العلاج الكيميائي

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة

العلاج الكيميائي
العلاج الكيميائي مع التبريد. jpg
امرأة تعالج بالعلاج الكيميائي الدوسيتاكسيل لسرطان الثدي . يتم وضع القفازات الباردة والجوارب الباردة على يديها وقدميها لتقليل الضرر الذي يلحق بأظافرها.
اسماء اخرىالعلاج الكيميائي ، CTX ، CTx

العلاج الكيميائي (غالبًا ما يتم اختصاره إلى العلاج الكيميائي وأحيانًا CTX أو CTx ) هو نوع من علاج السرطان الذي يستخدم واحدًا أو أكثر من الأدوية المضادة للسرطان ( عوامل العلاج الكيميائي أو عوامل الألكلة ) كجزء من نظام العلاج الكيميائي القياسي . يمكن إعطاء العلاج الكيميائي بقصد علاجي (والذي يتضمن دائمًا تقريبًا مجموعات من الأدوية) أو قد يهدف إلى إطالة العمر أو تقليل الأعراض ( العلاج الكيميائي الملطف ). يعد العلاج الكيميائي أحد الفئات الرئيسية في التخصص الطبي المخصص بشكل خاص للعلاج الدوائي للسرطان، وهو ما يسمى طب الأورام . [1] [2]

أصبح مصطلح العلاج الكيميائي يشير إلى الاستخدام غير المحدد للسموم داخل الخلايا لتثبيط الانقسام (الانقسام الخلوي) أو إحداث تلف الحمض النووي ، وهذا هو السبب في أن تثبيط إصلاح الحمض النووي يمكن أن يزيد من العلاج الكيميائي. [3] دلالة كلمة العلاج الكيميائي تستبعد المزيد من العوامل الانتقائية التي تمنع الإشارات خارج الخلية ( نقل الإشارة ). إن تطوير علاجات ذات أهداف جزيئية أو جينية محددة ، والتي تمنع إشارات تعزيز النمو من هرمونات الغدد الصماء التقليدية (بشكل أساسي هرمون الاستروجين لسرطان الثدي والأندروجين لسرطان البروستاتا) تسمى الآن العلاجات الهرمونية. على النقيض من ذلك ، يُشار إلى المثبطات الأخرى لإشارات النمو مثل تلك المرتبطة بمستقبلات كينازات التيروزين بالعلاج الموجه .

الأهم من ذلك ، أن استخدام الأدوية (سواء العلاج الكيميائي أو العلاج الهرموني أو العلاج الموجه) يشكل علاجًا منهجيًا للسرطان من حيث إدخالها في مجرى الدم وبالتالي فهي قادرة من حيث المبدأ على معالجة السرطان في أي مكان تشريحي في الجسم. غالبًا ما يستخدم العلاج الجهازي جنبًا إلى جنب مع الأساليب الأخرى التي تشكل العلاج المحلي (أي العلاجات التي تقتصر فعاليتها على المنطقة التشريحية حيث يتم تطبيقها) للسرطان مثل العلاج الإشعاعي أو الجراحة أو العلاج بفرط الحرارة .

عوامل العلاج الكيميائي التقليدية سامة للخلايا عن طريق التدخل في انقسام الخلايا (الانقسام) ولكن الخلايا السرطانية تختلف بشكل كبير في قابليتها لهذه العوامل. إلى حد كبير ، يمكن اعتبار العلاج الكيميائي وسيلة لإتلاف الخلايا أو إجهادها ، مما قد يؤدي بعد ذلك إلى موت الخلايا إذا بدأ موت الخلايا المبرمج. يمكن تتبع العديد من الآثار الجانبية للعلاج الكيميائي إلى تلف الخلايا الطبيعية التي تنقسم بسرعة وبالتالي فهي حساسة للأدوية المضادة للانقسام الخيطي: الخلايا الموجودة في نخاع العظام والجهاز الهضمي وبصيلات الشعر . ينتج عن هذا الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للعلاج الكيميائي: كبت نقي العظم (انخفاض إنتاج خلايا الدم ، وبالتالي أيضًا كبت المناعة .) ، التهاب الغشاء المخاطي (التهاب بطانة الجهاز الهضمي) ، وثعلبة (تساقط الشعر). نظرًا لتأثيرها على الخلايا المناعية (خاصة الخلايا الليمفاوية) ، غالبًا ما تستخدم أدوية العلاج الكيميائي في مجموعة من الأمراض التي تنتج عن النشاط المفرط الضار لجهاز المناعة ضد الذات (ما يسمى بالمناعة الذاتية ). وتشمل هذه التهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية والتصلب المتعدد والتهاب الأوعية الدموية وغيرها الكثير.

استراتيجيات العلاج

نظم العلاج الكيميائي المركبة المشتركة [4]
نوع السرطان المخدرات اختصار
سرطان الثدي سيكلوفوسفاميد ، ميثوتريكسات ، 5-فلورويوراسيل ، فينوريلبين CMF
دوكسوروبيسين ، سيكلوفوسفاميد تيار متردد
سرطان الغدد الليمفاوية دوسيتاكسيل ، دوكسوروبيسين ، سيكلوفوسفاميد تاك
دوكسوروبيسين ، بليوميسين ، فينبلاستين ، داكاربازين ABVD
موستين ، فينكريستين ، بروكاربازين ، بريدنيزولون MOPP
غير هودجكن ليمفوما ل سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، فينكريستين ، بريدنيزولون CHOP ، R-CVP
ورم الخلايا الجرثومية بليوميسين ، إيتوبوسيد ، سيسبلاتين أفضل الممارسات البيئية
سرطان المعدة [5] إبيروبيسين ، سيسبلاتين ، 5-فلورويوراسيل ECF
إبيروبيسين ، سيسبلاتين ، كابسيتابين ECX
سرطان المثانة ميثوتريكسات ، فينكريستين ، دوكسوروبيسين ، سيسبلاتين MVAC
سرطان الرئة سيكلوفوسفاميد ، دوكسوروبيسين ، فينكريستين ، فينوريلبين CAV
سرطان قولوني مستقيمي 5-فلورويوراسيل ، حمض الفولينيك ، أوكساليبلاتين فولفوكس
سرطان البنكرياس جيمسيتابين ، 5 فلورويوراسيل فولفوكس
سرطان العظام دوكسوروبيسين ، سيسبلاتين ، ميثوتريكسات ، إيفوسفاميد ، إيتوبوسيد MAP / MAPIE

هناك عدد من الاستراتيجيات في إدارة عقاقير العلاج الكيميائي المستخدمة اليوم. يمكن إعطاء العلاج الكيميائي بقصد علاجي أو قد يهدف إلى إطالة العمر أو تخفيف الأعراض .

  • العلاج الكيميائي التعريفي هو خط العلاج الأول للسرطان بأدوية العلاج الكيميائي. يستخدم هذا النوع من العلاج الكيميائي للهدف العلاجي. [1] [6] : 55-59 
  • العلاج الكيميائي الوسيط المشترك هو استخدام الأدوية مع علاجات السرطان الأخرى ، مثل الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو علاج ارتفاع الحرارة .
  • يتم إعطاء العلاج الكيميائي المعزز بعد مغفرة من أجل إطالة وقت الخلو من المرض بشكل عام وتحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام. الدواء الذي يتم تناوله هو نفس الدواء الذي حقق مغفرة. [6] : 55-59 
  • العلاج الكيميائي المكثف مماثل للعلاج الكيميائي التوحيد ولكن يتم استخدام دواء مختلف عن العلاج الكيميائي التعريفي. [6] : 55-59 
  • يتضمن العلاج الكيميائي المركب علاج شخص بعدد من الأدوية المختلفة في وقت واحد. تختلف الأدوية في آليتها وآثارها الجانبية. الميزة الأكبر هي تقليل فرص تطور المقاومة لأي عامل واحد. أيضًا ، يمكن استخدام الأدوية بجرعات أقل في كثير من الأحيان ، مما يقلل من السمية. [6] : 55-59  [7] : 17-18  [5]
  • يُعطى العلاج الكيميائي المساعد الجديد قبل علاج موضعي مثل الجراحة ، وهو مصمم لتقليص الورم الأولي. [6] : 55-59  يُعطى أيضًا للسرطانات ذات الخطورة العالية للإصابة بمرض الميكروميتات. [8] : 42 
  • يُعطى العلاج الكيميائي المساعد بعد العلاج الموضعي (العلاج الإشعاعي أو الجراحة). يمكن استخدامه عندما يكون هناك القليل من الأدلة على وجود السرطان ، ولكن هناك خطر من تكرار الإصابة. [6] : 55-59  وهي مفيدة أيضًا في قتل أي خلايا سرطانية انتشرت إلى أجزاء أخرى من الجسم. يمكن معالجة هذه الأورام الدقيقة بالعلاج الكيميائي المساعد ويمكن أن تقلل معدلات الانتكاس التي تسببها هذه الخلايا المنتشرة. [9]
  • العلاج الكيميائي الوقائي هو علاج متكرر بجرعة منخفضة لإطالة فترة الهدأة. [5] [6] : 55-59 
  • يتم إعطاء العلاج الكيميائي الإنقاذي أو العلاج الكيميائي الملطف بدون نية علاجية ، ولكن ببساطة لتقليل حمل الورم وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع. بالنسبة لهذه الأنظمة ، بشكل عام ، من المتوقع وجود صورة سمية أفضل. [6] : 55-59 

تتطلب جميع أنظمة العلاج الكيميائي أن يكون المتلقي قادرًا على الخضوع للعلاج. غالبًا ما تُستخدم حالة الأداء كإجراء لتحديد ما إذا كان الشخص يمكنه تلقي العلاج الكيميائي ، أو ما إذا كان تقليل الجرعة مطلوبًا. نظرًا لأن جزءًا فقط من الخلايا في الورم يموت مع كل علاج ( القتل الجزئي ) ، يجب تكرار الجرعات للاستمرار في تقليل حجم الورم. [10] تطبق نظم العلاج الكيميائي الحالية العلاج بالعقاقير في دورات ، مع تقييد تكرار ومدة العلاج بالسمية. [11]

الكفاءة

تعتمد كفاءة العلاج الكيميائي على نوع السرطان والمرحلة. تتراوح الفعالية الإجمالية من كونها علاجية لبعض أنواع السرطان ، مثل بعض أنواع اللوكيميا ، [12] [13] إلى كونها غير فعالة ، كما هو الحال في بعض أورام المخ ، [14] إلى كونها غير ضرورية في حالات أخرى ، مثل معظم سرطانات الجلد غير الميلانينية . [15]

الجرعة

علاقة استجابة جرعة قتل الخلايا بأدوية العلاج الكيميائي على الخلايا الطبيعية والسرطانية. عند الجرعات العالية ، تكون النسبة المئوية للخلايا الطبيعية والسرطانية المقتولة متشابهة جدًا. لهذا السبب ، يتم اختيار الجرعات حيث يتجاوز النشاط المضاد للورم موت الخلايا الطبيعي. [4]

يمكن أن تكون جرعة العلاج الكيميائي صعبة: إذا كانت الجرعة منخفضة للغاية ، فإنها ستكون غير فعالة ضد الورم ، بينما في الجرعات الزائدة ، فإن السمية ( الآثار الجانبية ) لن يتحملها الشخص الذي يتناولها. [4] تعتمد الطريقة القياسية لتحديد جرعة العلاج الكيميائي على مساحة سطح الجسم المحسوبة (BSA). عادةً ما يتم حساب مساحة سطح الجسم باستخدام معادلة رياضية أو مخطط تعريفي ، باستخدام وزن المستلم وارتفاعه ، بدلاً من القياس المباشر لمساحة الجسم. تم اشتقاق هذه الصيغة في الأصل في دراسة أجريت عام 1916 وحاولت ترجمة الجرعات الطبية التي تم إنشاؤها باستخدام حيوانات المختبر إلى جرعات مكافئة للإنسان. [16] شملت الدراسة تسعة أفراد فقط. [17]عندما تم تقديم العلاج الكيميائي في الخمسينيات من القرن الماضي ، تم اعتماد صيغة مساحة سطح الجسم كمعيار رسمي لجرعات العلاج الكيميائي لعدم وجود خيار أفضل. [18] [19]

تم التشكيك في صحة هذه الطريقة في حساب الجرعات الموحدة لأن الصيغة تأخذ فقط في الاعتبار وزن الفرد وارتفاعه. يتأثر امتصاص الدواء والتخلص منه بعدة عوامل ، بما في ذلك العمر والجنس والتمثيل الغذائي وحالة المرض ووظيفة الأعضاء والتفاعلات بين الأدوية والعقاقير والوراثة والسمنة ، والتي لها تأثيرات كبيرة على التركيز الفعلي للدواء في مجرى دم الشخص . [18] [20] [21] نتيجة لذلك ، هناك تباين كبير في تركيز دواء العلاج الكيميائي الجهازي لدى الأشخاص الذين يتناولون جرعات من مساحة سطح الجسم ، وقد ثبت أن هذا التباين يزيد عن عشرة أضعاف بالنسبة للعديد من الأدوية. [17] [22]بعبارة أخرى ، إذا تلقى شخصان نفس الجرعة من دواء معين بناءً على مساحة سطح الجسم ، فقد يكون تركيز هذا الدواء في مجرى الدم لدى شخص واحد أعلى أو أقل بعشر مرات من تركيز الشخص الآخر. [22] هذا التباين نموذجي مع العديد من أدوية العلاج الكيميائي التي يتم تناولها بجرعات من مساحة سطح الجسم ، وكما هو موضح أدناه ، تم توضيحه في دراسة شملت 14 دواءً شائعًا من أدوية العلاج الكيميائي. [17]

ينتج عن إدارة جرعة 5-FU استجابة ومعدلات بقاء أفضل بشكل ملحوظ مقابل جرعات مساحة سطح الجسم. [23]

نتيجة هذا التباين في الحرائك الدوائية بين الناس هو أن العديد من الناس لا يتلقون الجرعة المناسبة لتحقيق فعالية العلاج المثلى مع الحد الأدنى من الآثار الجانبية السامة. بعض الناس يتعاطون جرعة زائدة بينما البعض الآخر يتناول جرعات زائدة. [18] [20] [21] [23] [24] [25] [26] على سبيل المثال ، في تجربة سريرية عشوائية ، وجد الباحثون أن 85٪ من مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الذين عولجوا ب 5-فلورويوراسيل (5-FU) فعلوا عدم تلقي الجرعة العلاجية المثلى عند تناول الجرعات وفقًا لمعيار مساحة سطح الجسم - 68٪ كانوا أقل جرعة و 17٪ جرعة زائدة. [23]

كان هناك جدل حول استخدام مساحة سطح الجسم لحساب جرعات العلاج الكيميائي للأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة . [27] نظرًا لارتفاع مساحة سطح الجسم ، غالبًا ما يقلل الأطباء بشكل تعسفي من الجرعة الموصوفة في صيغة مساحة سطح الجسم خوفًا من تناول جرعة زائدة . [27] في كثير من الحالات ، يمكن أن يؤدي هذا إلى علاج دون المستوى الأمثل. [27]

أظهرت العديد من الدراسات السريرية أنه عند تحديد جرعات العلاج الكيميائي بشكل فردي لتحقيق التعرض الجهازي الأمثل للعقاقير ، تتحسن نتائج العلاج وتقليل الآثار الجانبية السامة. [23] [25] في الدراسة السريرية 5-FU المذكورة أعلاه ، حقق الأشخاص الذين تم تعديل جرعاتهم لتحقيق هدف محدد مسبقًا تحسنًا بنسبة 84 ٪ في معدل الاستجابة للعلاج وتحسنًا لمدة ستة أشهر في البقاء على قيد الحياة بشكل عام (OS) بالمقارنة مع تلك الجرعات من قبل BSA. [23]

تسمم. إسهال. جرعة أساسها مساحة سطح الجسم 18٪. جرعة معدلة 4٪. أمراض الدم. جرعة أساسها مساحة سطح الجسم 2٪. جرعة معدلة ، 0٪.
تتجنب إدارة جرعة 5-FU الآثار الجانبية الخطيرة التي تعاني منها جرعات مساحة سطح الجسم. [23]
تزيد إدارة جرعة 5-FU في نظام FOLFOX من استجابة العلاج بشكل كبير وتحسن البقاء على قيد الحياة لمدة ستة أشهر. [25]

في نفس الدراسة ، قارن الباحثون معدل حدوث التسمم الشائع المرتبط بـ 5-FU من الدرجة 3/4 بين الأشخاص المعدلين بالجرعة والأشخاص الذين تناولوا جرعات لكل مساحة سطح الجسم. [23] تم تقليل معدل الإصابة بالدرجات المنهكة من الإسهال من 18٪ في مجموعة جرعة مساحة سطح الجسم إلى 4٪ في المجموعة المصححة بالجرعة وتم القضاء على الآثار الجانبية الدموية الخطيرة. [23] بسبب انخفاض السمية ، كان المرضى الذين تم تعديل الجرعة لديهم قادرين على العلاج لفترات أطول من الوقت. [23] تم علاج الأشخاص الذين تناولوا جرعات مساحة سطح الجسم لمدة 680 شهرًا بينما تم علاج الأشخاص في المجموعة المعدلة بالجرعة لما مجموعه 791 شهرًا. [23] يعد إكمال مسار العلاج عاملاً مهمًا في تحقيق نتائج علاج أفضل.

