky břišní, takže suplementace enzymů není nutná. ^{[20] : 1253} U fenotypů s dostatkem pankreatu se obvykle žádné další GI komplikace nevyskytují a obecně mají tito jedinci obvykle vynikající růst a vývoj. ^{[20] : 1254} Navzdory tomu se idiopatická chronická pankreatitida může vyskytnout u podskupiny jedinců s CF s dostatkem pankreatu a je spojena s recidivujícími bolestmi břicha a život ohrožujícími komplikacemi. ^[20]

Onemocnění jater jsou další častou komplikací u pacientů s CF. Prevalence pozorovaná ve studiích se pohybovala od 18 % ve věku 2 až 41 % ve věku 12 let bez významného zvýšení poté. ^[35] Jiná studie zjistila, že muži s CF jsou náchylnější k onemocněním jater ve srovnání se ženami a ti s mekoniovým ileem mají zvýšené riziko onemocnění jater. ^[36]

Zahuštěné sekrety mohou také způsobit jaterní problémy u pacientů s CF. Žluč vylučovaná játry na podporu trávení může blokovat žlučovody , což vede k poškození jater. Porucha trávení nebo vstřebávání lipidů může vést ke steatoree . Postupem času to může vést k zjizvení a nodularitě ( cirhóza ). Játra nedokážou zbavovat krev toxinů a nevytvářejí důležité bílkoviny, jako jsou ty, které jsou zodpovědné za srážení krve . ^{[37] [38]} Onemocnění jater je třetí nejčastější příčinou úmrtí související s CF. ^[20]

Přibližně 5–7 % lidí zažívá poškození jater natolik závažné, že způsobuje příznaky: typicky žlučové kameny způsobující biliární koliku . ^{[16] : Žlučové cesty}

Slinivka obsahuje Langerhansovy ostrůvky , které jsou zodpovědné za tvorbu inzulínu , hormonu, který pomáhá regulovat hladinu glukózy v krvi . Poškození slinivky břišní může vést ke ztrátě buněk ostrůvků, což vede k typu diabetu, který je jedinečný pro osoby s tímto onemocněním. ^[39] Tento diabetes související s cystickou fibrózou sdílí charakteristiky diabetu 1. a 2. typu a je jednou z hlavních mimoplicních komplikací CF. ^[40]

Vitamin D se podílí na regulaci vápníku a fosfátu . Špatný příjem vitaminu D ze stravy v důsledku malabsorpce může vést k onemocnění kostí osteoporóze, při které jsou oslabené kosti náchylnější ke zlomeninám . ^[41]

Neplodnost postihuje muže i ženy. Nejméně 97 % mužů s cystickou fibrózou je neplodných, ale ne sterilních, a mohou mít děti pomocí technik asistované reprodukce. ^[42] Hlavní příčinou neplodnosti u mužů s cystickou fibrózou je vrozená absence chámovodu (který normálně spojuje varlata s ejakulačními vývody penisu ), ale potenciálně také jinými mechanismy, které nezpůsobují žádné spermie , abnormálně tvarované spermie a málo spermií se špatnou pohyblivostí . ^[43] Mnoho mužů, u kterých bylo zjištěno, že mají vrozenou absenci chámovodu během hodnocení neplodnosti, mají mírnou, dříve nediagnostikovanou formu CF. ^[44] Zatímco ženy s CF jsou obecně plodné, asi 20 % žen s CF má potíže s plodností kvůli ztluštěnému cervikálnímu hlenu nebo podvýživě. V závažných případech podvýživa narušuje ovulaci a způsobuje nedostatek menstruace . ^[45]

CF je způsobena tím, že nemají žádné funkční kopie (alely) genu regulátoru transmembránové vodivosti cystické fibrózy ( CFTR ). K roku 2018 bylo popsáno více než 1 900 mutací vedoucích ke CF, ale pouze 5 z nich má mezi pacienty frekvenci vyšší než 1 %. Nejběžnější mutantní alela, AF508 (také nazývaná F508del), je delece ( Δ znamenající deleci) tří nukleotidů, která vede ke ztrátě aminokyselinového zbytku fenylalaninu (F) na 508. pozici proteinu. ^{[46] [47]} Tato mutovaná alela je již přítomna u 1 z 20 až 25 lidí severoevropského původu; představuje 70 % případů CF celosvětově a 90 % případů ve Spojených státech amerických ; nicméně více než 700 dalších mutantních alel, z nichž některé představují nové mutace, může produkovat CF. ^[48] ​​Ačkoli většina lidí má dvě pracovní kopie (alely) genu CFTR , k prevenci cystické fibrózy je potřeba pouze jedna. CF se vyvíjí, když žádná alela nemůže produkovat funkční protein CFTR. CF je tedy považována za autozomálně recesivní onemocnění . ^[49]

Gen CFTR , který se nachází v lokusu q31.2 chromozomu 7 , je dlouhý 230 000 párů bází a kóduje protein o délce 1 480 aminokyselin . Přesněji řečeno, umístění je mezi párem bází 117,120,016 a 117,308,718 na dlouhém rameni chromozomu 7, oblast 3, pás 1, subpásmo 2, reprezentované jako 7q31.2. Strukturálně je CFTR typem genu známého jako gen ABC . Produktem tohoto genu (protein CFTR) je kanál chloridových iontů důležitý pro tvorbu potu, trávicích šťáv a hlenu. Tento protein má dvě ATP-hydrolyzující domény , které umožňují proteinu využívat energii ve formě ATP . Obsahuje také dvě domény obsahující šest alfa helixů v kuse, které umožňují proteinu procházet buněčnou membránou. Regulační vazebné místo na proteinu umožňuje aktivaci fosforylací , zejména cAMP-dependentní proteinkinázou . ^[21] Karboxylový konec proteinu je ukotven k cytoskeletu interakcí domény PDZ . ^[50] Většina CFTR v plicních pasážích je produkována vzácnými buňkami transportujícími ionty, které regulují vlastnosti hlenu. ^[51]

Navíc přibývá důkazů, že genetické modifikátory kromě CFTR modulují frekvenci a závažnost onemocnění. Jedním příkladem je lektin vázající manan , který se podílí na přirozené imunitě usnadněním fagocytózy mikroorganismů. Polymorfismy v jedné nebo obou lektinových alelách vázajících manan, které vedou k nižším cirkulujícím hladinám proteinu, jsou spojeny s trojnásobně vyšším rizikem konečného stadia plicního onemocnění a také se zvýšenou zátěží chronickými bakteriálními infekcemi. ^[20]

Až jeden z 25 jedinců severoevropského původu je považován za genetického přenašeče . ^[52] Nemoc se objeví pouze tehdy, když dva z těchto přenašečů mají děti, protože každé těhotenství mezi nimi má 25% šanci, že se narodí dítě s touto nemocí. Ačkoli pouze asi jeden z každých 3 000 novorozenců postiženého původu má CF, od objevu genu CFTR v roce 1989 bylo identifikováno přes 2 000 variant, ale pouze asi 700 z nich bylo uznáno jako odpovědné za způsobení CF. ^[53] Současné testy hledají nejčastější mutace. ^[52]

Mutované alely testované testem se liší podle etnické skupiny osoby nebo podle výskytu CF již v rodině. Více než 10 milionů Američanů, včetně jednoho z 25 bílých Američanů, je nositelem jedné mutantní alely genu CF. CF je přítomna u jiných ras , i když ne tak často jako u bílých jedinců. Přibližně jeden ze 46 hispánských Američanů, jeden z 65 Afroameričanů a jeden z 90 asijských Američanů nese mutaci genu CF. ^[52]