تم العثور على نتائج مماثلة في دراسة شملت الأشخاص المصابين بسرطان القولون والمستقيم الذين عولجوا بنظام FOLFOX الشهير . [25] تم تقليل حدوث الإسهال الخطير من 12٪ في مجموعة المرضى بجرعة مساحة سطح الجسم إلى 1.7٪ في المجموعة المصححة بالجرعة ، وتم تقليل حدوث التهاب الغشاء المخاطي الحاد من 15٪ إلى 0.8٪. [25]

أظهرت دراسة FOLFOX أيضًا تحسنًا في نتائج العلاج. [25] زادت الاستجابة الإيجابية من 46٪ في مجموعة جرعة مساحة سطح الجسم إلى 70٪ في المجموعة المعدلة الجرعة. تحسن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بدون تقدم (PFS) والبقاء الكلي (OS) لمدة ستة أشهر في المجموعة المعدلة للجرعة. [25]

أحد الأساليب التي يمكن أن تساعد الأطباء على تخصيص جرعات العلاج الكيميائي هو قياس مستويات الدواء في بلازما الدم بمرور الوقت وضبط الجرعة وفقًا لصيغة أو خوارزمية لتحقيق التعرض الأمثل. من خلال التعرض المستهدف المحدد لفعالية العلاج المثلى مع الحد الأدنى من السمية ، يمكن تخصيص الجرعات لتحقيق التعرض المستهدف والنتائج المثلى لكل شخص. تم استخدام مثل هذه الخوارزمية في التجارب السريرية المذكورة أعلاه وأدت إلى تحسين نتائج العلاج بشكل ملحوظ. [28]

يقوم أطباء الأورام بالفعل بتخصيص جرعات بعض أدوية السرطان بناءً على التعرض. تعتمد الجرعات Carboplatin [29] : 4  و busulfan [30] [31] على نتائج اختبارات الدم لحساب الجرعة المثلى لكل شخص. تتوفر أيضًا اختبارات دم بسيطة لتحسين جرعة الميثوتريكسات ، [32] 5-FU ، وباكليتاكسيل ، ودوسيتاكسيل . [33] [34]

يعتبر مستوى الألبومين في الدم مباشرة قبل إدارة العلاج الكيميائي مؤشرا تنبؤيا مستقلا للبقاء على قيد الحياة في أنواع السرطان المختلفة. [35]

أنواع

قاعدتان من الحمض النووي المترابطتين بواسطة خردل النيتروجين. سيكون لخردل النيتروجين مجموعات كيميائية مختلفة (R). غالبًا ما يقوم خردل النيتروجين بألكلة نيتروجين N7 من الجوانين (كما هو موضح هنا) ولكن يمكن ألكلة الذرات الأخرى. [36]

عوامل مؤلكلة

العوامل المؤلكلة هي أقدم مجموعة من العلاجات الكيميائية المستخدمة اليوم. مشتق في الأصل من غاز الخردل المستخدم في الحرب العالمية الأولى ، وهناك الآن أنواع عديدة من عوامل الألكلة قيد الاستخدام. [4] وقد تم تسميتها بهذا الاسم نظرًا لقدرتها على ألكلة العديد من الجزيئات ، بما في ذلك البروتينات والحمض النووي الريبي والحمض النووي . هذه القدرة على الارتباط تساهميًا بالحمض النووي عبر مجموعة الألكيل الخاصة بهم هي السبب الرئيسي لتأثيراتها المضادة للسرطان. [37]يتكون الحمض النووي من خيطين وقد ترتبط الجزيئات إما مرتين بشريط واحد من الحمض النووي (رابط متشابك داخل الخيط) أو قد يرتبط مرة واحدة بكلا الخيطين (رابط متشابك). إذا حاولت الخلية نسخ الحمض النووي المتشابك أثناء انقسام الخلية ، أو حاولت إصلاحه ، يمكن أن تنكسر خيوط الحمض النووي. هذا يؤدي إلى شكل من أشكال موت الخلايا المبرمج يسمى موت الخلايا المبرمج . [36] [38] تعمل عوامل الألكلة في أي نقطة في دورة الخلية ، وبالتالي تُعرف باسم الأدوية المستقلة عن دورة الخلية. لهذا السبب ، فإن التأثير على الخلية يعتمد على الجرعة ؛ جزء الخلايا التي تموت يتناسب طرديا مع جرعة الدواء. [39]

الأنواع الفرعية لعوامل الألكلة هي خردل النيتروجين ، نيتروسورياس ، تترازين ، أزيريدينس ، [40] السيسبلاتين ومشتقاته ، وعوامل ألكلة غير تقليدية. تشمل خردل النيتروجين ميكلوريثامين وسيكلوفوسفاميد وملفالان وكلورامبيوسيل وإيفوسفاميد وبوسولفان . _ _ _ تشمل Nitrosoureas N-Nitroso-N-methylurea (MNU) و carmustine (BCNU) و lomustine (CCNU) و semustine (MeCCNU) و fotemustine والستربتوزوتوسين . تشمل التيرازينات داكاربازين وميتوزولوميد وتيموزولوميد . _ تشمل الأزيريدين ثيوتيبا وميتومايسين وديازيكون (AZQ). تشمل السيسبلاتين ومشتقاته سيسبلاتين وكاربوبلاتين وأوكساليبلاتين . [37] [38] تضعف وظيفة الخلية عن طريق تكوين روابط تساهمية مع مجموعات الأمينية والكربوكسيل والسلفهيدريل والفوسفات في الجزيئات المهمة بيولوجيًا. [41] تشتمل عوامل الألكلة غير التقليديةبروكاربازين وهيكساميثيل ميلامين. [37] [38]

Antimetabolites

Deoxycytidine (يسار) واثنين من الأدوية المضادة للأيض (الوسط واليمين) ، gemcitabine و decitabine . الأدوية متشابهة جدًا ولكن لها اختلافات طفيفة في تركيبها الكيميائي .

المستقلبات المضادة هي مجموعة من الجزيئات التي تعيق تخليق الحمض النووي الريبي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA). العديد منهم لديهم بنية مشابهة لبنات بناء الحمض النووي والحمض النووي الريبي. اللبنات الأساسية هي النيوكليوتيدات . جزيء يشتمل على مجموعة النواة والسكر والفوسفات . تنقسم القواعد النووية إلى البيورينات ( الجوانين والأدينين ) والبيريميدين ( السيتوزين والثايمين واليوراسيل ) . تشبه المستقلبات المضادة للقواعد النووية أو النيوكليوسيدات (نيوكليوتيد بدون مجموعة الفوسفات) ، ولكنها تغيرت المجموعات الكيميائية . [42]تمارس هذه الأدوية تأثيرها إما عن طريق منع الإنزيمات اللازمة لتخليق الحمض النووي أو الاندماج في الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي. عن طريق تثبيط الإنزيمات المشاركة في تخليق الحمض النووي ، فإنها تمنع الانقسام الفتيلي لأن الحمض النووي لا يمكنه تكرار نفسه. أيضًا ، بعد دمج الجزيئات بشكل خاطئ في الحمض النووي ، يمكن أن يحدث تلف الحمض النووي ويحدث موت الخلايا المبرمج ( موت الخلايا المبرمج ). على عكس عوامل الألكلة ، فإن مضادات الأيض تعتمد على دورة الخلية. هذا يعني أنها تعمل فقط خلال جزء معين من دورة الخلية ، في هذه الحالة S-phase (مرحلة تخليق الحمض النووي). لهذا السبب ، عند جرعة معينة ، فإن تأثير الهضاب والتناسب لا يحدث المزيد من موت الخلايا مع الجرعات المتزايدة. الأنواع الفرعية لمضادات الأيض هي مضادات الفولات، فلوروبيريميدين ، نظائر ديوكسينوكليوزيد وثيوبورين . [37] [42]

تشمل مضادات الفولات الميثوتريكسات والبيميتريكسيد . يثبط الميثوتريكسات اختزال ثنائي هيدروفولات (DHFR) ، وهو إنزيم يقوم بتجديد رباعي هيدروفولات من ثنائي هيدروفولات . عندما يتم تثبيط الإنزيم بواسطة الميثوتريكسات ، تقل المستويات الخلوية لأنزيمات الفولات المساعدة. هذه مطلوبة لإنتاج الثيميديلات والبيورين ، وكلاهما ضروري لتخليق الحمض النووي وانقسام الخلايا. [6] : 55-59  [7] : 11  يعتبر بيميتريكسيد مضادًا آخر للأيض الذي يؤثر على إنتاج البيورين والبيريميدين ، وبالتالي يمنع أيضًا تخليق الحمض النووي. إنه يثبط في المقام الأول إنزيم سينسيز ثيميديلات، ولكن له أيضًا تأثيرات على DHFR و aminoimidazole carboxamide ribonucleotide formyltransferase و glycinamide ribonucleotide formyltransferase . [43] تشتمل مركبات الفلوروبيريميدين على فلورويوراسيل وكابسيتابين . الفلورويوراسيل عبارة عن نظير للقاعدة النووية يتم استقلابه في الخلايا لتكوين منتجين نشطين على الأقل ؛ 5-فلوريدين أحادي الفوسفات (FUMP) و 5-فلورو-2'-ديوكسيوريدين 5'-فوسفات (fdUMP). يصبح FUMP مدمجًا في RNA و fdUMP يثبط إنزيم thymidylate synthase ؛ كلاهما يؤدي إلى موت الخلايا. [7] : 11  Capecitabine هو دواء أولي من 5-فلورويوراسيل الذي يتم تكسيره في الخلايا لإنتاج الدواء الفعال. [44]تشتمل نظائر الديوكسينوكليوزيد على سيتارابين ، وجيمسيتابين ، وديسيتابين ، وآزاسيتيدين ، وفلودارابين ، ونيلارابين ، وكلادريبين ، وكلوفارابين ، وبنتوستاتين . تشمل الثيوبورين ثيوجوانين وميركابتوبورين . [37] [42]

العوامل المضادة للأنابيب الدقيقة

تمنع قلويدات الفينكا تجميع الأنابيب الدقيقة ، بينما تمنع التاكسانات تفكيكها. كلا الآليتين تسبب الانقسام المعيب.

العوامل المضادة للأنابيب الدقيقة هي مواد كيميائية مشتقة من النباتات تمنع انقسام الخلايا عن طريق منع وظيفة الأنابيب الدقيقة . الأنابيب الدقيقة هي بنية خلوية مهمة تتكون من بروتينين ، α-tubulin و β-tubulin . إنها هياكل مجوفة على شكل قضيب مطلوبة لتقسيم الخلايا ، من بين الوظائف الخلوية الأخرى. [45] الأنابيب الدقيقة هي هياكل ديناميكية ، مما يعني أنها في حالة تجميع وتفكيك بشكل دائم. قلويدات فينكا والتاكسانات _هما المجموعتان الرئيسيتان من العوامل المضادة للأنابيب الدقيقة ، وعلى الرغم من أن هاتين المجموعتين من الأدوية تسببان اختلالًا وظيفيًا في الأنابيب الدقيقة ، فإن آليات عملها معاكسة تمامًا: تمنع قلويدات الفينكا تجميع الأنابيب الدقيقة ، بينما تمنع التاكسانات تفكيكها. من خلال القيام بذلك ، يمكنهم إحداث كارثة انقسامية في الخلايا السرطانية. [46] بعد ذلك ، يحدث توقف لدورة الخلية ، مما يؤدي إلى موت الخلية المبرمج ( موت الخلايا المبرمج ). [37] [47] يمكن أن تؤثر هذه الأدوية أيضًا على نمو الأوعية الدموية ، وهي عملية أساسية تستخدمها الأورام للنمو والانتشار. [47]

تُشتق قلويدات الفينكا من نكة مدغشقر ، كاتارانثوس روزوس ، [48] [49] المعروفة سابقًا باسم فينكا روزيا . ترتبط بمواقع محددة على التوبولين ، مما يمنع تجميع التوبولين في الأنابيب الدقيقة. قلويدات فينكا الأصلية هي منتجات طبيعية تشمل فينكريستين و فينبلاستين . [50] [51] [52] [53] بعد نجاح هذه الأدوية ، تم إنتاج شبه قلويدات فينكا شبه صناعية: فينوريلبين (يستخدم في علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا[52] [54] [55] ) ، vindesine ، و vinflunine . [47] هذه الأدوية خاصة بدورة الخلية . ترتبط بجزيئات التوبولين في المرحلة S وتمنع تكوين الأنابيب الدقيقة المطلوبةللطور M. [39]

التاكسانات هي عقاقير طبيعية وشبه اصطناعية. تم استخراج أول دواء من فئتهم ، باكليتاكسيل ، في الأصل من تاكسوس بريفيفوليا ، طقسوس المحيط الهادئ. الآن هذا الدواء وآخر من هذه الفئة ، docetaxel ، يتم إنتاجهما بشكل شبه صناعي من مادة كيميائية موجودة في لحاء شجرة الطقسوس الأخرى ، Taxus baccata . [56]

بودوفيلوتوكسين هو قشور مضاد للأورام يتم الحصول عليه بشكل أساسي من المايبل الأمريكي ( بودوفيلوم بيلتاتوم ) ومايبل الهيمالايا ( Sinopodophyllum hexandrum ). له نشاط مضاد للأنابيب الدقيقة ، وآليته تشبه آلية قلويدات الفينكا من حيث أنها ترتبط بالتوبولين ، مما يمنع تكوين الأنابيب الدقيقة. يستخدم بودوفيلوتوكسين لإنتاج عقارين آخرين بآليات عمل مختلفة: إيتوبوسيد وتينيبوسيد . [57] [58]

مثبطات توبويزوميراز

مثبطات Topoisomerase I و II

مثبطات توبويزوميراز هي أدوية تؤثر على نشاط إنزيمين: توبويزوميراز الأول وتوبويزوميراز الثاني . عندما يتم فك حلزون الشريط المزدوج للحمض النووي ، أثناء تكرار الحمض النووي أو نسخه ، على سبيل المثال ، فإن رياح الحمض النووي المجاورة غير المفتوحة تكون أكثر إحكامًا (لفائف فائقة) ، مثل فتح منتصف حبل ملتوي. يتم مساعدة الإجهاد الناجم عن هذا التأثير جزئيًا بواسطة إنزيمات توبويزوميراز. إنها تنتج شقوقًا مفردة أو مزدوجة في الحمض النووي ، مما يقلل من التوتر في حبلا الحمض النووي. هذا يسمح للفك الطبيعي للحمض النووي أن يحدث أثناء النسخ أو النسخ. يتداخل تثبيط Topoisomerase I أو II مع كلتا العمليتين. [59] [60]