Gen CFTR reguluje transport solí a vody přes buněčné membrány a poskytuje instrukce pro vytvoření dráhy, která umožňuje průchod chloridových iontů. ^[54] Mutace v genu CFTR může narušit normální funkci chloridových kanálů, což vede k abnormálnímu transportu chloridových iontů a vody, což má za následek tvorbu hustého a abnormálního hlenu. ^[55]

V pankreatickém vývodu dochází k transportu chloridu přes napěťově řízené chloridové kanály, které jsou ovlivněny CFTR (regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy). Tyto kanály jsou lokalizovány v apikální membráně epiteální buňky v pankreatickém vývodu. ^[56]

Může se vyskytnout několik mutací v genu CFTR a různé mutace způsobují různé defekty v proteinu CFTR, někdy způsobují mírnější nebo závažnější onemocnění. Tyto proteinové defekty jsou také cílem léků, které mohou někdy obnovit jejich funkci. Mutace genu AF508-CFTR , která se vyskytuje u >90 % pacientů v USA, vytváří protein, který se normálně neskládá a není vhodně transportován do buněčné membrány, což vede k jeho degradaci. ^[57]

Další mutace mají za následek proteiny, které jsou příliš krátké (zkrácené), protože produkce je předčasně ukončena. Jiné mutace produkují proteiny, které nevyužívají energii (ve formě ATP) normálně, neumožňují chloridům, jodidům a thiokyanátům přiměřeně procházet membránou ^[58] a rozkládají se rychleji než normálně. Mutace mohou také vést k menšímu počtu produkovaných kopií proteinu CFTR. ^[21]

Protein vytvořený tímto genem je ukotven na vnější membráně buněk potních žláz , plic, slinivky břišní a všech ostatních zbývajících exokrinních žláz v těle. Protein překlenuje tuto membránu a působí jako kanál spojující vnitřní část buňky ( cytoplazmu ) s okolní tekutinou . Tento kanál je primárně zodpovědný za řízení pohybu halogenidových aniontů zevnitř buňky; avšak v potních kanálcích usnadňuje pohyb chloridů z potních kanálků do cytoplazmy. Když protein CFTR neresorbuje ionty v potních kanálcích, chlorid a thiokyanát ^[59] uvolněné z potních žláz jsou zachyceny uvnitř kanálků a pumpovány do kůže.

Navíc hypothiokyanit , OSCN, nemůže být produkován imunitním obranným systémem. ^{[60] [61]} Protože je chlorid záporně nabitý , modifikuje to elektrický potenciál uvnitř a vně buňky, který normálně způsobí, že kationty proniknou do buňky. Sodík je nejběžnějším kationtem v extracelulárním prostoru. Přebytek chloridu v potních kanálcích zabraňuje resorpci sodíku epiteliálními sodíkovými kanály a kombinace sodíku a chloridu vytváří sůl, která se u jedinců s CF ztrácí ve velkém množství potem. Tato ztracená sůl tvoří základ pro potní test. ^[21]

Většina poškození u CF je způsobena ucpáním úzkých průchodů postižených orgánů zahuštěnými sekrety. Tyto blokády vedou k remodelaci a infekci v plicích, poškození nahromaděnými trávicími enzymy ve slinivce břišní, ucpání střev hustými výkaly atd. Bylo předloženo několik teorií o tom, jak defekty v proteinu a buněčné funkci způsobují klinické účinky. Nejaktuálnější teorie naznačuje, že defektní transport iontů vede k dehydrataci epitelu dýchacích cest a zahušťování hlenu. ^[62] V epiteliálních buňkách dýchacích cest řasinky existují mezi apikálním povrchem buňky a hlenem ve vrstvě známé jako tekutina na povrchu dýchacích cest (ASL). Tok iontů z buňky a do této vrstvy je určen iontovými kanály, jako je CFTR. CFTR nejen umožňuje, aby byly chloridové ionty nasávány z buňky do ASL, ale také reguluje další kanál zvaný ENac, který umožňuje sodíkovým iontům opustit ASL a vstoupit do respiračního epitelu. CFTR normálně tento kanál inhibuje, ale pokud je CFTR vadný, pak sodík volně proudí z ASL do buňky. ^{[ nutná citace ]}

Jak voda následuje sodík, hloubka ASL se vyčerpá a řasinky zůstanou ve vrstvě sliznice. ^[63] Jelikož se řasinky nemohou účinně pohybovat v hustém, viskózním prostředí, mukociliární clearance je nedostatečná a dochází k hromadění hlenu, který ucpává malé dýchací cesty. ^[64] Nahromadění viskóznějšího hlenu bohatého na živiny v plicích umožňuje bakteriím schovat se před imunitním systémem těla, což způsobuje opakované respirační infekce. Přítomnost stejných proteinů CFTR v pankreatickém vývodu a potních žlázách v kůži také způsobuje příznaky v těchto systémech. ^{[ nutná citace ]}

Plíce jedinců s cystickou fibrózou jsou kolonizovány a infikovány bakteriemi od raného věku. Těmto bakteriím, které se často šíří mezi jedinci s CF, se daří ve změněném hlenu, který se shromažďuje v malých dýchacích cestách plic. Tento hlen vede k tvorbě bakteriálních mikroprostředí známých jako biofilmy , do kterých imunitní buňky a antibiotika obtížně pronikají. Viskózní sekrece a perzistující respirační infekce opakovaně poškozují plíce postupnou přestavbou dýchacích cest, což ještě více ztěžuje eradikaci infekce. ^[65] Přirozená historie plicních infekcí s CF a remodelace dýchacích cest není dobře pochopena, z velké části kvůli obrovské prostorové a časové heterogenitě jak v rámci mikrobiomů pacientů s CF, tak mezi nimi. ^[66]

V průběhu času se u jedinců s CF mění jak typy bakterií, tak jejich individuální vlastnosti. V počátečním stádiu běžné bakterie jako S. aureus a H. influenzae kolonizují a infikují plíce. ^[20] Nakonec dominuje Pseudomonas aeruginosa (a někdy Burkholderia cepacia ). Ve věku 18 let má 80 % pacientů s klasickou CF P. aeruginosa a 3,5 % B. cepacia . ^[20] Jakmile se tyto bakterie dostanou do plic, přizpůsobí se prostředí a vyvinou rezistenci vůči běžně používaným antibiotikům. Pseudomonas může vyvinout speciální vlastnosti, které umožňují tvorbu velkých kolonií, známých jako "mukoidní" Pseudomonas , které jsou zřídka viděny u lidí, kteří nemají CF. ^[65] Vědecké důkazy naznačují, že dráha interleukinu 17 hraje klíčovou roli v rezistenci a modulaci zánětlivé odpovědi během infekce P. aeruginosa u CF. ^[67] Imunita zprostředkovaná interleukinem 17 hraje dvousměrnou aktivitu během chronické infekce dýchacích cest; na jedné straně přispívá ke kontrole zátěže P. aeruginosa , na druhé straně propaguje exacerbovanou plicní neutrofilii a remodelaci tkání. ^[67]

Infekce se může šířit přechodem mezi různými jedinci s CF. ^[68] V minulosti se lidé s CF často účastnili letních „CF táborů“ a jiných rekreačních setkání. ^{[69] [70]} Nemocnice seskupovaly pacienty s CF do společných prostor a rutinní vybavení (jako jsou nebulizéry ) ^[71] nebylo mezi jednotlivými pacienty sterilizováno. ^[72] To vedlo k přenosu nebezpečnějších kmenů bakterií mezi skupinami pacientů. Výsledkem je, že jedinci s CF jsou nyní běžně izolováni jeden od druhého ve zdravotnickém prostředí a poskytovatelé zdravotní péče jsou vyzýváni, aby při vyšetřování pacientů s CF nosili pláště a rukavice, aby se omezilo šíření virulentních bakteriálních kmenů. ^[73]

Pacienti s CF mohou mít také své dýchací cesty chronicky kolonizované vláknitými houbami (jako je Aspergillus fumigatus , Scedosporium apiospermum , Aspergillus terreus ) a/nebo kvasinkami (jako je Candida albicans ); další vláknité houby, které jsou méně často izolované, zahrnují Aspergillus flavus a Aspergillus nidulans (přechodně se vyskytují v respiračních sekretech CF) a Exophiala dermatitidis a Scedosporium prolificans (chronické kolonizátory dýchacích cest); s některými vláknitými houbami, jako je Penicillium emersonii a Acrophialophora fusispora, se u pacientů setkáváme téměř výhradně v souvislosti s CF. ^[74] Defektní mukociliární clearance charakterizující CF je spojena s lokálními imunologickými poruchami. Kromě toho může prodloužená léčba antibiotiky a použití kortikosteroidů také usnadnit růst plísní. Ačkoli je klinický význam kolonizace dýchacích cest houbami stále předmětem diskuse, vláknité houby mohou přispívat k místní zánětlivé reakci, a tím k progresivnímu zhoršování funkce plic, jak se často stává u alergické bronchopulmonální aspergilózy  – nejčastějšího plísňového onemocnění v kontextu CF, zahrnující Th2-řízenou imunitní odpověď na druhy Aspergillus . ^{[74] [75]}

Diagnostika CF je zpočátku založena na klinických nálezech svědčících pro respirační onemocnění, různé zažívací potíže, mekoniový ileus a další. Definitivní diagnóza může zahrnovat genetické testování založené na rodinné anamnéze nebo testování koncentrace chloridů v potu, která je u jedinců s CF relativně vysoká (>60 mEq/l).

V mnoha lokalitách jsou všichni novorozenci vyšetřováni na cystickou fibrózu během prvních několika dnů života, typicky krevním testem na vysoké hladiny imunoreaktivního trypsinogenu . ^[76] Novorozenci s pozitivními testy nebo ti, kteří jsou jinak podezřelí z cystické fibrózy na základě příznaků nebo rodinné anamnézy, pak podstoupí potní test . Elektrický proud se používá k vhánění pilokarpinu do kůže, stimuluje pocení. Pot se shromažďuje a analyzuje na hladinu soli. Neobvykle vysoká hladina chloridů v potu naznačuje , že CFTR je dysfunkční; osobě je pak diagnostikována cystická fibróza. ^{[16] : Diagnostika a hodnocení  [poznámka 1]} K identifikaci mutací CFTR typicky spojených s cystickou fibrózou je k dispozici také genetické testování. Mnoho laboratoří může testovat 30–96 nejčastějších mutací CFTR, které mohou identifikovat více než 90 % lidí s cystickou fibrózou. ^{[16] : Diagnostika a hodnocení}

Lidé s CF mají ve slinách a hlenu méně thiokyanátu a hypothiokyanitu ^[78] (Banfi et al.). V případě mírnějších forem CF může být užitečné měření transepiteliálního rozdílu potenciálu . CF lze také diagnostikovat identifikací mutací v genu CFTR. ^[79]

V mnoha případech rodič stanoví diagnózu, protože dítě chutná slaně. ^[20] Imunoreaktivní hladiny trypsinogenu mohou být zvýšeny u jedinců, kteří mají jedinou mutovanou kopii genu CFTR (přenašeče), nebo ve vzácných případech u jedinců se dvěma normálními kopiemi genu CFTR . Kvůli těmto falešným pozitivům může být screening CF u novorozenců kontroverzní. ^{[80] [81]}

Do roku 2010 každý stát USA zavedl programy screeningu novorozenců ^[82] a od roku 2016 ^{[aktualizovat]}mělo programy alespoň v některých regionech 21 evropských zemí. ^[83]

Ženy, které jsou těhotné nebo páry plánující těhotenství, se mohou nechat testovat na mutace genu CFTR , aby se zjistilo riziko, že se jejich dítě narodí s CF. Testování se obvykle provádí nejprve u jednoho nebo obou rodičů, a pokud je riziko CF vysoké, provádí se testování na plodu. Americká vysoká škola porodníků a gynekologů doporučuje, aby se všichni lidé, kteří uvažují o otěhotnění, nechali otestovat, aby se zjistilo, zda nejsou přenašečem. ^[84]

Vzhledem k tomu, že vývoj CF u plodu vyžaduje, aby každý rodič předal mutovanou kopii genu CFTR , a protože testování CF je drahé, testování se často provádí zpočátku na jednom rodiči. Pokud testování ukáže, že rodič je nositelem mutace genu CFTR , je testován druhý rodič, aby se vypočítalo riziko, že jejich děti budou mít CF. CF může být výsledkem více než tisíce různých mutací. ^[49] Od roku 2016 ^{[aktualizovat]}se obvykle testují pouze nejběžnější mutace, jako je ΔF508. ^[49] Většina komerčně dostupných testů hledá 32 nebo méně různých mutací. Pokud má rodina známou méně častou mutaci, lze provést specifický screening této mutace. Vzhledem k tomu, že ne všechny známé mutace jsou v současných testech nalezeny, negativní screening nezaručuje, že dítě nebude mít CF. ^[85]

Během těhotenství lze testování provádět na placentě ( odběr choriových klků ) nebo tekutině kolem plodu ( amniocentéza ). Nicméně odběr choriových klků má riziko úmrtí plodu 1 ku 100 a amniocentéza 1 ku 200; ^[86] nedávná studie ukázala, že to může být mnohem nižší, asi jeden z 1 600. ^[87]

Ekonomicky, pro páry nosičů cystické fibrózy, při srovnání preimplantační genetické diagnózy (PGD) s přirozeným početím (NC) s následným prenatálním testováním a potratem postižených těhotenství, PGD poskytuje čisté ekonomické výhody až do věku matky kolem 40 let, po kterém NC , prenatální testování a potraty mají vyšší ekonomický přínos. ^[88]

Léčba CF je různorodá, přizpůsobená různým symptomům a zahrnuje různá zařízení, inhalační léky ke zmírnění respiračních obtíží, perorální enzymové doplňky k řešení exokrinní pankreatické insuficience a v některých případech chirurgické zákroky u stavů, jako je mekoniový ileus. ^[89] Zatímco léčba zmírňuje příznaky a předchází potenciálním komplikacím, v současné době neexistuje lék na tuto nemoc.