اثنان من مثبطات توبويزوميراز 1 ، إرينوتيكان وتوبوتيكان ، مشتقتان بشكل شبه صناعي من كامبتوثيسين ، الذي يتم الحصول عليه من شجرة الزينة الصينية كامبتوثيكا أكوميناتا . [39] يمكن تقسيم الأدوية التي تستهدف توبويزوميراز II إلى مجموعتين. تسبب سموم توبويزوميراز II زيادة مستويات الإنزيمات المرتبطة بالحمض النووي. هذا يمنع تكاثر الحمض النووي ونسخه ، ويسبب انكسار خيوط الحمض النووي ، ويؤدي إلى موت الخلايا المبرمج ( موت الخلايا المبرمج ). وتشمل هذه العوامل إيتوبوسيد ودوكسوروبيسين وميتوكسانترون وتينيبوسيد _. المجموعة الثانية ، مثبطات التحفيز ، هي الأدوية التي تمنع نشاط توبويزوميراز II ، وبالتالي تمنع تخليق الحمض النووي وترجمته لأن الحمض النووي لا يمكن أن يتلاشى بشكل صحيح. تشمل هذه المجموعة نوفوبيوسين وميربارون وأكلاروبيسين ، والتي لها أيضًا آليات عمل مهمة أخرى. [61]

المضادات الحيوية السامة للخلايا

المضادات الحيوية السامة للخلايا هي مجموعة متنوعة من الأدوية التي لها آليات عمل مختلفة. الموضوع المشترك الذي يشاركونه في علاجهم الكيميائي هو أنهم يقطعون انقسام الخلايا . أهم مجموعة فرعية هي الأنثراسيكلين والبليوميسينات . تشمل الأمثلة البارزة الأخرى ميتومايسين C والأكتينوميسين . [62]

من بين الأنثراسيكلين ، كان الدوكسوروبيسين والداونوروبيسين أولهما ، وتم الحصول عليهما من بكتيريا Streptomyces peucetius . [63] تشمل مشتقات هذه المركبات الإيبيروبيسين والإيداروبيسين . الأدوية الأخرى المستخدمة سريريًا في مجموعة الأنثراسيكلين هي البيراروبيسين والأكلاروبيسين والميتوكسانترون . [64] تشتمل آليات الأنثراسيكلين على إقحام الحمض النووي (يتم إدراج الجزيئات بين شريطين من الحمض النووي) ، وتوليد الجذور الحرة شديدة التفاعلالتي تدمر الجزيئات بين الخلايا وتثبيط توبويزوميراز. [65]

الأكتينوميسين هو جزيء معقد يقحم الحمض النووي ويمنع تخليق الحمض النووي الريبي . [66]

البليوميسين ، وهو ببتيد سكري معزول من Streptomyces verticillus ، يقوم أيضًا بإقحام الحمض النووي ، ولكنه ينتج جذورًا حرة تتلف الحمض النووي. يحدث هذا عندما يرتبط البليوميسين بأيون معدني ، ويختزل كيميائيًا ويتفاعل مع الأكسجين . [67] [6] : 87 

ميتوميسين هو مضاد حيوي سام للخلايا وله القدرة على ألكلة الحمض النووي. [68]

التسليم

فتاتان مصابات بسرطان الدم الليمفاوي الحاد يتلقين العلاج الكيميائي. الفتاة التي على اليسار يتم إدخال قسطرة وريدية مركزية في رقبتها. الفتاة التي على اليمين لديها قسطرة وريدية محيطية . تعمل لوحة الذراع على تثبيت الذراع أثناء إدخال الإبرة. يظهر التنقيط المضاد للسرطان في أعلى اليمين.

يتم إعطاء معظم العلاج الكيميائي عن طريق الوريد ، على الرغم من أنه يمكن إعطاء عدد من العوامل عن طريق الفم (على سبيل المثال ، ملفالان ، بوسولفان ، كابسيتابين ) . وفقًا لمراجعة منهجية حديثة (2016) ، تمثل العلاجات الفموية تحديات إضافية للمرضى وفرق الرعاية للحفاظ على الالتزام بخطط العلاج ودعمه. [69]

هناك العديد من الطرق الوريدية لتوصيل الأدوية ، والمعروفة باسم أجهزة الوصول إلى الأوعية الدموية. وهي تشمل جهاز التسريب المجنح ، والقسطرة الوريدية المحيطية ، والقسطرة المركزية ، والقسطرة المركزية المُدخلة طرفيًا (PICC) ، والقسطرة الوريدية المركزية ، والمنفذ القابل للزرع . للأجهزة تطبيقات مختلفة فيما يتعلق بمدة العلاج الكيميائي وطريقة التسليم وأنواع عامل العلاج الكيميائي. [7] : 94-95 

اعتمادًا على الشخص ، والسرطان ، ومرحلة السرطان ، ونوع العلاج الكيميائي ، والجرعة ، يمكن إعطاء العلاج الكيميائي عن طريق الوريد إما للمرضى الداخليين أو في العيادات الخارجية . من أجل إدارة العلاج الكيميائي الوريدي المستمر أو المتكرر أو المطول ، يمكن إدخال أنظمة مختلفة جراحيًا في الأوعية الدموية للحفاظ على الوصول. [7] : 113-118  الأنظمة الأكثر استخدامًا هي خط هيكمان ، وخط القسطرة المركزية ، وخط القسطرة المركزية المُدخَلة طرفيًّا . هذه لديها مخاطر أقل للعدوى ، وأقل عرضة للإصابة بالتهاب الوريد أو التسرب ، وتقضي على الحاجة إلى الإدخال المتكرر للقنيات المحيطية. [70]

نضح الأطراف المعزولة (غالبًا ما تستخدم في الورم الميلانيني ) ، [71] أو التسريب المعزول للعلاج الكيميائي في الكبد [72] أو الرئة قد استخدمت لعلاج بعض الأورام. الغرض الرئيسي من هذه الأساليب هو تقديم جرعة عالية جدًا من العلاج الكيميائي لمواقع الورم دون التسبب في أضرار جسيمة جسيمة. [73] يمكن أن تساعد هذه الأساليب في التحكم في النقائل الفردية أو المحدودة ، لكنها بحكم تعريفها ليست جهازية ، وبالتالي لا تعالج النقائل الموزعة أو الانبثاثات الدقيقة . [ بحاجة لمصدر ]

تُستخدم العلاجات الكيميائية الموضعية ، مثل 5-فلورويوراسيل ، لعلاج بعض حالات سرطان الجلد غير الميلانيني . [74]

إذا كان السرطان يعاني من إصابة الجهاز العصبي المركزي ، أو مرض سحائي ، فيمكن إعطاء العلاج الكيميائي داخل القراب . [4]

التأثيرات الضائرة

تقنيات العلاج الكيميائي لها مجموعة من الآثار الجانبية التي تعتمد على نوع الأدوية المستخدمة. تؤثر الأدوية الأكثر شيوعًا بشكل رئيسي على خلايا الجسم سريعة الانقسام ، مثل خلايا الدم والخلايا المبطنة للفم والمعدة والأمعاء. يمكن أن تحدث السمية المرتبطة بالعلاج الكيميائي بشكل حاد بعد الإعطاء ، في غضون ساعات أو أيام ، أو بشكل مزمن ، من أسابيع إلى سنوات. [6] : 265 

في كثير من الحالات ، لوحظ زيادة في التحمل / تقليل الآثار الجانبية وتعزيز الفعالية العلاجية من خلال الصيام قصير الأجل في أيام العلاج في كل من التجارب البشرية والحيوانية. [75] [76] [77] [78]

كبت المناعة وكبت النخاع

يمكن أن تسبب جميع أنظمة العلاج الكيميائي تقريبًا تثبيط الجهاز المناعي ، غالبًا عن طريق شل نخاع العظام مما يؤدي إلى انخفاض خلايا الدم البيضاء وخلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية . قد يتطلب فقر الدم ونقص الصفيحات نقل الدم . يمكن تحسين قلة العدلات (انخفاض في عدد الخلايا المحببة للعدلات أقل من 0.5 × 10 9 / لتر ) باستخدام G-CSF الاصطناعية ( عامل تحفيز مستعمرات الخلايا المحببة ، على سبيل المثال ، filgrastim ،لينوجراستيم ). [79]

في حالة كبت نقي العظم الشديد ، والذي يحدث في بعض الأنظمة العلاجية ، يتم تدمير جميع الخلايا الجذعية لنخاع العظام تقريبًا (الخلايا التي تنتج خلايا الدم البيضاء والحمراء ) ، مما يعني أن عمليات زرع خلايا نخاع العظم الخيفية أو الذاتية ضرورية. (في BMTs الذاتية ، تتم إزالة الخلايا من الشخص قبل العلاج ، وتضاعف ثم يعاد حقنها بعد ذلك ؛ في BMTs الخيفي ، المصدر هو المتبرع.) ومع ذلك ، لا يزال بعض الناس يعانون من الأمراض بسبب هذا التداخل مع نخاع العظام. [80]

على الرغم من تشجيع الأشخاص الذين يتلقون العلاج الكيميائي على غسل أيديهم وتجنب المرضى واتخاذ خطوات أخرى للحد من العدوى ، فإن حوالي 85 ٪ من العدوى ناتجة عن الكائنات الحية الدقيقة التي تحدث بشكل طبيعي في الجهاز الهضمي للشخص (بما في ذلك تجويف الفم ) والجلد. [81] : 130  قد يظهر هذا على شكل عدوى جهازية ، مثل تعفن الدم ، أو تفشي موضعي ، مثل الهربس البسيط ، أو القوباء المنطقية ، أو غيرهم من أعضاء الهربسفيريديا . [82] يمكن تقليل مخاطر المرض والوفاة عن طريق تناول المضادات الحيوية الشائعة مثل الكينولونات أو تريميثوبريم / سلفاميثوكسازولقبل ظهور أي حمى أو علامة على الإصابة. [83] تظهر الكينولونات الوقاية الفعالة بشكل رئيسي من سرطان الدم. [83] ومع ذلك ، بشكل عام ، لكل خمسة أشخاص يعانون من كبت المناعة بعد العلاج الكيميائي الذين يتناولون مضادًا حيويًا ، يمكن منع الإصابة بحمى واحدة ؛ لكل 34 شخصًا يتناولون مضادًا حيويًا ، يمكن منع وفاة واحدة. [83] في بعض الأحيان ، يتم تأجيل العلاج الكيميائي لأن جهاز المناعة يتم تثبيته إلى مستوى منخفض للغاية.

في اليابان ، وافقت الحكومة على استخدام بعض أنواع الفطر الطبية مثل Trametes versicolor ، لمواجهة اكتئاب الجهاز المناعي لدى الأشخاص الذين يخضعون للعلاج الكيميائي. [84]

Trilaciclib هو مثبط للكيناز المعتمد على السيكلين 4/6 المعتمد للوقاية من كبت النخاع الناجم عن العلاج الكيميائي. يتم إعطاء الدواء قبل العلاج الكيميائي لحماية وظيفة نخاع العظام. [85]

التهاب الأمعاء والقولون العدلات

بسبب قمع الجهاز المناعي ، فإن التهاب الأمعاء والقولون العدلات (التهاب التيفل) هو "مضاعفات معدية معوية مهددة للحياة من العلاج الكيميائي". [86] التهاب التيفل هو عدوى معوية قد تظهر من خلال أعراض تشمل الغثيان والقيء والإسهال وانتفاخ البطن والحمى والقشعريرة أو آلام البطن والحنان . [87]

التهاب التيفل هو حالة طبية طارئة . إن التشخيص سيئ للغاية وغالبًا ما يكون قاتلًا ما لم يتم التعرف عليه على الفور ومعالجته بقوة. [88] يتوقف العلاج الناجح على التشخيص المبكر المقدم من خلال مؤشر عالي للاشتباه واستخدام التصوير المقطعي المحوسب والعلاج غير الجراحي للحالات غير المعقدة وأحيانًا استئصال النصف الأيمن الاختياري لمنع التكرار. [88]

ضيق معدي معوي

يعد الغثيان والقيء وفقدان الشهية والإسهال وتشنجات البطن والإمساك من الآثار الجانبية الشائعة لأدوية العلاج الكيميائي التي تقتل الخلايا سريعة الانقسام . [89] يمكن أن يحدث سوء التغذية والجفاف عندما لا يأكل المتلقي أو يشرب ما يكفي ، أو عندما يتقيأ الشخص بشكل متكرر بسبب تلف الجهاز الهضمي. يمكن أن يؤدي ذلك إلى فقدان الوزن بسرعة ، أو زيادة الوزن أحيانًا ، إذا تناول الشخص الكثير من الطعام في محاولة لتخفيف الغثيان أو الحموضة المعوية. يمكن أن تحدث زيادة الوزن أيضًا بسبب بعض أدوية الستيرويد. يمكن تقليل هذه الآثار الجانبية أو التخلص منها بمضادات القيء المخدرات. تشير الأدلة منخفضة اليقين أيضًا إلى أن البروبيوتيك قد يكون لها تأثير وقائي وعلاجي للإسهال المرتبط بالعلاج الكيميائي وحده ومع العلاج الإشعاعي. [90] ومع ذلك ، فإن ارتفاع مؤشر الشك أمر مناسب ، لأن الإسهال والانتفاخ هما أيضًا من أعراض التهاب التيفل ، وهي حالة طبية طارئة خطيرة للغاية وتهدد الحياة وتتطلب علاجًا فوريًا. [91]

فقر الدم

يمكن أن يكون فقر الدم نتيجة مشتركة ناجمة عن العلاج الكيميائي الكابت للنقي ، والأسباب المحتملة المرتبطة بالسرطان مثل النزيف ، أو تدمير خلايا الدم ( انحلال الدم ) ، أو المرض الوراثي ، أو ضعف الكلى ، أو نقص التغذية ، أو فقر الدم الناجم عن الأمراض المزمنة . تشمل علاجات تخفيف فقر الدم هرمونات لزيادة إنتاج الدم ( إرثروبويتين ) ومكملات الحديد وعمليات نقل الدم . [92] [93] [94] يمكن أن يسبب العلاج الكابت للنِقْو الميل للنزيف بسهولة ، مما يؤدي إلى فقر الدم. الأدوية التي تقتل الخلايا أو خلايا الدم سريعة الانقسام يمكن أن تقلل من عدد الصفائح الدمويةفي الدم ، مما قد يؤدي إلى كدمات ونزيف . قد يتم تعزيز عدد الصفائح الدموية المنخفض للغاية بشكل مؤقت من خلال عمليات نقل الصفائح الدموية ويتم تطوير أدوية جديدة لزيادة عدد الصفائح الدموية أثناء العلاج الكيميائي. [95] [96] [97] [98] في بعض الأحيان ، يتم تأجيل العلاج الكيميائي للسماح لعدد الصفائح الدموية بالتعافي.