Řízení CF se za posledních 70 let výrazně zlepšilo. Zatímco děti, které se s ní narodily před 70 lety, by se pravděpodobně nedožily svého prvního roku, dnešní děti se pravděpodobně dožijí dospělosti. Pokroky v léčbě cystické fibrózy znamenaly, že lidé s cystickou fibrózou mohou žít plnohodnotnější život méně zatíženi svým onemocněním. Základními kameny léčby jsou proaktivní léčba infekce dýchacích cest , podpora správné výživy a aktivní životní styl. Plicní rehabilitace jako léčba CF pokračuje po celý život člověka a je zaměřena na maximalizaci funkce orgánů, a tím i kvality života. ^[90] Ergoterapeuti používají techniky zachování energie v rehabilitačním procesu u pacientů s cystickou fibrózou. ^[91] Příklady technik zachování energie jsou ergonomické principy, dýchání sevřenými rty a brániční dýchání. ^[92] Lidé s CF mají tendenci mít únavu a dušnost v důsledku chronických plicních infekcí, takže snížení množství energie vynaložené během aktivit může lidem pomoci cítit se lépe a získat větší nezávislost. ^[91] Současná léčba v nejlepším případě oddaluje pokles funkce orgánů. ^{[ pochvalná zmínka potřebovaný ]} Protože široké variace v symptomech nemoci, léčba typicky nastane u specializovaných multidisciplinárních center a je přizpůsobený k jednotlivci. Cíle terapie jsou plíce, gastrointestinální trakt (včetně doplňků pankreatických enzymů), reprodukční orgány (včetně technologie asistované reprodukce ) a psychologická podpora. ^[93]

Nejdůslednějším aspektem terapie u CF je omezení a léčba poškození plic způsobených hustým hlenem a infekcí s cílem zachovat kvalitu života . Intravenózní , inhalační a perorální antibiotika se používají k léčbě chronických a akutních infekcí. Mechanická zařízení a inhalační léky se používají ke změně a vyčištění zahuštěného hlenu. Tyto terapie, i když jsou účinné, mohou být extrémně časově náročné. U pacientů s výrazně nízkou hladinou kyslíku se doporučuje domácí kyslíková terapie . ^[94] Mnoho lidí s CF používá probiotika , o kterých se předpokládá, že jsou schopna napravit střevní dysbiózu a zánět, ale důkazy z klinických studií ohledně účinnosti probiotik na snížení plicních exacerbací u lidí s CF jsou nejisté. ^[95]

Mnoho lidí s CF neustále užívá jedno nebo více antibiotik, i když jsou zdraví, aby profylakticky potlačili infekci. Výběr antibiotik pro cystickou fibrózu závisí na konkrétních bakteriích, které způsobují infekci, a také na věku pacienta, hmotnosti a dalších zdravotních stavech. ^{[ pochvalná zmínka potřebovaný ]} Antibiotika jsou absolutně nezbytná vždy když pneumonia je podezřelá nebo nápadný pokles funkce plic je viděn, a být obvykle vybrán na základě výsledků analýzy sputa a odezvy osoby v minulosti. ^{[ pochvalná zmínka potřebovaný ]} Tato prodloužená terapie často vyžaduje hospitalizaci a vložení trvalejšího IV takový jako periferně vložený centrální katétr nebo Port-a-Cath . Inhalační léčba antibiotiky, jako je tobramycin , kolistin a aztreonam, se často podává po dobu několika měsíců, aby se zlepšila funkce plic tím, že se zabrání růstu kolonizovaných bakterií. ^{[96] [97] [98]} Inhalační antibiotická terapie pomáhá plicním funkcím tím, že bojuje s infekcí, ale má také významné nevýhody, jako je rozvoj rezistence na antibiotika, tinitus a změny hlasu. ^[99] Inhalovaný levofloxacin může být použit k léčbě Pseudomonas aeruginosa u lidí s cystickou fibrózou, kteří jsou infikovaní. ^[100]

Antibiotika ústy, jako je ciprofloxacin nebo azithromycin, se podávají k prevenci infekce nebo ke kontrole probíhající infekce. ^[101] Používaná aminoglykosidová antibiotika (např. tobramycin) mohou při dlouhodobém užívání způsobit ztrátu sluchu , poškození rovnovážného systému ve vnitřním uchu nebo selhání ledvin. ^[102] Aby se předešlo těmto vedlejším účinkům , množství antibiotik v krvi se běžně měří a podle toho se upravuje. ^[103]

V současné době žádný spolehlivý důkaz z klinických studií neprokazuje účinnost antibiotik při plicních exacerbacích u lidí s cystickou fibrózou a komplexem Burkholderia cepacia ^[104] nebo při použití antibiotik k léčbě netuberkulózních mykobakterií u lidí s CF. ^[105]

Včasná léčba infekce Pseudomonas aeruginosa se obvykle navrhuje pomocí nebulizovaných antibiotik s perorálními antibiotiky nebo bez nich k odstranění bakterií z dýchacích cest osoby na určitou dobu. ^[106] Při výběru antibiotik k léčbě plicních infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa u lidí s cystickou fibrózou stále není jasné, zda by výběr antibiotik měl být založen na výsledcích testování antibiotik samostatně (po jednom) nebo v kombinaci s každým ostatní. ^[107] Rovněž není jasné, zda tyto léčebné přístupy pro infekci Pseudomonas aeruginosa zlepšují kvalitu života nebo délku života dané osoby. ^[106] Negativní vedlejší účinky antibiotik na tuto infekci také nejsou dostatečně prozkoumány. ^[106] Ukázalo se , že nitrožilní antibiotická terapie k léčbě infekcí způsobených Pseudomonas aeruginosa není o nic lepší než antibiotika užívaná perorálně. ^[106]

Infekce Staphylococcus aureus (MRSA) rezistentní na meticilin mohou být nebezpečné pro lidi s cystickou fibrózou a mohou zhoršit poškození plic vedoucí k rychlejšímu poklesu. Včasná léčba antibiotiky je standardní; je však zapotřebí dalšího výzkumu, aby se určily dlouhodobé účinky a přínosy (3–6 měsíců po léčbě nebo déle) a míra přežití spojená s různými možnostmi léčby. ^[108]

Faktory související s používáním antibiotik, chronickým průběhem onemocnění a výskytem rezistentních bakterií vyžadují více zkoumání různých strategií, jako je antibiotická adjuvantní terapie. ^[109] Antibiotická adjuvantní terapie se týká terapeutických přístupů, které mají za cíl zlepšit působení antibiotik, jako jsou farmaceutická činidla nebo doplňky, které ovlivňují virulenci bakterie nebo které mění citlivost organismu na antibiotika tak, aby byla antibiotika účinnější. ^[109] Neexistují žádné pádné důkazy pro doporučení specifické antibiotické adjuvantní terapie, jako je β-karoten , oxid dusnatý , doplňky zinku nebo KB001-A. ^[109]

Aerosolizované léky, které pomáhají uvolnit sekrety, zahrnují dornázu alfa a hypertonický fyziologický roztok . ^[110] Dornáza je rekombinantní lidská deoxyribonukleáza , která rozkládá DNA ve sputu, čímž snižuje její viskozitu. ^[111] Dornáza alfa zlepšuje plicní funkce a pravděpodobně snižuje riziko exacerbací, ale není k dispozici dostatek důkazů, abychom věděli, zda je více či méně účinná než jiné podobné léky. ^[112] Dornáza alfa může zlepšit funkci plic; neexistuje však žádný silný důkaz, že je lepší než jiné hyperosmolární terapie. ^[112]

Denufosol , zkoumaný lék, otevírá alternativní chloridový kanál, který pomáhá zkapalňovat hlen. ^[113] Zda jsou inhalační kortikosteroidy užitečné, není jasné, ale ukončení léčby inhalačními kortikosteroidy je bezpečné. ^[114] Existují slabé důkazy, že léčba kortikosteroidy může způsobit poškození tím, že naruší růst. ^[114] Očkování proti pneumokokům nebylo od roku 2014 studováno ^{[aktualizovat]}. ^[115] Od roku 2014 ^{[aktualizovat]}neexistují žádné jasné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií, že vakcína proti chřipce je prospěšná pro lidi s cystickou fibrózou. ^[116]

Ivacaftor je lék užívaný ústy k léčbě CF kvůli řadě specifických mutací, které reagují na zvýšení proteinu CFTR vyvolané ivakaftorem. ^{[117] [118]} Zlepšuje funkci plic asi o 10 %; nicméně od roku 2014 ^{[aktualizovat]}je to drahé. ^[117] První rok, kdy byl na trhu, byla ceníková cena ve Spojených státech přes 300 000 $ ročně. ^{[117] [ potřebuje aktualizaci ]} V červenci 2015 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv lumacaftor/ivacaftor . ^[119] V roce 2018 schválila FDA kombinaci ivakaftor/tezacaftor ; výrobce oznámil katalogovou cenu 292 000 $ ročně. ^[120] Tezacaftor pomáhá přesunout protein CFTR do správné polohy na buněčném povrchu a je určen k léčbě lidí s mutací F508del . ^[121]

V roce 2019 byl ve Spojených státech pro pacienty s CF starší 12 let schválen kombinovaný lék elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor , prodávaný jako Trikafta. ^{[122] [123]} V roce 2021 bylo toto rozšíření rozšířeno na pacienty starší 6 let. ^[124] V Evropě byl tento lék schválen v roce 2020 a prodáván pod názvem Kaftrio. ^[125] Používá se u těch, které mají mutaci f508del, která se vyskytuje asi u 90 % pacientů s cystickou fibrózou. ^{[122] [126]} Podle Nadace pro cystickou fibrózu „tento lék představuje jediný největší terapeutický pokrok v historii CF a nabízí léčbu základní příčiny onemocnění, která by nakonec mohla přinést modulátorovou terapii 90 procentům lidí s CF. CF." ^[127] V klinické studii účastníci, kterým byl podáván kombinovaný lék, zaznamenali následný 63% pokles plicních exacerbací a pokles koncentrace chloridu v potu o 41,8 mmol/l. ^[128] Zmírněním repertoáru příznaků spojených s cystickou fibrózou kombinovaný lék významně zlepšil metriky kvality života i u pacientů s touto nemocí. ^{[128] [127]} O kombinovaném léku je také známo, že interaguje s induktory CYP3A, ^[129] jako je karbamazepin používaný při léčbě bipolární poruchy, což způsobuje, že elexafaftor/ivakaftor/tezakaftor cirkuluje v těle ve snížených koncentracích. Souběžné použití se proto nedoporučuje. ^[130] Katalogová cena v USA bude 311 000 $ ročně; ^[131] však pojištění může pokrýt velkou část nákladů na lék. ^[132]

Byla použita kyselina ursodeoxycholová , žlučová sůl ; nejsou však k dispozici dostatečné údaje, které by ukázaly, zda je účinný. ^[133]

Není jisté, zda suplementace vitaminu A nebo betakarotenu má nějaký vliv na oční a kožní problémy způsobené nedostatkem vitaminu A. ^[134]

Neexistuje žádný pádný důkaz, že lidé s cystickou fibrózou mohou předcházet osteoporóze zvýšením příjmu vitaminu D. ^[135]

U lidí s nedostatkem vitaminu E a cystickou fibrózou existují důkazy, že suplementace vitaminem E může zlepšit hladiny vitaminu E, i když stále není jisté, jaký vliv má suplementace na poruchy specifického nedostatku vitaminu E nebo na funkci plic. ^[136]

Pevné důkazy o účincích suplementace vitaminem K u lidí s cystickou fibrózou od roku 2020 chybí. ^[137]

Různé studie zkoumaly účinky suplementace omega-3 mastných kyselin u lidí s cystickou fibrózou, ale důkazy nejsou jisté, zda má nějaké výhody nebo nepříznivé účinky. ^[138]

K uvolnění sputa a podpoře jeho vykašlávání se používá několik mechanických technik. Jednou z technik vhodných pro krátkodobé uvolnění dýchacích cest je fyzioterapie hrudníku , kdy respirační terapeut několikrát denně ručně poklepává na hrudník jedince, aby uvolnil sekrety. Tento „perkusní efekt“ lze aplikovat i pomocí specifických přístrojů, které využívají oscilaci hrudní stěny nebo intrapulmonální perkusivní ventilátor . Jiné metody, jako je dvoufázová kyrysová ventilace a související režim čištění dostupný v takových zařízeních, integrují fázi pomoci při kašli, stejně jako fázi vibrací pro uvolnění sekretu. Jsou přenosné a přizpůsobené pro domácí použití. ^[12]

Další technikou je fyzioterapie pozitivním exspiračním tlakem, která spočívá v poskytování protitlaku do dýchacích cest během výdechu. Tento efekt poskytují zařízení, která se skládají z masky nebo náustku, ve kterých je kladen odpor pouze ve fázi výdechu. ^[139] Operačním principem této techniky se zdá být zvýšení tlaku plynu za hlenem prostřednictvím kolaterální ventilace spolu s dočasným zvýšením funkční reziduální kapacity zabraňující časnému kolapsu malých dýchacích cest při výdechu. ^{[140] [141]}

Jak se plicní onemocnění zhoršuje, může být nezbytná mechanická podpora dýchání. Jedinci s CF možná budou muset v noci nosit speciální masky, které jim pomohou vytlačit vzduch do plic. Tyto přístroje, známé jako dvouúrovňové ventilátory s pozitivním tlakem v dýchacích cestách (BiPAP), pomáhají předcházet nízkým hladinám kyslíku v krvi během spánku. Ke zlepšení clearance sputa lze během fyzikální terapie použít neinvazivní ventilátory. ^[142] Není známo, zda má tento typ terapie vliv na plicní exacerbace nebo progresi onemocnění. ^[142] Není známo, jakou roli má neinvazivní ventilační terapie pro zlepšení zátěžové kapacity u lidí s cystickou fibrózou. ^[142] Autoři však poznamenali, že „neinvazivní ventilace může být užitečným doplňkem jiných technik čištění dýchacích cest, zejména u lidí s cystickou fibrózou, kteří mají potíže s vykašláváním sputa“. ^[143] Během těžké nemoci může být do krku umístěna trubice (procedura známá jako tracheostomie ), která umožní dýchání podporované ventilátorem. ^{[144] [145]}

U dětí předběžné studie ukazují, že masážní terapie může pomoci lidem a jejich rodinám kvalitu života. ^[146]

Některé plicní infekce vyžadují chirurgické odstranění infikované části plic. Pokud je to nutné mnohokrát, funkce plic je vážně snížena. ^[147] Nejúčinnější možnosti léčby pro lidi s CF, kteří mají spontánní nebo recidivující pneumotoráty , nejsou jasné. ^[148]

Transplantace plic může být u jedinců s CF nezbytná, protože funkce plic a tolerance zátěže klesají. I když je transplantace jedné plíce možná i u jiných onemocnění, jedinci s CF musí mít vyměněny obě plíce, protože zbývající plíce mohou obsahovat bakterie, které by mohly transplantovanou plíci infikovat. Pro zmírnění onemocnění jater a/nebo diabetu lze současně provést transplantaci slinivky nebo jater. ^[149] O transplantaci plic se uvažuje, když funkce plic poklesne do bodu, kdy je vyžadována pomoc mechanických zařízení nebo je ohroženo přežití někoho. ^[150] Podle Merck Manual „se oboustranná transplantace plic u těžkého plicního onemocnění stává rutinnější a úspěšnější díky zkušenostem a vylepšeným technikám. U dospělých s CF je medián přežití po transplantaci asi 9 let“. ^[151]

Novorozenci se střevní obstrukcí obvykle vyžadují chirurgický zákrok, zatímco dospělí se syndromem distální střevní obstrukce obvykle ne. Léčba pankreatické insuficience náhradou chybějících trávicích enzymů umožňuje duodenu správně vstřebávat živiny a vitamíny, které by se jinak ztrácely ve stolici. Nejlepší dávkování a forma náhrady pankreatických enzymů je však nejasná, stejně jako rizika a dlouhodobá účinnost této léčby. ^[152]