قد يكون الإرهاق نتيجة للسرطان أو علاجه ، ويمكن أن يستمر من شهور إلى سنوات بعد العلاج. أحد الأسباب الفيزيولوجية للإرهاق هو فقر الدم ، والذي يمكن أن يكون ناجمًا عن العلاج الكيميائي أو الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو المرض الأولي والنقلي أو استنفاد التغذية. [99] [100] تم اكتشاف أن التمارين الهوائية مفيدة في تقليل التعب لدى الأشخاص المصابين بالأورام الصلبة . [101]

الغثيان والقيء

يعتبر الغثيان والقيء من أكثر الآثار الجانبية التي يخشى منها مرضى السرطان وأسرهم المرتبطة بعلاج السرطان. في عام 1983 ، Coates et al. وجد أن الأشخاص الذين يتلقون العلاج الكيميائي صنفوا الغثيان والقيء على أنهما أول وثاني أكثر الآثار الجانبية خطورة ، على التوالي. [102] قام ما يصل إلى 20٪ من الأشخاص الذين تلقوا عوامل عالية التولد في هذا العصر بتأجيل أو حتى رفض العلاجات العلاجية المحتملة. [103] الغثيان والقيء الناجم عن العلاج الكيميائي (CINV) شائعان في العديد من العلاجات وبعض أشكال السرطان. منذ التسعينيات ، ظهرت عدة فئات جديدة من مضادات القيءتم تطويرها وتسويقها ، لتصبح معيارًا عالميًا تقريبًا في أنظمة العلاج الكيميائي ، وتساعد على إدارة هذه الأعراض بنجاح لدى العديد من الأشخاص. يؤدي التوسط الفعال لهذه الأعراض المزعجة والتي تسبب الشلل في بعض الأحيان إلى زيادة جودة الحياة للمتلقي ودورات علاج أكثر كفاءة ، نظرًا لقلة التوقف عن العلاج نظرًا لتحمل أفضل وصحة عامة أفضل. [104]

تساقط الشعر

يمكن أن يحدث تساقط الشعر (الثعلبة) بسبب العلاج الكيميائي الذي يقتل الخلايا سريعة الانقسام ؛ الأدوية الأخرى قد تسبب ترقق الشعر. غالبًا ما تكون هذه تأثيرات مؤقتة: عادةً ما يبدأ الشعر في النمو مجددًا بعد أسابيع قليلة من العلاج الأخير ، ولكن في بعض الأحيان مع تغيير في اللون أو الملمس أو السماكة أو النمط. في بعض الأحيان ، يميل الشعر إلى التجعيد بعد إعادة النمو ، مما يؤدي إلى "تجعيد الشعر الكيميائي". يحدث تساقط الشعر الشديد في أغلب الأحيان مع أدوية مثل دوكسوروبيسين وداونوروبيسين وباكليتاكسيل ودوسيتاكسيل وسيكلوفوسفاميد وإيفوسفاميد وإيتوبوسيد . يمكن أن ينتج الترقق الدائم أو تساقط الشعر عن بعض أنظمة العلاج الكيميائي القياسية. [105]

يحدث تساقط الشعر الناجم عن العلاج الكيميائي بواسطة آلية غير منشط الذكورة ، ويمكن أن يظهر على شكل داء الثعلبة الكلية ، أو تساقط الشعر الكربي ، أو في كثير من الأحيان داء الثعلبة البقعية . [106] يرتبط عادةً بالعلاج الجهازي بسبب المعدل الانقسامي العالي لبصيلات الشعر ، وهو أكثر قابلية للعكس من تساقط الشعر الأندروجيني ، [107] [108] على الرغم من إمكانية حدوث حالات دائمة. [109] يتسبب العلاج الكيميائي في تساقط الشعر لدى النساء أكثر من الرجال. [110]

يوفر تبريد فروة الرأس وسيلة لمنع تساقط الشعر الدائم والمؤقت ؛ ومع ذلك ، فقد أثيرت مخاوف بشأن هذه الطريقة. [111] [112]

ورم ثانوي

يمكن أن يحدث تطور الأورام الثانوية بعد العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي الناجح. الورم الثانوي الأكثر شيوعًا هو سرطان الدم النخاعي الحاد الثانوي ، والذي يتطور بشكل أساسي بعد العلاج بعوامل مؤلكلة أو مثبطات توبويزوميراز. [113] الناجون من سرطان الأطفال أكثر عرضة للإصابة بورم ثانوي خلال الثلاثين عامًا بعد العلاج أكثر من عامة السكان بأكثر من 13 مرة. [114] لا يمكن أن تُعزى كل هذه الزيادة إلى العلاج الكيميائي.

العقم

بعض أنواع العلاج الكيميائي سامة للجهاز التناسلي وقد تسبب العقم . [١١٥] تشمل العلاجات الكيميائية عالية الخطورة بروكاربازين وأدوية ألكلة أخرى مثل سيكلوفوسفاميد ، إيفوسفاميد ، بوسولفان ، ملفلان ، كلورامبيوسيل ، وكلورميثين. [115] تشمل الأدوية ذات الخطورة المتوسطة نظائر الدوكسوروبيسين والبلاتين مثل سيسبلاتين وكاربوبلاتين. [115] من ناحية أخرى ، تشمل العلاجات ذات الخطورة المنخفضة لحدوث سمية الغدد التناسلية المشتقات النباتية مثل الفينكريستين والفينبلاستين والمضادات الحيوية مثل البليوميسين والداكتينوميسين ومضادات الأيض مثل الميثوتريكسيت والميركابتوبورين و 5 فلورويوراسيل. [115]

يبدو أن العقم عند النساء عن طريق العلاج الكيميائي ثانوي لفشل المبايض المبكر بفقدان البصيلات البدائية . [116] هذه الخسارة ليست بالضرورة تأثيرًا مباشرًا لعوامل العلاج الكيميائي ، ولكن يمكن أن تكون بسبب زيادة معدل بدء النمو لاستبدال الجريبات النامية التالفة. [116]

يمكن للأشخاص الاختيار من بين عدة طرق للحفاظ على الخصوبة قبل العلاج الكيميائي ، بما في ذلك حفظ السائل المنوي أو أنسجة المبيض أو البويضات أو الأجنة بالتبريد. [117] نظرًا لأن أكثر من نصف مرضى السرطان من كبار السن ، فإن هذا التأثير الضار مناسب فقط لأقلية من المرضى. توصلت دراسة أجريت في فرنسا بين عامي 1999 و 2011 إلى نتيجة مفادها أن تجميد الأجنة قبل إعطاء العوامل السامة لموجات الغدد التناسلية للإناث تسبب في تأخير العلاج في 34٪ من الحالات ، وولادة حية في 27٪ من الحالات الباقية على قيد الحياة الراغبات في الحمل ، مع فترة المتابعة تتراوح بين 1 و 13 سنة. [118]

تشمل العوامل الوقائية أو المخففة المحتملة نظائر GnRH ، حيث أظهرت العديد من الدراسات تأثيرًا وقائيًا في الجسم الحي في البشر ، لكن بعض الدراسات لم تظهر مثل هذا التأثير. أظهر Sphingosine-1-phosphate (S1P) تأثيرًا مشابهًا ، لكن آليته في تثبيط مسار موت الخلايا المبرمج sphingomyelin قد تتداخل أيضًا مع عمل موت الخلايا المبرمج لعقاقير العلاج الكيميائي. [119]

في العلاج الكيميائي كنظام تكييف في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم ، توصلت دراسة أجريت على الأشخاص المصابين بالسيكلوفوسفاميد وحده لعلاج فقر الدم اللاتنسجي الحاد إلى أن تعافي المبيض حدث في جميع النساء الأصغر من 26 عامًا في وقت الزرع ، ولكن فقط في خمس من 16 النساء أكبر من 26 سنة. [120]

المسخ

العلاج الكيميائي مسخ أثناء الحمل ، خاصة خلال الأشهر الثلاثة الأولى ، لدرجة أنه يوصى بالإجهاض عادة إذا تم اكتشاف الحمل في هذه الفترة أثناء العلاج الكيميائي. [121] لا يؤدي التعرض في الثلث الثاني والثالث من الحمل عادةً إلى زيادة مخاطر المسخ والتأثيرات الضارة على التطور المعرفي ، ولكنه قد يزيد من مخاطر حدوث مضاعفات مختلفة للحمل وكبت نقي العظم لدى الجنين. [121]

في الذكور الذين خضعوا سابقًا للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي ، يبدو أنه لا توجد زيادة في العيوب الوراثية أو التشوهات الخلقية في أطفالهم بعد العلاج. [121] قد يؤدي استخدام تقنيات الإنجاب المساعدة وتقنيات المعالجة الدقيقة إلى زيادة هذا الخطر. [121] في النساء اللائي خضعن سابقًا للعلاج الكيميائي ، لا يزداد الإجهاض والتشوهات الخلقية في حالات الحمل اللاحقة. [121] ومع ذلك ، عند الإخصاب في المختبر وحفظ الأجنة بالتبريديمارس بين العلاج أو بعد فترة وجيزة من العلاج ، توجد مخاطر وراثية محتملة على البويضات النامية ، وبالتالي يوصى بفحص الأطفال. [121]

اعتلال الأعصاب المحيطية

يعاني ما بين 30 و 40 في المائة من الأشخاص الذين يخضعون للعلاج الكيميائي من اعتلال الأعصاب المحيطية الناجم عن العلاج الكيميائي (CIPN) ، وهي حالة تقدمية ودائمة وغالبًا ما لا رجعة فيها ، تسبب الألم والوخز والتنميل والحساسية تجاه البرد ، تبدأ في اليدين والقدمين وتتطور أحيانًا إلى الذراعين والساقين. [122] تشمل أدوية العلاج الكيميائي المرتبطة بـ CIPN الثاليدومايد ، الإيبوثيلون ، قلويدات الفينكا ، التاكسانات ، مثبطات البروتوزوم ، والأدوية القائمة على البلاتين. [122] [123] يتم تحديد ما إذا كانت CIPN ، وإلى أي درجة ، من خلال اختيار الدواء ، ومدة الاستخدام ، والكمية الإجمالية المستهلكة ، وما إذا كان الشخص قد استهلك بالفعلاعتلال الأعصاب المحيطية . على الرغم من أن الأعراض حسية بشكل أساسي ، إلا أنها تتأثر في بعض الحالات بالأعصاب الحركية والجهاز العصبي اللاإرادي . [124] غالبًا ما تتبع CIPN الجرعة الأولى من العلاج الكيميائي وتزداد شدتها مع استمرار العلاج ، ولكن هذا التقدم عادةً ما يتوقف عند الانتهاء من العلاج. الاستثناءات هي الأدوية التي أساسها البلاتين. مع هذه الأدوية ، قد يستمر الإحساس في التدهور لعدة أشهر بعد انتهاء العلاج. [125] يبدو أن بعض CIPN لا رجوع فيه. [125] يمكن السيطرة على الألم غالبًا بالعقاقير أو غيره من العلاجات ولكن الخدر عادة ما يكون مقاومًا للعلاج. [126]

ضعف الإدراك

أفاد بعض الأشخاص الذين يتلقون العلاج الكيميائي بالإرهاق أو مشاكل عصبية غير محددة ، مثل عدم القدرة على التركيز ؛ وهذا ما يسمى أحيانًا بضعف الإدراك ما بعد العلاج الكيميائي ، ويشار إليه في وسائل الإعلام الشعبية ووسائل التواصل الاجتماعي باسم "الدماغ الكيميائي". [127]

متلازمة تحلل الورم

يُصاب بعض الأشخاص بمتلازمة تحلل الورم في الأورام الكبيرة بشكل خاص والسرطانات التي تحتوي على عدد كبير من الخلايا البيضاء ، مثل الأورام اللمفاوية والورم المسخي وبعض أنواع اللوكيميا . يؤدي الانهيار السريع للخلايا السرطانية إلى إطلاق مواد كيميائية من داخل الخلايا. بعد ذلك ، توجد مستويات عالية من حمض اليوريك والبوتاسيوم والفوسفات في الدم. تؤدي المستويات العالية من الفوسفات إلى الإصابة بقصور الدُّرَيْقات الثانوي ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات الكالسيوم في الدم. [128] يتسبب هذا في تلف الكلى ويمكن أن يؤدي ارتفاع مستويات البوتاسيوم إلى عدم انتظام ضربات القلب. على الرغم من أن العلاج الوقائي متاح وغالبًا ما يبدأ في الأشخاص المصابين بأورام كبيرة ، إلا أنه من الآثار الجانبية الخطيرة التي يمكن أن تؤدي إلى الوفاة إذا تُركت دون علاج. [7] : 202 

تلف الأعضاء

تبرز السمية القلبية (تلف القلب) بشكل خاص عند استخدام أدوية الأنثراسيكلين ( دوكسوروبيسين وإبيروبيسين وإيداروبيسين ودوكسوروبيسين الشحوم ) . يرجع سبب ذلك على الأرجح إلى إنتاج الجذور الحرة في الخلية وتلف الحمض النووي اللاحق . عوامل العلاج الكيميائي الأخرى التي تسبب السمية القلبية ، ولكن بمعدل أقل ، هي سيكلوفوسفاميد ، ودوسيتاكسيل وكلوفارابين . [129]

يمكن أن تحدث السمية الكبدية (تلف الكبد) بسبب العديد من الأدوية السامة للخلايا. يمكن أن تتغير قابلية الفرد لتلف الكبد بسبب عوامل أخرى مثل السرطان نفسه والتهاب الكبد الفيروسي وتثبيط المناعة ونقص التغذية . يمكن أن يتكون تلف الكبد من تلف خلايا الكبد ، ومتلازمة الجيوب الكبدية (انسداد الأوردة في الكبد) ، والركود الصفراوي (حيث لا تتدفق الصفراء من الكبد إلى الأمعاء) وتليف الكبد . [130] [131]

يمكن أن تحدث السمية الكلوية (تلف الكلى) بسبب متلازمة تحلل الورم وكذلك الآثار المباشرة لتخليص الكلى من الأدوية. ستؤثر الأدوية المختلفة على أجزاء مختلفة من الكلى وقد تكون السمية بدون أعراض (تظهر فقط في اختبارات الدم أو البول) أو قد تسبب إصابة حادة في الكلى . [132] [133]

تعتبر السمية الأذنية (تلف الأذن الداخلية) أحد الآثار الجانبية الشائعة للأدوية التي تحتوي على البلاتين والتي يمكن أن تنتج أعراضًا مثل الدوخة والدوار . [134] [135] وُجد أن الأطفال الذين عولجوا بنظائر البلاتين معرضون لخطر الإصابة بفقدان السمع. [136] [137] [138]

آثار جانبية أخرى

تشمل الآثار الجانبية الأقل شيوعًا احمرار الجلد ( الحمامي ) ، وجفاف الجلد ، وتلف الأظافر ، وجفاف الفم ( جفاف الفم ) ، واحتباس الماء ، والعجز الجنسي . يمكن أن تؤدي بعض الأدوية إلى تفاعلات حساسية أو حساسية زائفة .

ترتبط عوامل العلاج الكيميائي المحددة بالسميات الخاصة بالأعضاء ، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية (مثل دوكسوروبيسين ) ومرض الرئة الخلالي (مثل البليوميسين ) والأورام الثانوية في بعض الأحيان (على سبيل المثال ، علاج MOPP لمرض هودجكين). [139]

متلازمة اليد والقدم هي أحد الآثار الجانبية الأخرى للعلاج الكيميائي السام للخلايا. [140]

كما تظهر مشاكل التغذية بشكل متكرر لدى مرضى السرطان عند التشخيص ومن خلال العلاج الكيميائي. تشير الأبحاث إلى أنه في الأطفال والشباب الذين يخضعون لعلاج السرطان ، قد تساعد التغذية الوريدية في هذا مما يؤدي إلى زيادة الوزن وزيادة تناول السعرات الحرارية والبروتين ، مقارنة بالتغذية المعوية. [141]

القيود

لا يعمل العلاج الكيميائي دائمًا ، وحتى عندما يكون مفيدًا ، فقد لا يدمر السرطان تمامًا. كثيرا ما يفشل الناس في فهم حدودها. في إحدى الدراسات التي أُجريت على الأشخاص الذين تم تشخيصهم حديثًا بسرطان المرحلة الرابعة غير القابلة للشفاء ، كان أكثر من ثلثي المصابين بسرطان الرئة وأكثر من أربعة أخماس المصابين بسرطان القولون والمستقيم يعتقدون أن العلاج الكيميائي من المرجح أن يعالج السرطان. [142]

يشكل الحاجز الدموي الدماغي عقبة أمام توصيل العلاج الكيميائي إلى الدماغ . هذا لأن الدماغ لديه نظام واسع النطاق لحمايته من المواد الكيميائية الضارة. يمكن لناقلات الأدوية ضخ الأدوية من الدماغ وخلايا الأوعية الدموية في الدماغ إلى السائل النخاعي والدورة الدموية. تقوم هذه الناقلات بضخ معظم أدوية العلاج الكيميائي ، مما يقلل من فعاليتها في علاج أورام المخ. فقط عوامل ألكلة صغيرة محبة للدهون مثل لوموستين أو تيموزولوميد هي القادرة على عبور هذا الحاجز الدموي الدماغي. [143] [144] [145]

تختلف الأوعية الدموية في الأورام اختلافًا كبيرًا عن تلك الموجودة في الأنسجة الطبيعية. مع نمو الورم ، تصبح الخلايا السرطانية الأبعد عن الأوعية الدموية منخفضة في الأكسجين ( نقص الأكسجين ). ولمواجهة هذا الأمر ، فإنها تشير بعد ذلك إلى نمو أوعية دموية جديدة. تكون الأوعية الدموية للورم حديثة التكوين سيئة التكوين ولا توفر إمدادات الدم الكافية لجميع مناطق الورم. يؤدي هذا إلى مشاكل في توصيل الأدوية لأن العديد من الأدوية سيتم توصيلها إلى الورم عن طريق الدورة الدموية . [146]