Dosud nebyl proveden žádný rozsáhlý výzkum zahrnující výskyt aterosklerózy a ischemické choroby srdeční u dospělých s cystickou fibrózou. Je to pravděpodobně proto, že velká většina lidí s cystickou fibrózou nežije dostatečně dlouho, aby se u nich vyvinula klinicky významná ateroskleróza nebo ischemická choroba srdeční. ^[153]

Diabetes je nejčastější neplicní komplikací CF. Kombinuje rysy diabetu typu 1 a typu 2 a je uznáván jako samostatná jednotka, diabetes související s cystickou fibrózou . ^{[40] [154]} I když se někdy užívají perorální antidiabetika , doporučenou léčbou je použití inzulínových injekcí nebo inzulínové pumpy ^[155] a na rozdíl od diabetu 1. a 2. typu se nedoporučují dietní omezení. ^[40] Zatímco Stenotrophomonas maltophilia je u lidí s cystickou fibrózou relativně častá, důkazy o účinnosti antibiotik na S. maltophilia jsou nejisté. ^[156]

Bisfosfonáty užívané ústy nebo intravenózně mohou být použity ke zlepšení minerální hustoty kostí u lidí s cystickou fibrózou, ale neexistuje žádný důkaz, že to snižuje zlomeniny nebo zvyšuje míru přežití. ^[157] Při nitrožilním užívání bisfosfátů mohou být problémem nežádoucí účinky , jako je bolest a příznaky podobné chřipce. ^[157] Nežádoucí účinky bisfosfátů užívaných ústy na gastrointestinální trakt nejsou známy. ^[157]

Slabému růstu lze předejít zavedením vyživovací sondy pro zvýšení energie potravy prostřednictvím doplňkových krmiv nebo podáním injekčního růstového hormonu . ^[158]

Infekce dutin se léčí prodlouženými cykly antibiotik. Vývoj nosních polypů nebo jiných chronických změn v nosních průchodech může vážně omezit proudění vzduchu nosem a časem snížit čich. Operace dutin se často používá ke zmírnění nosní obstrukce a omezení dalších infekcí. Nosní steroidy, jako je flutikason propionát, se používají ke snížení zánětu nosu. ^[159]

Ženskou neplodnost lze překonat technologií asistované reprodukce , zejména technikami přenosu embryí . Mužská neplodnost způsobená absencí chámovodu může být překonána extrakcí testikulárních spermií , odběrem spermií přímo z varlat. Pokud odebraný vzorek obsahuje příliš málo spermií na to, aby pravděpodobně došlo ke spontánnímu oplodnění, lze provést intracytoplazmatickou injekci spermie . ^[160] Reprodukce třetí stranou je také možností pro ženy s CF. Není jasné, zda užívání antioxidantů ovlivňuje výsledky. ^[161]

Tělesné cvičení je obvykle součástí ambulantní péče o osoby s cystickou fibrózou. ^[162] Aerobní cvičení se zdá být prospěšné pro kapacitu aerobního cvičení, funkci plic a kvalitu života související se zdravím; kvalita důkazů však byla špatná. ^[162]

V důsledku užívání aminoglykosidových antibiotik je častá ototoxicita. Příznaky mohou zahrnovat „tinitus, ztrátu sluchu, hyperakuzi, ušní plnost, závratě a vertigo“. ^[163]

Problémy s gastrointestinálním systémem včetně zácpy a obstrukce gastrointestinálního traktu včetně syndromu distální střevní obstrukce jsou častými komplikacemi u lidí s cystickou fibrózou. ^[34] Léčba gastrointestinálních problémů je nutná, aby se předešlo úplné obstrukci, snížily se další příznaky CF a zlepšila se kvalita života. ^[34] I když se často navrhují změkčovadla stolice, laxativa a prokinetika (léčba zaměřená na GI), mezi odborníky neexistuje jasná shoda v tom, který přístup je nejlepší a přináší nejmenší rizika. ^[34] Ke zlepšení symptomů se někdy navrhují mukolytika nebo systémová léčba zaměřená na dysfunkční CFTR. ^{[164] [ potřebuje aktualizaci ]}

Prognóza cystické fibrózy se zlepšila díky dřívější diagnostice prostřednictvím screeningu a lepší léčbě a přístupu ke zdravotní péči. V roce 1959 byl střední věk přežití dětí s CF ve Spojených státech šest měsíců. ^[165] V roce 2010 se přežití odhaduje na 37 let u žen a 40 let u mužů. ^[166] V Kanadě se medián přežití zvýšil z 24 let v roce 1982 na 47,7 v roce 2007. ^[167] Ve Spojených státech mají lidé narození s CF v roce 2016 předpokládanou délku života 47,7, když se o ně pečují na speciálních klinikách. ^[168] V důsledku nedávného vývoje nových léčebných postupů, jako jsou modulátory CFTR, se v posledních letech rapidně zvýšila průměrná délka života. V roce 2020 byla střední předpokládaná délka života kolem 59 let, i když v odhadech existují nejistoty kvůli nízkému počtu ročních úmrtí u osob s cystickou fibrózou. ^[169]

V USA z těch s CF, kteří jsou v roce 2009 starší 18 let, 92 % absolvovalo střední školu, 67 % mělo alespoň nějaké vysokoškolské vzdělání, 15 % bylo zdravotně postižených, 9 % bylo nezaměstnaných, 56 % bylo svobodných. a 39 % bylo vdaných nebo žilo s partnerem. ^[170]

Chronická onemocnění může být obtížné zvládnout. CF je chronické onemocnění, které postihuje „trávicí a dýchací cesty vedoucí k generalizované podvýživě a chronickým respiračním infekcím“. ^[171] Hustý sekret ucpává dýchací cesty v plicích, což často způsobuje záněty a těžké plicní infekce. ^{[172] [173]} Pokud je kompromitován, ovlivňuje to kvalitu života někoho s CF a jeho schopnost dokončit takové úkoly, jako jsou každodenní domácí práce. ^{[ nutná citace ]}

Podle Schmitze a Goldbecka (2006) CF významně zvyšuje emoční stres jak u jednotlivce, tak u rodiny, „a nezbytně časově náročná denní léčba může mít další negativní dopady na kvalitu života“. ^[174] Havermans a kolegové (2006) však zjistili, že mladí ambulantní pacienti s CF, kteří se zúčastnili dotazníku Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised, „hodnotili některé domény kvality života vyšší než jejich rodiče“. ^[175] V důsledku toho mají ambulantní pacienti s CF sami o sobě pozitivnější výhled. Jak poznamenává Merck Manual , "s vhodnou podporou může většina pacientů provést doma a ve škole přizpůsobení věku. Navzdory nesčetným problémům jsou vzdělávací, pracovní a manželské úspěchy pacientů působivé." ^[151]

Kromě toho existuje mnoho způsobů, jak zlepšit kvalitu života pacientů s CF. Pro zvýšení funkce plic je podporováno cvičení. Integrace cvičebního režimu do denního režimu pacienta s CF může významně zlepšit kvalitu života. ^[176] Není znám žádný definitivní lék na CF, ale používají se různé léky, jako jsou mukolytika, bronchodilatátory, steroidy a antibiotika, jejichž účelem je uvolnit hlen, rozšířit dýchací cesty, snížit zánět a bojovat proti plicním infekcím. ^[177]

Cystická fibróza je nejběžnější život limitující autozomálně recesivní onemocnění mezi lidmi evropského dědictví. ^[179] Ve Spojených státech má CF asi 30 000 jedinců; většina je diagnostikována do šesti měsíců věku. V Kanadě má CF asi 4000 lidí. ^[180] Přibližně 1 z 25 lidí evropského původu a jeden ze 30 bílých Američanů ^[181] je nositelem CF mutace. Ačkoli je CF v těchto skupinách méně častá, zhruba jeden ze 46 Hispánců , jeden z 65 Afričanů a jeden z 90 Asiatů nese alespoň jeden abnormální gen CFTR . ^{[182] [183]} ​​Irsko má celosvětově nejvyšší prevalenci CF, jedna ku 1353; ^[184] Japonská prevalence CF patří k nejnižším na světě, jedna z 350 000. ^[185]

Ačkoli se technicky jedná o vzácné onemocnění, je CF řazena mezi nejrozšířenější genetické choroby zkracující život. Nejčastěji se vyskytuje mezi národy západního světa. Výjimkou je Finsko , kde pouze jeden z 80 lidí je nositelem CF mutace. ^[186] Světová zdravotnická organizace uvádí: „V Evropské unii bylo zjištěno, že jeden z 2000–3000 novorozenců je postižen CF“. ^[187] Ve Spojených státech se jedno z 3 500 dětí narodí s CF. ^[188] V roce 1997 se asi jedno z 3 300 bílých dětí ve Spojených státech narodilo s CF. Naproti tomu ji má pouze jedno z 15 000 afroamerických dětí a u asijských Američanů byla míra ještě nižší, a to jedno z 32 000. ^[189]

Cystická fibróza je diagnostikována stejně u mužů i u žen. Z důvodů, které zůstávají nejasné, údaje ukázaly, že muži mají tendenci mít delší očekávanou délku života než ženy, ^{[190] [191],} i když nedávné studie naznačují, že tento genderový rozdíl již nemusí existovat, možná kvůli zlepšení zdravotnických zařízení. ^{[192] [193]} Nedávná studie z Irska identifikovala souvislost mezi ženským hormonem estrogenem a horšími výsledky u CF. ^[194]

Distribuce alel CF se mezi populacemi liší. Frekvence přenašečů ΔF508 byla odhadnuta na jeden z 200 v severním Švédsku, jeden na 143 v Litevcích a jeden na 38 v Dánsku. Mezi 171 Finy a 151 Saamy nebyli nalezeni žádní přenašeči ΔF508 . ^[195] ΔF508 se skutečně vyskytuje ve Finsku, ale je tam menšinovou alelou. Je známo, že CF se vyskytuje pouze ve 20 rodinách (rodokmenech) ve Finsku. ^[196]

Odhaduje se, že k mutaci ΔF508 došlo až před 52 000 lety. ^[197] Bylo předloženo mnoho hypotéz, proč taková letální alela přetrvává a rozšiřuje se v lidské populaci. Bylo zjištěno, že další běžné autozomálně recesivní choroby, jako je srpkovitá anémie, chrání přenašeče před jinými chorobami, což je evoluční kompromis známý jako výhoda heterozygotů . Jako možné zdroje výhody heterozygotů byly navrženy všechny rezistence vůči následujícímu:

• Cholera : S objevem, že cholerový toxin vyžaduje normální hostitelské proteiny CFTR, aby správně fungovaly, byla vyslovena hypotéza, že nositelé mutantních alel CFTR mají prospěch z odolnosti vůči choleře a dalším příčinám průjmu. ^{[198] [199]} Další studie tuto hypotézu nepotvrdily. ^{[200] [201]}
• Břišní tyfus : Normální proteiny CFTR jsou také nezbytné pro vstup Salmonella Typhi do buněk, ^[202] což naznačuje, že nositelé mutantních genů CFTR mohou být odolní vůči břišnímu tyfu . Žádná studie in vivo to zatím nepotvrdila. V obou případech nelze nízkou úroveň cystické fibrózy mimo Evropu, v místech, kde se endemicky vyskytuje jak cholera, tak břišní tyfus, bezprostředně vysvětlit.
• Průjem : Prevalence CF v Evropě může souviset s rozvojem domestikace skotu. V této hypotéze měli nositelé jediné mutantní alely CFTR určitou ochranu před průjmem způsobeným intolerancí laktózy , než se objevily mutace, které vytvořily toleranci na laktózu. ^[203]
• Tuberkulóza : Dalším možným vysvětlením je, že nositelé mutované alely by mohli mít určitou rezistenci vůči tuberkulóze. ^{[204] [205]} Tato hypotéza je založena na tezi, že nositelé mutovaných alel CFTR mají nedostatečný účinek na jeden ze svých enzymů – arylsulfatázu – nezbytný pro virulenci Mycobacterium tuberculosis . Protože M. tuberculosis by k ovlivnění jedince využívala zdroje svého hostitele a kvůli nedostatku enzymu by nemohla prezentovat svou virulenci, být nosičem alely mutantu CFTR by mohlo poskytnout rezistenci proti tuberkulóze. ^[206]

Předpokládá se, že CF se objevila asi 3000 př.nl kvůli migraci národů, genovým mutacím a novým podmínkám ve výživě. ^[207] Přestože celé klinické spektrum CF nebylo rozpoznáno až do 30. let 20. století, určité aspekty CF byly identifikovány mnohem dříve. Literatura z Německa a Švýcarska v 18. století skutečně varovala „Wehe dem Kind, das beim Kuß auf die Stirn salzig schmeckt, es ist verhext und muss bald sterben“ („Běda dítěti, které chutná slaně z polibku na čelo, protože je očarován a brzy musí zemřít"), rozpoznávající souvislost mezi ztrátou soli u CF a nemocí. ^[207]

V 19. století Carl von Rokitansky popsal případ úmrtí plodu s mekoniovou peritonitidou , komplikací mekoniového ilea spojeného s CF. Meconium ileus byl poprvé popsán v roce 1905 Karlem Landsteinerem . ^[207] V roce 1936 Guido Fanconi popsal souvislost mezi celiakií , cystickou fibrózou slinivky břišní a bronchiektázií . ^[208]

V roce 1938 publikovala Dorothy Hansine Andersen článek „Cystická fibróza pankreatu a její vztah k celiakii: klinická a patologická studie“ v American Journal of Diseases of Children . Jako první popsala charakteristickou cystickou fibrózu slinivky břišní a dala ji do souvislosti s plicním a střevním onemocněním prominentním u CF. ^[15] Poprvé také předpokládala, že CF je recesivní onemocnění a jako první použila k léčbě postižených dětí náhradu pankreatických enzymů. V roce 1952 Paul di Sant'Agnese objevil abnormality v elektrolytech potu; potní test byl vyvinut a vylepšen v průběhu příštího desetiletí. ^[209]

První spojení mezi CF a dalším markerem ( paraoxonáza ) bylo nalezeno v roce 1985 Hansem Eibergem , což naznačuje, že pro CF existuje pouze jeden lokus. ^{[210] V roce 1988 byla} Francisem Collinsem , Lap-Chee Tsui a Johnem R. Riordanem objevena první mutace pro CF, ΔF508 , na sedmém chromozomu. ^[211] Následný výzkum našel přes 1000 různých mutací, které způsobují CF. ^[212]

Protože mutace v genu CFTR jsou typicky malé, klasické genetické techniky nebyly schopny přesně určit mutovaný gen. ^[213] Pomocí proteinových markerů byly studie genové vazby schopné zmapovat mutaci na chromozom 7. K identifikaci a sekvenování genu pak byly použity techniky chůze po chromozomu a přeskakování chromozomů . ^[213] V roce 1989 vedl Lap-Chee Tsui tým výzkumníků v nemocnici pro nemocné děti v Torontu , který objevil gen zodpovědný za CF. ^[214] CF představuje klasický příklad toho, jak byla lidská genetická porucha přesně objasněna procesem dopředné genetiky . ^{[213] [215]}

Lidé s CF mohou být uvedeni v registru onemocnění , který umožňuje výzkumníkům a lékařům sledovat zdravotní výsledky a identifikovat kandidáty na klinické studie. ^[216]