المقاومة

المقاومة هي سبب رئيسي لفشل العلاج بأدوية العلاج الكيميائي. هناك عدد قليل من الأسباب المحتملة لمقاومة السرطان ، أحدها وجود مضخات صغيرة على سطح الخلايا السرطانية تنقل العلاج الكيميائي بفاعلية من داخل الخلية إلى خارجها. تنتج الخلايا السرطانية كميات كبيرة من هذه المضخات ، المعروفة باسم البروتين السكري ، لحماية نفسها من العلاج الكيميائي. تجري حاليًا الأبحاث حول البروتين السكري p ومضخات تدفق العلاج الكيميائي الأخرى. تخضع الأدوية التي تثبط وظيفة البروتين السكري إلى التحقيق ، ولكن بسبب السمية والتفاعلات مع الأدوية المضادة للسرطان ، كان تطويرها صعبًا. [147] [148] آلية أخرى للمقاومة هي تضخيم الجينات، وهي عملية يتم فيها إنتاج نسخ متعددة من الجين بواسطة الخلايا السرطانية. هذا يتغلب على تأثير الأدوية التي تقلل من التعبير عن الجينات المشاركة في النسخ المتماثل. مع وجود المزيد من نسخ الجين ، لا يمكن للدواء أن يمنع كل أشكال التعبير عن الجين ، وبالتالي يمكن للخلية أن تستعيد قدرتها على التكاثر. يمكن أن تسبب الخلايا السرطانية أيضًا عيوبًا في المسارات الخلوية للاستماتة ( موت الخلايا المبرمج ). نظرًا لأن معظم أدوية العلاج الكيميائي تقتل الخلايا السرطانية بهذه الطريقة ، فإن موت الخلايا المبرمج المعيب يسمح ببقاء هذه الخلايا ، مما يجعلها مقاومة. تتسبب العديد من أدوية العلاج الكيميائي أيضًا في تلف الحمض النووي ، والذي يمكن إصلاحه بواسطة إنزيمات في الخلية تقوم بإصلاح الحمض النووي. يمكن أن يؤدي تنظيم هذه الجينات إلى التغلب على تلف الحمض النووي ومنع تحريض موت الخلايا المبرمج. يمكن أن تحدث الطفرات في الجينات التي تنتج البروتينات المستهدفة للعقاقير ، مثل التوبولين ، والتي تمنع الأدوية من الارتباط بالبروتين ، مما يؤدي إلى مقاومة هذه الأنواع من الأدوية. [149] يمكن للأدوية المستخدمة في العلاج الكيميائي أن تحفز إجهاد الخلايا ، والذي يمكن أن يقتل الخلية السرطانية. ومع ذلك ، في ظل ظروف معينة ، يمكن أن يؤدي إجهاد الخلايا إلى تغييرات في التعبير الجيني والتي تمكن من مقاومة عدة أنواع من الأدوية. [150] في سرطان الرئة ، يُعتقد أن عامل النسخ NFκB يلعب دورًا في مقاومة العلاج الكيميائي ، عبر المسارات الالتهابية. [151] [152] [153]

المواد السامة للخلايا والعلاجات الموجهة

العلاجات المستهدفة هي فئة جديدة نسبيًا من أدوية السرطان يمكنها التغلب على العديد من المشكلات التي تظهر عند استخدام المواد السامة للخلايا. وهي مقسمة إلى مجموعتين: جزيء صغير وأجسام مضادة. ترجع السمية الهائلة التي تظهر مع استخدام المواد السامة للخلايا إلى نقص خصوصية الخلايا للأدوية. سوف يقتلون أي خلية تنقسم بسرعة أو ورم أو طبيعي. تم تصميم العلاجات المستهدفة للتأثير على البروتينات الخلوية أو العمليات التي تستخدمها الخلايا السرطانية. [154] يسمح ذلك بجرعة عالية للأنسجة السرطانية بجرعة منخفضة نسبيًا للأنسجة الأخرى. على الرغم من الآثار الجانبيةغالبًا ما تكون أقل حدة من تلك التي تظهر في العلاج الكيميائي السام للخلايا ، يمكن أن تحدث تأثيرات مهددة للحياة. في البداية ، كان من المفترض أن تكون العلاجات المستهدفة انتقائية فقط لبروتين واحد. من الواضح الآن أنه غالبًا ما توجد مجموعة من أهداف البروتين التي يمكن للعقار ربطها. أحد الأمثلة المستهدفة للعلاج الموجه هو بروتين BCR-ABL1 المنتج من كروموسوم فيلادلفيا ، وهي آفة وراثية توجد بشكل شائع في ابيضاض الدم النقوي المزمن وفي بعض المرضى المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد . يحتوي بروتين الاندماج هذا على نشاط إنزيمي يمكن تثبيطه بواسطة عقار إيماتينيب imatinib ، وهو دواء جزيء صغير . [155] [156] [157] [158]

آلية العمل

المراحل الأربع لدورة الخلية. G1 - مرحلة النمو الأولي. S - المرحلة التي يتم فيها تصنيع الحمض النووي. G2 - مرحلة النمو الثانية استعدادًا لانقسام الخلايا. م - الانقسام حيث تنقسم الخلية لإنتاج خليتين ابنتيتين تكملان دورة الخلية.

السرطان هو النمو غير المنضبط للخلايا مقترنًا بالسلوك الخبيث : الغزو والورم الخبيث (من بين ميزات أخرى). [159] يحدث بسبب التفاعل بين القابلية الوراثية والعوامل البيئية. [160] [161] تؤدي هذه العوامل إلى تراكم الطفرات الجينية في الجينات المسرطنة (الجينات التي تتحكم في معدل نمو الخلايا) والجينات الكابتة للورم (الجينات التي تساعد في منع السرطان) ، مما يمنح الخلايا السرطانية خصائصها الخبيثة ، مثل غير المنضبط نمو. [162] : 93-94 

بالمعنى الواسع ، تعمل معظم أدوية العلاج الكيميائي من خلال إضعاف الانقسام ( انقسام الخلايا ) ، واستهداف الخلايا سريعة الانقسام بشكل فعال . نظرًا لأن هذه الأدوية تسبب تلفًا للخلايا ، فإنها توصف بأنها سامة للخلايا . أنها تمنع الانقسام من خلال آليات مختلفة بما في ذلك إتلاف الحمض النووي وتثبيط الآلية الخلوية المشاركة في انقسام الخلايا. [39] [163] إحدى النظريات التي تفسر سبب قتل هذه الأدوية للخلايا السرطانية هي أنها تحفز شكلًا مبرمجًا من موت الخلايا يعرف باسم موت الخلايا المبرمج . [164]

نظرًا لأن العلاج الكيميائي يؤثر على انقسام الخلايا ، فإن الأورام ذات معدلات النمو المرتفعة (مثل ابيضاض الدم النقوي الحاد والأورام اللمفاوية العدوانية ، بما في ذلك مرض هودجكين ) تكون أكثر حساسية للعلاج الكيميائي ، حيث تخضع نسبة أكبر من الخلايا المستهدفة لانقسام الخلايا في أي وقت. تميل الأورام الخبيثة ذات معدلات النمو البطيئة ، مثل الأورام اللمفاوية البطيئة ، إلى الاستجابة للعلاج الكيميائي بشكل أكثر تواضعًا. [4] قد تظهر الأورام غير المتجانسة أيضًا حساسيات متفاوتة لعوامل العلاج الكيميائي ، اعتمادًا على المجموعات السكانية الفرعية داخل الورم. [165]

تقدم خلايا الجهاز المناعي أيضًا مساهمات حاسمة في التأثيرات المضادة للأورام للعلاج الكيميائي. [166] على سبيل المثال ، يمكن أن تتسبب أدوية العلاج الكيميائي أوكساليبلاتين وسيكلوفوسفاميد في موت الخلايا السرطانية بطريقة يمكن اكتشافها بواسطة جهاز المناعة (يسمى موت الخلايا المناعي ) ، والذي يحرك الخلايا المناعية بوظائف مضادة للأورام. [١٦٧] يمكن لأدوية العلاج الكيميائي التي تسبب موت خلايا الورم السرطاني المناعي أن تجعل الأورام غير المستجيبة حساسة للعلاج بنقاط التفتيش المناعي . [168]

استخدامات أخرى

تُستخدم بعض أدوية العلاج الكيميائي في أمراض أخرى غير السرطان ، مثل اضطرابات المناعة الذاتية ، [169] وعسر القراءة لخلايا البلازما غير السرطانية . في بعض الحالات ، غالبًا ما يتم استخدامها بجرعات أقل ، مما يعني تقليل الآثار الجانبية ، [169] بينما في حالات أخرى يتم استخدام جرعات مماثلة لتلك المستخدمة في علاج السرطان. يستخدم الميثوتريكسات في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) ، [170] الصدفية ، [171] التهاب الفقار اللاصق [172] والتصلب المتعدد . [173] [174] يُعتقد أن الاستجابة المضادة للالتهابات التي لوحظت في التهاب المفاصل الروماتويدي ترجع إلى الزيادات فيالأدينوزين ، الذي يسبب كبت المناعة . التأثيرات على مسارات إنزيم الأكسدة الحلقية التنظيمية المناعية -2 ؛ انخفاض في السيتوكينات المؤيدة للالتهابات . وخصائص مضادة للتكاثر. [170] على الرغم من استخدام الميثوتريكسات لعلاج كل من التصلب المتعدد والتهاب الفقار اللاصق ، فإن فعاليته في هذه الأمراض لا تزال غير مؤكدة. [172] [173] [174] يستخدم سيكلوفوسفاميد أحيانًا لعلاج التهاب الكلية الذئبي ، وهو أحد الأعراض الشائعة لمرض الذئبة الحمامية الجهازية . [175] ديكساميثازون مع بورتيزوميب أو ملفالانيشيع استخدامه كعلاج لداء النشواني AL . في الآونة الأخيرة ، أظهر بورتيزوميد بالاشتراك مع سيكلوفوسفاميد وديكساميثازون أيضًا نتائج واعدة كعلاج للداء النشواني AL. أظهرت الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج المايلوما مثل ليناليدوميد نتائج واعدة في علاج الداء النشواني AL. [176]

تُستخدم أدوية العلاج الكيميائي أيضًا في أنظمة التكييف قبل زراعة نخاع العظم (زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ). تُستخدم أنظمة التكييف لقمع جهاز المناعة لدى المتلقي من أجل السماح لعملية الزرع بالتطعيم. سيكلوفوسفاميد دواء شائع سام للخلايا يستخدم بهذه الطريقة وغالبًا ما يستخدم بالتزامن مع تشعيع الجسم بالكامل . يمكن استخدام عقاقير العلاج الكيميائي بجرعات عالية لإزالة خلايا نخاع عظم المتلقي بشكل دائم (تكييف نقوي) أو بجرعات منخفضة تمنع فقدان نخاع العظم الدائم (تكييف غير نقوي وتكييف منخفض الشدة). [177]عند استخدامه في بيئة غير سرطانية ، يظل العلاج يسمى "العلاج الكيميائي" ، وغالبًا ما يتم إجراؤه في نفس مراكز العلاج المستخدمة للأشخاص المصابين بالسرطان.

التعرض المهني والتعامل الآمن

في السبعينيات ، تم تحديد الأدوية المضادة للورم (العلاج الكيميائي) على أنها خطرة ، ومنذ ذلك الحين قدمت الجمعية الأمريكية لصيادلة النظام الصحي (ASHP) مفهوم الأدوية الخطرة بعد نشر توصية في عام 1983 بشأن التعامل مع الأدوية الخطرة. جاء تعديل اللوائح الفيدرالية عندما أصدرت إدارة السلامة والصحة المهنية الأمريكية (OSHA) إرشاداتها لأول مرة في عام 1986 ثم قامت بتحديثها في عام 1996 ، 1999 ، ومؤخراً ، 2006. [178]

يقوم المعهد الوطني للسلامة والصحة المهنية (NIOSH) بإجراء تقييم في مكان العمل منذ ذلك الحين فيما يتعلق بهذه الأدوية. تم ربط التعرض المهني للأدوية المضادة للأورام بتأثيرات صحية متعددة ، بما في ذلك العقم والتأثيرات المسببة للسرطان المحتملة. تم الإبلاغ عن عدد قليل من الحالات في تقرير تنبيه NIOSH ، مثل حالة تم فيها تشخيص صيدلانية بسرطان الخلايا الانتقالية الحليمي. قبل اثني عشر عامًا من تشخيص الصيدلاني بالحالة ، عملت لمدة 20 شهرًا في مستشفى حيث كانت مسؤولة عن تحضير العديد من الأدوية المضادة للأورام. [179]لم يكن لدى الصيدلانية أي عامل خطر آخر للإصابة بالسرطان ، وبالتالي ، يُعزى سرطانها إلى التعرض للأدوية المضادة للأورام ، على الرغم من عدم وجود علاقة السبب والنتيجة في الأدبيات. حدثت حالة أخرى عندما يُعتقد أن عطلًا في خزانات السلامة الأحيائية قد عرّض أفراد التمريض لأدوية مضادة للورم. كشفت التحقيقات عن أدلة على المؤشرات الحيوية السامة للجينات بعد شهرين وتسعة أشهر من هذا التعرض.

طرق التعرض

تُعطى الأدوية المضادة للأورام عادةً عن طريق الوريد أو العضل أو داخل القراب أو تحت الجلدالادارة. في معظم الحالات ، قبل إعطاء الدواء للمريض ، يجب تحضيره والتعامل معه من قبل العديد من العاملين. من المحتمل أن يتعرض أي عامل يشارك في مناولة الأدوية أو تحضيرها أو إدارتها أو بأغراض التنظيف التي لامست الأدوية المضادة للأورام للأدوية الخطرة. يتعرض العاملون في مجال الرعاية الصحية للأدوية في ظروف مختلفة ، مثل عندما يقوم الصيادلة وفنيو الصيدلة بإعداد الأدوية المضادة للأورام والتعامل معها وعندما يقوم الممرضون والأطباء بإعطاء الأدوية للمرضى. بالإضافة إلى ذلك ، فإن أولئك المسؤولين عن التخلص من الأدوية المضادة للورم في مرافق الرعاية الصحية معرضون أيضًا لخطر التعرض. [180]

يُعتقد أن التعرض الجلدي هو الطريق الرئيسي للتعرض نظرًا لوجود كميات كبيرة من العوامل المضادة للأورام في القفازات التي يرتديها العاملون في الرعاية الصحية الذين يقومون بإعداد العوامل والتعامل معها وإدارتها. طريقة أخرى جديرة بالملاحظة للتعرض هي استنشاق أبخرة الأدوية. لقد حققت دراسات متعددة في الاستنشاق كطريق للتعرض ، وعلى الرغم من أن أخذ عينات الهواء لم تظهر أي مستويات خطيرة ، إلا أنها لا تزال طريقاً محتملاً للتعرض. الابتلاع باليد للفم هو طريق للتعرض أقل احتمالا مقارنة بالآخرين بسبب المعايير الصحية المطبقة في المؤسسات الصحية. ومع ذلك ، فإنه لا يزال طريقًا محتملاً ، خاصة في مكان العمل ، خارج مؤسسة صحية. يمكن أيضًا أن يتعرض المرء لهذه الأدوية الخطرة عن طريق الحقن بوخز الإبر. أثبتت الأبحاث التي أجريت في هذا المجال أن التعرض المهني يحدث من خلال فحص الأدلة في عينات البول المتعددة من العاملين في مجال الرعاية الصحية. [181]

المخاطر

تعرض الأدوية الخطرة العاملين في مجال الرعاية الصحية لمخاطر صحية جسيمة. تظهر العديد من الدراسات أن الأدوية المضادة للأورام يمكن أن يكون لها العديد من الآثار الجانبية على الجهاز التناسلي ، مثل فقدان الجنين والتشوه الخلقي والعقم. عمال الرعاية الصحية الذين يتعرضون للأدوية المضادة للورم في العديد من المناسبات لديهم نتائج إنجابية سلبية مثل الإجهاض التلقائي ، والإملاص ، والتشوهات الخلقية. علاوة على ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أن التعرض لهذه الأدوية يؤدي إلى عدم انتظام الدورة الشهرية. قد تزيد الأدوية المضادة للأورام أيضًا من خطر إعاقات التعلم بين أطفال العاملين في مجال الرعاية الصحية الذين يتعرضون لهذه المواد الخطرة. [182]