Genová terapie byla zkoumána jako potenciální lék na CF. Výsledky klinických studií prokázaly omezený úspěch od roku 2016 ^{[aktualizovat]}a použití genové terapie jako rutinní terapie se nedoporučuje. ^[217] Malá studie publikovaná v roce 2015 zjistila malý přínos. ^[218]

Zaměření mnoha výzkumů genové terapie CF je zaměřeno na pokusy umístit normální kopii genu CFTR do postižených buněk. Přenos normálního genu CFTR do postižených epiteliálních buněk by vedl k produkci funkčního proteinu CFTR ve všech cílových buňkách bez nežádoucích reakcí nebo zánětlivé reakce; toto je známé jako somatická buněčná terapie. K prevenci plicních projevů CF je zapotřebí pouze 5–10 % normálního množství exprese genu CFTR. ^[219] Pro přenos genů bylo testováno mnoho přístupů, jako jsou lipozomy a virové vektory na zvířecích modelech a klinických studiích. Obě metody však byly shledány jako relativně neefektivní možnosti léčby, ^[220] především proto, že velmi málo buněk přijímá vektor a exprimuje gen, takže léčba má malý účinek. Kromě toho byly zaznamenány problémy při rekombinaci cDNA, takže gen zavedený léčbou se stal nepoužitelným. ^[221] Došlo k funkční opravě v kultuře CFTR pomocí CRISPR/Cas9 v organoidech střevních kmenových buněk pacientů s cystickou fibrózou. ^[222]

Bakteriofágová terapie ( fágová terapie ) je studována pro multirezistentní bakterie u lidí s CF. ^{[223] [224]} Bakteriofágová terapie je léčebná metoda, která využívá viry, známé jako bakteriofágy , k zacílení a zničení škodlivých bakterií v těle. Na rozdíl od antibiotik, která dokážou zabíjet širokou škálu bakterií a potenciálně narušit normální tělesnou flóru, je fágová terapie vysoce specifická, zaměřuje se pouze na škodlivé bakterie, zatímco ty prospěšné nechává nepoškozené. Bakteriofágová terapie jako taková představuje slibnou alternativu pro léčbu infekcí způsobených multirezistentními bakteriemi, jako je Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae a Pseudomonas aeruginosa u pacientů s CF, kteří jsou často chráněni biofilmy a jsou tak rezistentní vůči konvenčním antibiotikům. ^{[225] [226] [227]}

Bakteriofágová terapie využívá viry jako antimikrobiální látky k překonání antibiotické rezistence u bakterií pomocí biofilmů ^[228] Fágová terapie se používá k léčbě infekce Pseudomonas aeruginosa v plicích, která je často pozorována u pacientů s cystickou fibrózou, protože tyto bakterie produkují biofilmy, které jim poskytují multirezistence. ^[229]

Ve vývoji je řada malých molekul, které mají za cíl kompenzovat různé mutace genu CFTR . CFTR modulátorové terapie byly použity místo jiných typů genetických terapií. Tyto terapie se zaměřují na expresi genetické mutace namísto samotného mutovaného genu. Modulátory jsou rozděleny do dvou tříd: potenciátory a korektory. Potenciátory působí na iontové kanály CFTR, které jsou zabudovány v buněčné membráně, a tyto typy léků pomáhají otevřít kanál a umožnit transmembránový tok. Korektory jsou určeny k tomu, aby napomáhaly transportu vznikajících proteinů, proteinu, který je tvořen ribozomy předtím, než je přeměněn do specifického tvaru, na buněčný povrch, aby byl implementován do buněčné membrány. ^[230]

Většina se zaměřuje na transkripční fázi genetické exprese. Jedním přístupem bylo pokusit se vyvinout medikaci, která přiměje ribozom překonat stop kodon a produkovat protein CFTR v plné délce. Asi 10 % CF je výsledkem předčasného stop kodonu v DNA, což vede k časnému ukončení syntézy proteinů a zkráceným proteinům. Tyto léky se zaměřují na nesmyslné mutace , jako je G542X, který se skládá z aminokyseliny glycinu v pozici 542, která je nahrazena stop kodonem. Aminoglykosidová antibiotika interferují se syntézou proteinů a opravou chyb. V některých případech mohou způsobit, že buňka překoná předčasný stop kodon vložením náhodné aminokyseliny, čímž umožní expresi proteinu plné délky. Budoucí výzkum těchto modulátorů je zaměřen na buněčné cíle, které mohou být ovlivněny změnou exprese genu. V opačném případě bude genetická terapie použita jako léčba, když modulátorové terapie nefungují, protože 10 % lidí s cystickou fibrózou není těmito léky ovlivněno. ^[231]

Elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor byl schválen ve Spojených státech v roce 2019 pro cystickou fibrózu. ^[232] Tato kombinace dříve vyvinutých léků je schopna léčit až 90 % lidí s cystickou fibrózou. ^{[230] [232]} Tyto léky obnovují určitou účinnost proteinu CFTR, takže může fungovat jako iontový kanál na povrchu buňky. ^[233]

Již dříve bylo prokázáno, že mezidruhové interakce jsou důležitým přispěvatelem k patologii CF plicních infekcí. Příklady zahrnují produkci enzymů degradujících antibiotika, jako jsou β-laktamázy, a produkci metabolických vedlejších produktů, jako jsou mastné kyseliny s krátkým řetězcem (SCFA) anaerobními druhy, které mohou zvýšit patogenitu tradičních patogenů, jako je Pseudomonas aeruginosa . ^[234] Vzhledem k tomu bylo navrženo, že přímá změna složení mikrobiální komunity CF a metabolické funkce by poskytla alternativu k tradičním antibiotickým terapiím. ^[66]

Antisense terapie je zkoumána k léčbě podskupiny mutací, které mají omezenou nebo žádnou odpověď na modulátory CFTR. ^[235] Takové mutace spadají do dvou tříd: sestřih (např. c.3718-2477C>T) a nesmyslný (např. G542X, W1282X), přičemž obě vedou k velmi nízké expresi proteinu CFTR, ačkoli protein samotný je obvykle nedotčeno. To je v rozporu s běžnějšími mutacemi, jako je AF508, které mají normální expresi CFTR, ale v nefunkční formě. Modulátory slouží pouze ke korekci těchto aberantních proteinů a v případě nedostatečné exprese mají malý nebo žádný přínos. Antisense oligonukleotidy (ASO) mohou tento problém vyřešit podporou degradace mRNA nebo změnou sestřihu pre-mRNA, nesmyslně zprostředkovaného rozpadu mRNA nebo translace, čímž se zvýší exprese CFTR.

• Salt in My Soul: An Unfinished Life , posmrtné monografie Mallory Smith , Kaliforňanka s CF
• Sick: The Life and Death of Bob Flanagan, Supermasochist , dokumentární film z roku 1997
• 65_RedRoses , dokumentární film z roku 2009
• Breathing for a Living , monografie Laury Rothenbergové
• Every Breath I Take: Přežít a prosperovat s cystickou fibrózou , kniha od Claire Wineland
• Five Feet Apart , romantické drama z roku 2019 s Cole Sprouse a Haley Lu Richardson v hlavních rolích
• Orla Tinsley: Warrior , dokumentární film z roku 2018 o bojovnici CF Orle Tinsleyové
• Výkonnostní umění Martina O'Briena
• Ahoj Nanno , 2023 film v telugštině o dívce s CF
• Sickboy , podcast pořádaný Jeremie Saundersem o cystické fibróze a dalších chronických onemocněních ^[236]
• Cestování Continent Chasers a blogy o cystické fibróze informativní web o muži s cystickou fibrózou, který cestuje po světě