علاوة على ذلك ، فإن هذه الأدوية لها تأثيرات مسرطنة . في العقود الخمسة الماضية ، أظهرت دراسات متعددة الآثار المسرطنة للتعرض للأدوية المضادة للأورام. وبالمثل ، كانت هناك دراسات بحثية ربطت العوامل المؤلكلة مع البشر الذين يصابون بسرطان الدم. أشارت الدراسات إلى ارتفاع مخاطر الإصابة بسرطان الثدي وسرطان الجلد غير الميلانيني وسرطان المستقيم بين الممرضات اللاتي يتعرضن لهذه الأدوية. كشفت تحقيقات أخرى أن هناك تأثيرًا جينيًا محتملاً من الأدوية المضادة للأورام للعاملين في أماكن الرعاية الصحية. [179]

التعامل الآمن في أماكن الرعاية الصحية

اعتبارًا من عام 2018 ، لم تكن هناك حدود للتعرض المهني للأدوية المضادة للأورام ، مثل OSHA أو المؤتمر الأمريكي لخبراء الصحة الصناعية الحكوميين (ACGIH) لم يحددوا إرشادات السلامة في مكان العمل. [183]

التحضير

توصي NIOSH باستخدام خزانة جيدة التهوية مصممة لتقليل تعرض العمال. بالإضافة إلى ذلك ، توصي بتدريب جميع الموظفين ، واستخدام الخزانات ، وتنفيذ تقييم أولي لتقنية برنامج السلامة ، وارتداء القفازات والعباءات الواقية عند فتح عبوات الأدوية ، أو التعامل مع القوارير ، أو وضع الملصقات. عند ارتداء معدات الحماية الشخصية ، يجب فحص القفازات بحثًا عن العيوب الجسدية قبل الاستخدام وارتداء دائمًا قفازات مزدوجة وأردية واقية. يُطلب من العاملين في مجال الرعاية الصحية أيضًا غسل أيديهم بالماء والصابون قبل وبعد التعامل مع الأدوية المضادة للأورام ، وتغيير القفازات كل 30 دقيقة أو عند ثقبها ، والتخلص منها فورًا في حاوية نفايات العلاج الكيميائي. [184]

يجب أن تكون العباءات المستخدمة عبارة عن عباءات يمكن التخلص منها مصنوعة من مادة البولي بروبيلين المطلية بالبولي إيثيلين. عند ارتداء العباءات ، يجب على الأفراد التأكد من أن العباءات مغلقة وذات أكمام طويلة. عند الانتهاء من التحضير ، يجب أن يكون المنتج النهائي مغلقًا تمامًا في كيس بلاستيكي. [185]

يجب على عامل الرعاية الصحية أيضًا مسح جميع حاويات النفايات داخل الخزانة جيدة التهوية قبل إخراجها من الخزانة. أخيرًا ، يجب على العمال إزالة جميع الملابس الواقية ووضعها في كيس للتخلص منها داخل خزانة جيدة التهوية. [180]

الإدارة

يجب أن تدار الأدوية فقط باستخدام أجهزة طبية وقائية مثل قوائم الإبر والأنظمة والتقنيات المغلقة مثل فتيلة أنابيب IV بواسطة أفراد الصيدلية داخل خزانة جيدة التهوية. يجب أن يرتدي العاملون دائمًا معدات الحماية الشخصية مثل القفازات المزدوجة والنظارات الواقية والعباءات الواقية عند فتح الكيس الخارجي وتجميع نظام التوصيل لإيصال الدواء للمريض ، وعند التخلص من جميع المواد المستخدمة في إدارة الأدوية. [183]

يجب ألا يقوم عمال المستشفى مطلقًا بإزالة الأنبوب من الكيس الوريدي الذي يحتوي على دواء مضاد للأورام ، وعند فصل الأنبوب في النظام ، يجب عليهم التأكد من شطف الأنبوب تمامًا. بعد إزالة الكيس الرابع ، يجب على العمال وضعه مع العناصر الأخرى التي يمكن التخلص منها مباشرة في حاوية نفايات العلاج الكيميائي الصفراء مع إغلاق الغطاء. يجب إزالة معدات الحماية ووضعها في حاوية نفايات العلاج الكيميائي التي تستخدم لمرة واحدة. بعد الانتهاء من ذلك ، ينبغي للمرء أن يضاعف كيس نفايات العلاج الكيميائي قبل أو بعد إزالة القفازات الداخلية. علاوة على ذلك ، يجب على المرء دائمًا غسل يديه بالماء والصابون قبل مغادرة موقع إدارة الدواء. [186]

تدريب الموظفين

يجب أن يتلقى جميع الموظفين الذين تعرضهم وظائفهم في مرافق الرعاية الصحية لأدوية خطرة تدريبًا. يجب أن يشمل التدريب شحن واستقبال الموظفين ، وخادمات المنازل ، والصيادلة ، والمساعدين ، وجميع الأفراد المشاركين في نقل وتخزين الأدوية المضادة للأورام. يجب أن يتلقى هؤلاء الأفراد المعلومات والتدريب لإبلاغهم بمخاطر الأدوية الموجودة في مناطق عملهم. يجب إعلامهم وتدريبهم على العمليات والإجراءات في مناطق عملهم حيث يمكن أن يواجهوا المخاطر ، والطرق المختلفة المستخدمة للكشف عن وجود العقاقير الخطرة وكيفية إطلاقها ، والمخاطر الجسدية والصحية للأدوية ، بما في ذلك الإنجاب. وإمكانية الإصابة بالسرطان. بالإضافة إلى ذلك، يجب إعلامهم وتدريبهم على التدابير التي يجب عليهم اتخاذها لتجنب هذه المخاطر وحمايتهم منها. يجب تقديم هذه المعلومات عندما يتلامس العاملون في مجال الرعاية الصحية مع الأدوية ، أي أداء المهمة الأولية في منطقة العمل بالعقاقير الخطرة. علاوة على ذلك ، يجب توفير التدريب أيضًا عند ظهور مخاطر جديدة وكذلك عند إدخال أدوية أو إجراءات أو معدات جديدة.[183]

التدبير المنزلي والتخلص من النفايات

عند إجراء تنظيف وتطهير منطقة العمل حيث يتم استخدام الأدوية المضادة للأورام ، يجب التأكد من وجود تهوية كافية لمنع تراكم تركيزات الأدوية المحمولة بالهواء. عند تنظيف سطح العمل ، يجب على العاملين بالمستشفى استخدام عوامل التعطيل والتنظيف قبل وبعد كل نشاط وكذلك في نهاية نوباتهم. يجب أن يتم التنظيف دائمًا باستخدام قفازات واقية مزدوجة وأردية يمكن التخلص منها. بعد أن ينتهي الموظفون من التنظيف ، يجب عليهم التخلص من العناصر المستخدمة في النشاط في حاوية نفايات العلاج الكيميائي الصفراء مع الاستمرار في ارتداء القفازات الواقية. بعد نزع القفازات ، يجب أن يغسلوا أيديهم جيدًا بالماء والصابون. أي شيء يلامس أو له أثر للأدوية المضادة للورم ، مثل الإبر والقوارير الفارغة والمحاقن والعباءات والقفازات ،[187]

التحكم في الانسكاب

يجب وضع سياسة مكتوبة في حالة انسكاب منتجات مضادة للأورام. يجب أن تتناول السياسة إمكانية وجود أحجام مختلفة من الانسكابات بالإضافة إلى الإجراءات ومعدات الحماية الشخصية المطلوبة لكل حجم. يجب على العامل المدرب التعامل مع الانسكاب الكبير والتخلص دائمًا من جميع مواد التنظيف في حاوية النفايات الكيميائية وفقًا للوائح وكالة حماية البيئة ، وليس في حاوية نفايات العلاج الكيميائي الصفراء. [188]

المراقبة المهنية

يجب إنشاء برنامج مراقبة طبية . في حالة التعرض ، يحتاج أخصائيو الصحة المهنية إلى طلب تاريخ مفصل وإجراء فحص بدني شامل. يجب عليهم اختبار بول العامل المحتمل تعرضه عن طريق إجراء مقياس البول أو الفحص المجهري ، للبحث بشكل أساسي عن الدم ، حيث من المعروف أن العديد من الأدوية المضادة للأورام تسبب تلف المثانة. [179]

الطفرات البولية هي علامة على التعرض للأدوية المضادة للأورام التي استخدمها فالك وزملاؤه لأول مرة في عام 1979 وتستخدم مقايسات الطفرات البكتيرية. بصرف النظر عن كون الاختبار غير محدد ، يمكن أن يتأثر الاختبار بعوامل خارجية مثل المدخول الغذائي والتدخين ، وبالتالي ، يتم استخدامه بشكل مقتصد. ومع ذلك ، فقد لعب الاختبار دورًا مهمًا في تغيير استخدام خزانات التدفق الأفقي إلى خزانات السلامة البيولوجية ذات التدفق العمودي أثناء تحضير الأدوية المضادة للورم لأن العاملين في مجال الرعاية الصحية سابقًا عرّضوا لمستويات عالية من الأدوية. أدى هذا إلى تغيير طريقة التعامل مع الأدوية وخفض تعرض العمال بشكل فعال للأدوية المضادة للأورام. [179]

تشمل المؤشرات الحيوية للتعرض للأدوية المضادة للورم عادة البلاتين البولي ، والميثوتريكسات ، وسيكلوفوسفاميد البولي وإيفوسفاميد ، والمستقلب البولي لـ 5-فلورويوراسيل . بالإضافة إلى ذلك ، هناك عقاقير أخرى تستخدم لقياس الأدوية مباشرة في البول ، على الرغم من ندرة استخدامها. يعد قياس هذه الأدوية مباشرة في البول علامة على مستويات التعرض العالية وأن امتصاص الأدوية يحدث إما عن طريق الاستنشاق أو عن طريق الجلد. [179]  

الوكلاء المتاحون

هناك قائمة واسعة من الأدوية المضادة للأورام . تم استخدام العديد من مخططات التصنيف لتقسيم الأدوية المستخدمة للسرطان إلى عدة أنواع مختلفة. [189] [190]

التاريخ

قام سيدني فاربر بعمل رائد في العلاج الكيميائي.

كان أول استخدام للعقاقير صغيرة الجزيئات لعلاج السرطان في أوائل القرن العشرين ، على الرغم من أن المواد الكيميائية المحددة المستخدمة لأول مرة لم تكن مخصصة في الأصل لهذا الغرض. تم استخدام غاز الخردل كعامل حرب كيميائية خلال الحرب العالمية الأولى واكتشف أنه عامل فعال لتكوين الدم (إنتاج الدم). [191] تمت دراسة عائلة مماثلة من المركبات المعروفة باسم خردل النيتروجين خلال الحرب العالمية الثانية في كلية الطب بجامعة ييل . [192] وقد تم تفسير أن العامل الذي يتسبب في تلف خلايا الدم البيضاء سريعة النمو قد يكون له تأثير مماثل على السرطان.[192] لذلك ، في ديسمبر 1942 ، تم إعطاء الدواء للعديد من الأشخاص المصابين بالأورام اللمفاوية المتقدمة (سرطانات الجهاز الليمفاوي والغدد الليمفاوية) عن طريق الوريد ، بدلاً من استنشاق الغاز المهيج. [192] كان التحسن ملحوظًا ، على الرغم من أنه مؤقت. [193] بالتزامن مع ذلك ، خلال عملية عسكرية في الحرب العالمية الثانية ، بعد غارة جوية ألمانية على ميناء باري الإيطالي ، تعرض عدة مئات من الأشخاص بطريق الخطأ لغاز الخردل ، والذي تم نقله إلى هناك من قبل قوات الحلفاء استعدادًا للانتقام المحتملفي حالة استخدام ألمانيا للحرب الكيميائية. ووجد فيما بعد أن الناجين يعانون من انخفاض شديد في عدد خلايا الدم البيضاء. [194]بعد انتهاء الحرب العالمية الثانية ورفع السرية عن التقارير ، تقاربت التجارب وقادت الباحثين للبحث عن مواد أخرى قد يكون لها تأثيرات مماثلة ضد السرطان. أول دواء للعلاج الكيميائي تم تطويره من هذا النوع من البحث كان mustine . منذ ذلك الحين ، تم تطوير العديد من الأدوية الأخرى لعلاج السرطان ، وانتشر تطوير الأدوية في صناعة تقدر بمليارات الدولارات ، على الرغم من أن مبادئ وقيود العلاج الكيميائي التي اكتشفها الباحثون الأوائل لا تزال سارية. [195]

مصطلح العلاج الكيميائي

عادة ما تشير كلمة العلاج الكيميائي بدون معدل إلى علاج السرطان ، لكن معناها التاريخي كان أوسع. تمت صياغة هذا المصطلح في أوائل القرن العشرين بواسطة Paul Ehrlich بمعنى أي استخدام للمواد الكيميائية لعلاج أي مرض ( العلاج الكيميائي - + - العلاج ) ، مثل استخدام المضادات الحيوية ( العلاج الكيميائي المضاد للبكتيريا ). [196] لم يكن إيرليش متفائلاً بإيجاد أدوية علاج كيميائي فعالة لعلاج السرطان. [196] كان أول عامل علاجي كيميائي حديث هو الأرسفينامين ، وهو مركب زرنيخ تم اكتشافه في عام 1907 ويستخدم لعلاج مرض الزهري . [197]تبع ذلك فيما بعد السلفوناميدات (أدوية السلفا) والبنسلين . في الاستخدام اليوم ، غالبًا ما يتم التعبير عن معنى "أي علاج للمرض بالعقاقير" بكلمة العلاج الدوائي .

المبيعات

أفضل 10 أدوية للسرطان مبيعًا (من حيث الإيرادات) لعام 2013: [198]

رقم. 2013 المبيعات العالمية ُخمارة الأسماء التجارية صاحب ترخيص التسويق دواعي الإستعمال
1 7.78 مليار دولار ريتوكسيماب ريتوكسان ، مابثيرا روش ، فارمستارد ليمفوما اللاهودجكين ، CLL
2 6.75 مليار دولار بيفاسيزوماب أفاستين روش سرطان القولون والمستقيم والرئة والمبيض والدماغ
3 6.56 مليار دولار تراستوزوماب هيرسبتين روش سرطان الثدي والمريء والمعدة
4 4.69 مليار دولار إيماتينيب جليفيك نوفارتيس اللوكيميا وسرطان الجهاز الهضمي
5 1.09 مليار دولار ليناليدوميد Revlimid سيلجين ، فارمستارد الورم النخاعي المتعدد ، ورم الغدد الليمفاوية لخلايا الوشاح
6 2.7 مليار دولار بيميتريكسيد اليمتا ايلي ليلي سرطان الرئة
7 2.6 مليار دولار بورتيزوميب فيلكاد جونسون آند جونسون ، تاكيدا ، فارماندارد ورم نقيي متعدد
8 1.87 مليار دولار سيتوكسيماب اربيتوكس Merck KGaA ، بريستول مايرز سكويب سرطان القولون والرأس والعنق
9 1.73 مليار دولار ليوبروريلين لوبرون ، إليجارد أبفي وتاكيدا ؛ سانوفي واستيلاس فارما سرطان البروستاتا والمبيض
10 1.7 مليار دولار أبيراتيرون زيتيجا جونسون آند جونسون سرطان البروستات

بحث

مسح صورة مجهرية إلكترونية للسيليكا ميسوبوروس ، وهو نوع من الجسيمات النانوية المستخدمة في توصيل أدوية العلاج الكيميائي

العلاجات المستهدفة

تهدف مركبات التوصيل الموجهة بشكل خاص إلى زيادة المستويات الفعالة من العلاج الكيميائي للخلايا السرطانية مع تقليل المستويات الفعالة للخلايا الأخرى. يجب أن يؤدي هذا إلى قتل الورم بشكل متزايد أو تقليل السمية أو كليهما. [199]

اتحادات الأجسام المضادة والأدوية

تشتمل اتحادات الأدوية والأجسام المضادة (ADCs) على جسم مضاد ودواء ورابط بينهما. سيتم توجيه الجسم المضاد إلى البروتين المعبر عنه بشكل تفضيلي في الخلايا السرطانية (المعروفة باسم مستضد الورم ) أو على الخلايا التي يمكن أن يستخدمها الورم ، مثل الخلايا البطانية للأوعية الدموية . ترتبط بمستضد الورم ويتم استيعابها ، حيث يطلق الرابط الدواء في الخلية. تختلف مركبات التوصيل المستهدفة بشكل خاص في ثباتها وانتقائها واختيار الهدف ، ولكنها في الأساس تهدف جميعًا إلى زيادة الجرعة الفعالة القصوى التي يمكن توصيلها إلى الخلايا السرطانية. [200]تعني السمية الجهازية المنخفضة أنه يمكن استخدامها أيضًا مع الأشخاص الأكثر مرضًا وأنهم يستطيعون حمل عوامل علاج كيميائي جديدة كان من الممكن أن تكون شديدة السمية بحيث لا يمكن توفيرها من خلال الأساليب النظامية التقليدية. [201]

كان أول دواء معتمد من هذا النوع هو gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) ، الذي أصدرته شركة Wyeth (الآن شركة Pfizer ). تمت الموافقة على الدواء لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد . [202] هناك دواءان آخران ، وهما تراستوزوماب إمتانسين وبرينتوكسيماب فيدوتين ، كلاهما في تجارب إكلينيكية متأخرة ، وقد تم منح الأخير موافقة سريعة لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين المقاوم للعلاج وسرطان الغدد الليمفاوية ذات الخلايا الكبيرة الكشمية . [200]

الجسيمات النانوية

الجسيمات النانوية هي جزيئات بحجم 1-1000 نانومتر (نانومتر) يمكن أن تعزز انتقائية الورم وتساعد في تقديم الأدوية منخفضة الذوبان . يمكن استهداف الجسيمات النانوية بشكل سلبي أو نشط. يستغل الاستهداف السلبي الاختلاف بين الأوعية الدموية السرطانية والأوعية الدموية الطبيعية. تكون الأوعية الدموية في الأورام "متسربة" لأن بها فجوات تتراوح من 200 إلى 2000 نانومتر ، مما يسمح للجسيمات النانوية بالهروب إلى الورم. يستخدم الاستهداف النشط الجزيئات البيولوجية ( الأجسام المضادة والبروتينات والحمض النووي ورابطات المستقبلات ) لتوجيه الجسيمات النانوية بشكل تفضيلي إلى الخلايا السرطانية. هناك أنواع عديدة من أنظمة توصيل الجسيمات النانوية ، مثل السيليكا ،البوليمرات والجسيمات الشحمية [203] والجسيمات المغناطيسية. يمكن أيضًا استخدام الجسيمات النانوية المصنوعة من مادة مغناطيسية لتركيز العوامل في مواقع الورم باستخدام مجال مغناطيسي مطبق خارجيًا. [199] لقد ظهرت كوسيلة مفيدة في توصيل الأدوية المغناطيسية للعوامل ضعيفة الذوبان مثل باكليتاكسيل . [204]

العلاج الكهربائي

العلاج الكيميائي الكهربائي هو العلاج المشترك الذي يتم فيه حقن دواء العلاج الكيميائي متبوعًا بتطبيق نبضات كهربائية عالية الجهد محليًا على الورم. يُمكِّن العلاج أدوية العلاج الكيميائي ، التي لا تستطيع أو بالكاد تمر عبر غشاء الخلايا (مثل البليوميسين والسيسبلاتين) ، من دخول الخلايا السرطانية. وبالتالي ، يتم تحقيق فعالية أكبر للعلاج المضاد للورم. [205]

تم استخدام العلاج الكهروكيميائي السريري بنجاح في علاج الأورام الجلدية وتحت الجلد بغض النظر عن أصلها النسيجي. [206] [207] تم الإبلاغ عن هذه الطريقة على أنها آمنة وبسيطة وفعالة للغاية في جميع التقارير المتعلقة بالاستخدام السريري للعلاج الكهروكيميائي. وفقًا لمشروع ESOPE (إجراءات التشغيل القياسية الأوروبية للعلاج الكهروكيميائي) ، تم إعداد إجراءات التشغيل القياسية (SOP) للعلاج الكهروكيميائي ، بناءً على خبرة مراكز السرطان الأوروبية الرائدة في العلاج الكهروكيميائي. [208] [209] في الآونة الأخيرة ، تم تطوير طرق جديدة للعلاج الكهروكيميائي لعلاج الأورام الداخلية باستخدام إجراءات جراحية أو طرق بالمنظار أو عن طريق الجلد للوصول إلى منطقة العلاج.[210] [211]

علاج ارتفاع الحرارة

علاج ارتفاع الحرارة هو علاج حراري للسرطان يمكن أن يكون أداة قوية عند استخدامه مع العلاج الكيميائي (العلاج الكيميائي الحراري) أو الإشعاع للسيطرة على مجموعة متنوعة من السرطانات. يمكن تطبيق الحرارة محليًا على موقع الورم ، مما يؤدي إلى توسيع الأوعية الدموية للورم ، مما يسمح لمزيد من أدوية العلاج الكيميائي بدخول الورم. بالإضافة إلى ذلك ، سيصبح غشاء الخلية الورمية أكثر مسامية ، مما يسمح لمزيد من أدوية العلاج الكيميائي بدخول خلية الورم.

كما ثبت أن ارتفاع الحرارة يساعد في منع أو عكس "المقاومة الكيميائية". تتطور مقاومة العلاج الكيميائي أحيانًا بمرور الوقت حيث تتكيف الأورام ويمكنها التغلب على سمية العلاج الكيميائي. "تمت دراسة التغلب على المقاومة الكيميائية على نطاق واسع في الماضي ، وخاصة باستخدام الخلايا المقاومة لـ CDDP. فيما يتعلق بالفائدة المحتملة التي يمكن توظيفها للخلايا المقاومة للأدوية للعلاج الفعال عن طريق الجمع بين العلاج الكيميائي وارتفاع الحرارة ، كان من المهم إظهار أن المقاومة الكيميائية ضد العديد من يمكن عكس الأدوية المضادة للسرطان (مثل ميتوميسين سي ، أنثراسيكلين ، بي سي إن يو ، ملفالان ) بما في ذلك CDDP جزئيًا على الأقل عن طريق إضافة الحرارة.

الحيوانات الأخرى

يستخدم العلاج الكيميائي في الطب البيطري على غرار كيفية استخدامه في الطب البشري. [213]

انظر أيضا

المراجع

  1. ^ a b Alfarouk KO ، Stock CM ، Taylor S ، Walsh M ، Muddathir AK ، Verduzco D ، et al. (15 يوليو 2015). "مقاومة العلاج الكيميائي للسرطان: فشل في استجابة الدواء من ADME إلى P-gp" . منظمة خلايا السرطان الدولية . 15 (1): 71. دوى : 10.1186 / s12935-015-0221-1 . PMC  4502609 . بميد  26180516 .
  2. ^ Johnstone RW ، Ruefli AA ، Lowe SW (يناير 2002). "موت الخلايا المبرمج: ارتباط بين علم الوراثة السرطاني والعلاج الكيميائي" . خلية . 108 (2): 153-64. دوى : 10.1016 / S0092-8674 (02) 00625-6 . بميد 11832206 . S2CID 7429296 .  
  3. ^ Rajman L ، Chwalek K ، Sinclair DA (2018). "القدرة العلاجية لجزيئات NAD-Boosting: The In Vivo Evidence" . استقلاب الخلية . 27 (3): 529-547. دوى : 10.1016 / j.cmet.2018.02.011 . PMC 6342515 . بميد 29514064 .  
  4. ^ a b c d e f Corrie PG ، Pippa G. (2008). "العلاج الكيميائي السام للخلايا: الجوانب السريرية". الطب . 36 (1): 24-28. دوى : 10.1016 / j.mpmed.2007.10.012 .
  5. ^ a b c Wagner AD ، Syn NL ، Moehler M ، Grothe W ، Yong WP ، Tai BC ، Ho J ، Unverzagt S (أغسطس 2017). "العلاج الكيميائي لسرطان المعدة المتقدم" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 8 (8): CD004064. دوى : 10.1002 / 14651858.cd004064.pub4 . PMC 6483552 . بميد 28850174 .  
  6. ^ a b c d e f g h i j k Rachel Airley (2009). العلاج الكيميائي للسرطان . وايلي بلاكويل. رقم ISBN 978-0-470-09254-5.
  7. ^ أ ب ج د هـ و وود إم ، برايتون د (2005). كتيب مستشفى Royal Marsden للعلاج الكيميائي للسرطان: دليل للفريق متعدد التخصصات . سانت لويس ، مو: إلسفير تشرشل ليفينجستون. رقم ISBN 978-0-443-07101-0.
  8. ^ بيري ، مايكل ج. (2008). كتاب مصدر العلاج الكيميائي . فيلادلفيا: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. رقم ISBN 978-0-7817-7328-7.
  9. ^ Epstein RJ (أغسطس 2005). "العلاج الوقائي لقمع ورم خبيث: التحدي الجديد لعلاج السرطان المساعد" . أبحاث السرطان السريرية . 11 (15): 5337–41. دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-05-0437 . بميد 16061845 . 
  10. ^ سكيل آر تي (2003). كتيب العلاج الكيميائي للسرطان (غلاف عادي) (الطبعة السادسة). ليبينكوت ويليامز وويلكينز. رقم ISBN 978-0-7817-3629-9.
  11. ^ شابنر ب ، لونغو دل (2005). العلاج الكيميائي والعلاج الحيوي للسرطان: المبادئ والممارسات (الطبعة الرابعة). فيلادلفيا: Lippincott Willians & Wilkins. رقم ISBN 978-0-7817-5628-0.
  12. ^ Nastoupil LJ ، Rose AC ، Flowers CR (مايو 2012). "سرطان الغدد الليمفاوية B- الخلايا الكبيرة المنتشرة: أساليب العلاج الحالية". علم الأورام . 26 (5): 488-95. بميد 22730604 . 
  13. ^ فريدمان أ (أكتوبر 2012). "ورم الغدد اللمفاوية مسامي: 2012 تحديث على التشخيص والإدارة" . المجلة الأمريكية لأمراض الدم . 87 (10): 988-95. دوى : 10.1002 / ajh.23313 . بميد 23001911 . S2CID 35447562 .  
  14. ^ Rampling ، R ، James A ، Papanastassiou V (يونيو 2004). "المعالجة الحالية والمستقبلية لأورام الدماغ الخبيثة: الجراحة ، العلاج الإشعاعي ، العلاج الكيميائي" . مجلة طب الأعصاب وجراحة الأعصاب والطب النفسي . 75 (ملحق 2): ii24-30. دوى : 10.1136 / jnnp.2004.040535 . PMC 1765659 . بميد 15146036 .  
  15. ^ مادان ، الخامس ، لير ، جيه تي ، سزيميس ، آر إم (فبراير 2010). "سرطان الجلد غير الميلانيني" . لانسيت . 375 (9715): 673-85. دوى : 10.1016 / S0140-6736 (09) 61196-X . PMC 3339125 . بميد 20171403 .  
  16. ^ Du Bois D ، Du Bois ، EF (1989). "صيغة لتقدير مساحة السطح التقريبية إذا كان الطول والوزن معروفين. 1916". التغذية . 5 (5): 303-11 ، مناقشة 312-3. بميد 2520314 . 
  17. ^ a b c Felici A ، Verweij J ، Sparreboom A (سبتمبر 2002). "استراتيجيات الجرعات للأدوية المضادة للسرطان: الجيد والسيئ ومساحة سطح الجسم". المجلة الأوروبية للسرطان . 38 (13): 1677–84. دوى : 10.1016 / s0959-8049 (02) 00151-x . بميد 12175683 . 
  18. ^ أ ب ج Kaestner SA ، Sewell GJ (فبراير 2007). "الجزء الأول من جرعات العلاج الكيميائي: الأساس العلمي للممارسة الحالية واستخدام مساحة سطح الجسم". علم الأورام السريري . 19 (1): 23–37. دوى : 10.1016 / j.clon.2006.10.010 . hdl : 10026.1 / 3714 . بميد 17305252 . 
  19. ^ بينكل د (أغسطس 1958). "استخدام مساحة سطح الجسم كمعيار لجرعة الدواء في العلاج الكيميائي للسرطان". أبحاث السرطان . 18 (7): 853-6. بميد 13573353 . 
  20. ^ أ ب Gurney H (أبريل 2002). "كيف تحسب جرعة العلاج الكيميائي" . المجلة البريطانية للسرطان . 86 (8): 1297-302. دوى : 10.1038 / sj.bjc.6600139 . PMC 2375356 . بميد 11953888 .  
  21. ^ a b Beumer JH ، Chu E ، Salamone SJ (تشرين الثاني 2012). "جرعات العلاج الكيميائي على أساس مساحة الجسم: مناسبة في القرن الحادي والعشرين؟". مجلة علم الأورام السريري . 30 (31): 3896-7. دوى : 10.1200 / JCO.2012.44.2863 . بميد 22965963 . 
  22. ^ a b Baker SD ، Verweij J ، Rowinsky EK ، Donehower RC ، Schellens JH ، Grochow LB ، Sparreboom A (كانون الأول 2002). "دور مساحة سطح الجسم في تحديد جرعات العوامل المضادة للسرطان الاستقصائية لدى البالغين ، 1991-2001" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 94 (24): 1883-188. دوى : 10.1093 / jnci / 94.24.1883 . بميد 12488482 . 
  23. ^ a b c d e f g h i j Gamelin E ، Delva R ، Jacob J ، Merrouche Y ، Raoul JL ، Pezet D ، Dorval E ، Piot G ، Morel A ، Boisdron-Celle M (مايو 2008). "تعديل جرعة الفلورويوراسيل الفردية على أساس متابعة الحرائك الدوائية مقارنة بالجرعة التقليدية: نتائج تجربة عشوائية متعددة المراكز لمرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي". مجلة علم الأورام السريري . 26 (13): 2099-105. دوى : 10.1200 / jco.2007.13.3934 . بميد 18445839 . S2CID 9557055 .  
  24. ^ Saam J ، Critchfield GC ، Hamilton SA ، Roa BB ، Wenstrup ، RJ ، Kaldate RR (سبتمبر 2011). "الجرعات المستندة إلى مساحة سطح الجسم من 5 فلوروراسيل تؤدي إلى تباين واسع بين الأفراد في التعرض لـ 5 فلورويوراسيل في مرضى سرطان القولون والمستقيم في أنظمة FOLFOX". سرطان القولون والمستقيم السريري . 10 (3): 203-6. دوى : 10.1016 / j.clcc.2011.03.015 . بميد 21855044 . 
  25. ^ a b c d e f g Capitain O ، Asevoaia A ، Boisdron-Celle M ، Poirier AL ، Morel A ، Gamelin E (كانون الأول 2012). "تعديل جرعة الفلورويوراسيل الفردية في FOLFOX على أساس متابعة الحرائك الدوائية مقارنة بجرعات منطقة الجسم التقليدية: المرحلة الثانية ، دراسة إثبات المفهوم". سرطان القولون والمستقيم السريري . 11 (4): 263-7. دوى : 10.1016 / j.clcc.2012.05.004 . بميد 22683364 . 
  26. ^ Kaldate RR ، Haregewoin A ، Grier CE ، Hamilton SA ، McLeod HL (2012). "نمذجة منطقة 5-fluorouracil تحت المنحنى مقابل علاقة الجرعة لتطوير خوارزمية جرعات حركية دوائية لمرضى سرطان القولون والمستقيم الذين يتلقون FOLFOX6" . طبيب الأورام . 17 (3): 296-302. دوى : 10.1634 / theoncologist.2011-0357 . PMC 3316912 . بميد 22382460 .  
  27. ^ a b c Hunter RJ ، Navo MA ، Thaker PH ، Bodurka DC ، Wolf JK ، Smith JA (February 2009). "جرعات العلاج الكيميائي للمرضى الذين يعانون من السمنة المفرطة: الفعلية مقابل مساحة سطح الجسم المخصصة (BSA)". مراجعات علاج السرطان . 35 (1): 69-78. دوى : 10.1016 / j.ctrv.2008.07.005 . بميد 18922643 . 
  28. ^ القناة ، ص ؛ شاتيلوت ، إي. Guichard ، S. (1998). "دليل علاجي عملي لإضفاء الطابع الفردي على الجرعة في العلاج الكيميائي للسرطان" . المخدرات . 56 (6): 1019-1038. دوى : 10.2165 / 00003495-199856060-00006 . ISSN 0012-6667 . بميد 9878990 . S2CID 36211632 .   
  29. ^ حنا ، لويز. كروسبي ، توم. فيرغوس ماكبث ، محرران. (2008). علم الأورام السريري العملي . كامبريدج ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. رقم ISBN 978-0-521-61816-8.
  30. ^ Buffery PJ ، Allen KM ، Chin PK ، Moore GA ، Barclay ML ، Begg EJ (فبراير 2014). "ثلاثة عشر عامًا من الخبرة في رصد الحرائك الدوائية وتحديد جرعات بوسولفان: هل يمكن تحسين الاستراتيجية؟". مراقبة الأدوية العلاجية . 36 (1): 86-92. دوى : 10.1097 / FTD.0b013e31829dc940 . بميد 24299921 . S2CID 28646787 .  
  31. ^ Bartelink IH و Bredius RG و Belitser SV و Suttorp MM و Bierings M و Knibbe CA وآخرون. (2014). "الرابطة بين التعرض بوسولفان والنتيجة في الأطفال الذين يتلقون بوسولفان في الوريد قبل زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم". مراقبة المخدرات . 36 (1): 93-99. دوى : 10.1097 / FTD.0b013e3182a04fc7 . بميد 24061446 . S2CID 21072472 .  
  32. ^ "ARK Methotrexate Assay" . ارك التشخيص. مؤرشفة من الأصلي في 28 أبريل 2014 . تم الاسترجاع 28 أبريل 2014 .
  33. ^ "تخصيص العلاج الكيميائي من أجل رعاية أفضل للسرطان" . تشخيصات رعايتي. مؤرشفة من الأصلي في 28 أبريل 2014 . تم الاسترجاع 25 نوفمبر 2018 .
  34. ^ "تاريخ موجز لجرعات BSA" . تشخيصات رعايتي.
  35. ^ Asher V ، Lee J ، Bali A (سبتمبر 2012). "الألبومين المصل قبل الجراحة هو مؤشر تنبؤي مستقل للبقاء على قيد الحياة في سرطان المبيض". طب الأورام . 29 (3): 2005-9. دوى : 10.1007 / s12032-011-0019-5 . بميد 21735143 . S2CID 19558612 .  
  36. ^ أ ب صديق زد إتش (2005). "آليات عمل عوامل العلاج الكيميائي للسرطان: عوامل الألكلة التفاعلية للحمض النووي والأدوية المضادة للأورام القائمة على البلاتين". دليل السرطان . John Wiley & Sons، Ltd. doi : 10.1002 / 0470025077.chap84b . رقم ISBN 978-0470025062.
  37. ^ a b c d e f Lind MJ ، MJ (2008). "مبادئ العلاج الكيميائي السام للخلايا". الطب . 36 (1): 19-23. دوى : 10.1016 / j.mpmed.2007.10.003 .
  38. ^ أ ب ج Damia G ، D'Incalci M (سبتمبر 1998). "آليات مقاومة العوامل المؤلكلة" . تكنولوجيا الخلايا . 27 (1-3): 165-73. دوى : 10.1023 / أ: 1008060720608 . PMC 3449574 . بميد 19002790 .  
  39. ^ أ ب ج د Malhotra V ، Perry MC (2003). "العلاج الكيميائي الكلاسيكي: الآليات والسميات والنافذة العلاجية" . بيولوجيا السرطان وعلاجه . 2 (4 ملحق 1): S2-4. دوى : 10.4161 / cbt.199 . بميد 14508075 . 
  40. ^ Giorgi-Renault S ، Renault J ، Baron M ، Gebel-Servolles P ، Delic J ، Cros S ، Paoletti C (1988). "الكينونات الحلقية غير المتجانسة XIII. Dimerization في سلسلة 5،8-quinazolinediones: التوليف والتأثيرات المضادة للورم لـ bis (4-amino-5،8-quinazolinediones)" . تشيم. فارم. الثور . 36 (10): 3933–3947. دوى : 10.1248 / CPB.36.3933 . بميد 3245973 . 
  41. ^ تاكيموتو ، سي إتش ، كالفو إي (2008). "مبادئ العلاج الدوائي للأورام" . في Pazdur R ، Wagman LD ، Camphausen KA ، Hoskins WJ (محرران). إدارة السرطان: نهج متعدد التخصصات (الطبعة 11). مؤرشفة من الأصلي في 15 مايو 2009 . تم الاسترجاع 18 يونيو 2009 .
  42. ^ أ ب ج باركر دبليو بي (يوليو 2009). "إنزيمات بيورين وبيريميدين antimetabolites المستخدمة في علاج السرطان" . مراجعات كيميائية . 109 (7): 2880-93. دوى : 10.1021 / cr900028p . PMC 2827868 . بميد 19476376 .  
  43. ^ Adjei AA (يونيو 2004). "Pemetrexed (ALIMTA) ، عامل جديد مضاد للأورام متعدد الأغراض". أبحاث السرطان السريرية . 10 (12 جزء 2): 4276 - 4280 ثانية. دوى : 10.1158 / 1078-0432.CCR-040010 . بميد 15217974 . S2CID 31467685 .  
  44. ^ Wagstaff AJ ، Ibbotson T ، Goa KL (2003). "Capecitabine: مراجعة لعلم الصيدلة والفعالية العلاجية في إدارة سرطان الثدي المتقدم". المخدرات . 63 (2): 217-36. دوى : 10.2165 / 00003495-200363020-00009 . بميد 12515569 . 
  45. ^ Rowinsky EK ، Donehower RC (أكتوبر 1991). "الصيدلة السريرية واستخدام العوامل المضادة للأنابيب في العلاج الكيميائي للسرطان". علم الأدوية والمداواة . 52 (1): 35-84. دوى : 10.1016 / 0163-7258 (91) 90086-2 . بميد 1687171 . 
  46. ^ فيتالي ، إليو ؛ غالوزي ، لورينزو ؛ كاستيدو ، ماريا ؛ كرومر ، جيدو (يونيو 2011). "الكارثة الانقسامية: آلية لتجنب عدم الاستقرار الجيني" . مراجعات الطبيعة بيولوجيا الخلية الجزيئية . 12 (6): 385-392. دوى : 10.1038 / nrm3115 . ISSN 1471-0072 . S2CID 22483746 .  
  47. ^ a b c Yue QX ، Liu X ، Guo DA (أغسطس 2010). "المنتجات الطبيعية الرابطة للأنابيب الدقيقة لعلاج السرطان" . بلانتا ميديكا . 76 (11): 1037-1043. دوى : 10.1055 / s-0030-1250073 . بميد 20577942 . 
  48. ^ هيراتا ، ك. مياموتو ك. ميورا واي (1994). " Catharanthus roseus L. (Periwinkle): إنتاج Vindoline و Catharanthine في الثقافات المتعددة للرماية" . في Bajaj YP. التكنولوجيا الحيوية في الزراعة والغابات 26 . النباتات الطبية والعطرية. المجلد. السادس. Springer-Verlag . ص  46 - 55 . رقم ISBN 9783540563914.
  49. ^ van Der Heijden R ، Jacobs ، DI ، Snoeijer W ، Hallard D ، Verpoorte R (March 2004). "قلويدات Catharanthus: علم العقاقير والتكنولوجيا الحيوية". الكيمياء الطبية الحالية . 11 (5): 607-28. دوى : 10.2174 / 0929867043455846 . بميد 15032608 . 
  50. ^ Gansäuer A ، Justicia J ، Fan CA ، Worgull D ، Piestert F (2007). "تشكيل رابطة C-C المختزلة بعد فتح الإيبوكسيد عبر نقل الإلكترون" . في Krische MJ . تشكيل رابطة C-C المختزلة بالمعادن المحفزة: خروج عن الكواشف المعدنية العضوية مسبقة التشكيل . موضوعات في الكيمياء الحالية. المجلد. 279. Springer Science & Business Media . ص 25 - 52. دوى : 10.1007 / 128_2007_130 . رقم ISBN 9783540728795.
  51. ^ Cooper R ، Deakin JJ (2016). "هدية أفريقيا للعالم" . المعجزات النباتية: كيمياء النباتات التي غيرت العالم . اضغط CRC . ص 46 - 51. رقم ISBN 9781498704304.
  52. ^ أ ب Keglevich P ، Hazai L ، Kalaus G ، Szántay C (مايو 2012). "تعديلات على الهياكل الأساسية للفنبلاستين والفينكريستين" . جزيئات . 17 (5): 5893-914. دوى : 10.3390 / جزيئات 17055893 . PMC 6268133 . بميد 22609781 .  
  53. ^ رافينيا ، إنريكي (2011). "فينكا قلويدات" . تطور اكتشاف الأدوية: من الأدوية التقليدية إلى الأدوية الحديثة . جون وايلي وأولاده . ص 157 - 159. رقم ISBN 9783527326693.
  54. ^ Faller BA ، Pandit TN (2011). "سلامة وفعالية فينورلبين في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة" . رؤى الطب السريري: علم الأورام . 5 : 131-44. دوى : 10.4137 / CMO.S5074.00 . PMC 3117629 . بميد 21695100 .  
  55. ^ Ngo QA ، Roussi F ، Cormier A ، Thoret S ، Knossow M ، Guénard D ، Guéritte F (يناير 2009). "التوليف والتقييم البيولوجي لقلويدات الفينكا وهجن فوموبسين". مجلة الكيمياء الطبية . 52 (1): 134-42. دوى : 10.1021 / jm801064y . بميد 19072542 . 
  56. ^ كروتو ، رودني. كيتشوم ، ريموند إب ؛ لونج ، روبرت م. كاسبرا ، روديجر ؛ ويلدونج ، مارك ر. (2006). "التخليق الحيوي تاكسول وعلم الوراثة الجزيئي" . مراجعات كيمياء النبات . 5 (1): 75-97. دوى : 10.1007 / s11101-005-3748-2 . ISSN 1568-7767 . PMC 2901146 . بميد 20622989 .   
  57. ^ Damayanthi Y ، Lown JW (يونيو 1998). "Podophyllotoxins: الوضع الحالي والتطورات الأخيرة". الكيمياء الطبية الحالية . 5 (3): 205-52. دوى : 10.2174 / 0929867305666220314204426 . بميد 9562603 . S2CID 247493530 .  
  58. ^ Liu YQ ، Yang L ، Tian X (2007). "بودوفيلوتوكسين: وجهات النظر الحالية". المركبات النشطة بيولوجيا الحالية . 3 (1): 37-66. دوى : 10.1016 / j.jallcom.2006.06.070 .
  59. ^ لوديش إتش ، بيرك أ ، زيبورسكي سي ، وآخرون. (2000). بيولوجيا الخلية الجزيئية. الطبعة الرابعة. دور Topoisomerases في تكرار الحمض النووي . نيويورك: WH Freeman.
  60. ^ جودسيل دي إس (2002). "المنظور الجزيئي: DNA topoisomerases" . الخلايا الجذعية . 20 (5): 470-1. دوى : 10.1634 / stemcells.20-5-470 . بميد 12351817 . S2CID 9257158 .  
  61. ^ Nitiss JL (مايو 2009). "استهداف DNA topoisomerase II في العلاج الكيميائي للسرطان" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 9 (5): 338-50. دوى : 10.1038 / nrc2607 . PMC 2748742 . بميد 19377506 .  
  62. ^ Offermanns S ، Rosenthal W (14 آب / أغسطس 2008). موسوعة علم الأدوية الجزيئي . Springer Science & Business Media. ص. 155. ISBN 9783540389163.
  63. ^ Offermanns S ، Rosenthal W (14 آب / أغسطس 2008). موسوعة علم الأدوية الجزيئي . Springer Science & Business Media. ص 91 وما يليها. رقم ISBN 9783540389163.
  64. ^ Koeller J ، Eble M (1988). "ميتوكسانترون: مشتق أنثراسيكلين جديد". الصيدلة السريرية . 7 (8): 574-81. بميد 3048848 . 
  65. ^ Minotti G ، Menna P ، Salvatorelli E ، Cairo G ، Gianni L (يونيو 2004). "الأنثراسيكلين: التطورات الجزيئية والتطورات الدوائية في النشاط المضاد للأورام والسمية القلبية". المراجعات الدوائية . 56 (2): 185-229. دوى : 10.1124 / pr.56.2.6 . بميد 15169927 . S2CID 13138853 .  
  66. ^ Sobell HM (أغسطس 1985). "الأكتينوميسين ونسخ الحمض النووي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية . 82 (16): 5328-31. بيب كود : 1985PNAS ... 82.5328S . دوى : 10.1073 / pnas.82.16.5328 . PMC 390561 . بميد 2410919 .  
  67. ^ Dorr RT (أبريل 1992). "فارماكولوجيا بليوميسين: آلية العمل والمقاومة ، والحركية الدوائية السريرية". ندوات في علم الأورام . 19 (2 ملحق 5): 3-8. بميد 1384141 . 
  68. ^ Verweij J ، Pinedo HM (أكتوبر 1990). "Mitomycin C: آلية العمل والفائدة والقيود". الأدوية المضادة للسرطان . 1 (1): 5-13. دوى : 10.1097 / 00001813-199010000-00002 . بميد 2131038 . 
  69. ^ Greer JA و Amoyal N و Nisotel L و Fishbein JN و MacDonald J و Stagl J وآخرون. (مارس 2016). "مراجعة منهجية للالتزام بمضادات الأورام عن طريق الفم" . طبيب الأورام . 21 (3): 354–76. دوى : 10.1634 / theoncologist.2015-0405 . PMC 4786357 . بميد 26921292 .  
  70. ^ O'Grady ، Naomi P. ؛ الكسندر ، ماري ؛ بيرنز ، ليليان أ. ديلينجر ، إ. جارلاند ، جيفري. هيرد ، ستيفن أو. ليبسيت ، باميلا أ. ماسور ، هنري. ميرميل ، ليونارد أ. بيرسون ، ميشيل إل. رعد ، عصام الأول. راندولف ، أدريان جي ؛ روب ، مارك إي. سانت ، سانجاي (1 مايو 2011). "مبادئ توجيهية للوقاية من الالتهابات المتعلقة بالقسطرة داخل الأوعية الدموية" . الأمراض المعدية السريرية: منشور رسمي لجمعية الأمراض المعدية الأمريكية . 52 (9): e162-e193. دوى : 10.1093 / سيد / cir257 . ISSN 1058-4838 . PMC 3106269 . بميد 21460264 .   
  71. ^ Moreno-Ramirez D ، de la Cruz-Merino L ، Ferrandiz L ، Villegas-Portero R ، Nieto-Garcia A (2010). "نضح الأطراف المعزولة للورم الميلانيني الخبيث: مراجعة منهجية للفعالية والسلامة" . طبيب الأورام . 15 (4): 416-27. دوى : 10.1634 / عالم اللاهوت .2009-0325 . PMC 3227960 . بميد 20348274 .  
  72. ^ Verhoef C ، de Wilt JH ، ten Hagen TL ، Eggermont AM (أكتوبر 2008). "التروية الكبدية المعزولة لعلاج أورام الكبد: غروب الشمس أم شروقها؟". عيادات جراحة الأورام في أمريكا الشمالية . 17 (4): 877-94 ، الحادي عشر. دوى : 10.1016 / j.soc.2008.04.007 . بميد 18722924 . 
  73. ^ هندريكس ، جي إم ، فان شيل بي (1998). "نضح الرئة المعزول لعلاج النقائل الرئوية". جراحة الأورام . 7 (1-2): 59-63. دوى : 10.1016 / S0960-7404 (98) 00028-0 . بميد 10421507 . 
  74. ^ Chitwood K ، Etzkorn J ، Cohen G (سبتمبر 2013). "العلاج الموضعي وداخل الآفة لسرطان الجلد غير الميلانيني: الفعالية ومقارنات التكلفة". جراحة الجلدية . 39 (9): 1306–16. دوى : 10.1111 / dsu.12300 . بميد 23915332 . S2CID 597295 .  
  75. ^ دي جروت ، ستيفاني ؛ Lugtenberg ، Rieneke T. ؛ كوهين ، دانييل ؛ ويلترز ، ماريج جي بي ؛ إحسان ، إلينا ؛ Vreeswijk ، Maaike PG ؛ سميت VTHBM ؛ دي جراف ، هيلتجي ؛ Heijns ، Joan B. ؛ Portielje ، Johanneke EA ؛ Van De Wouw، AJ؛ إيمهولز ، أليكس إل تي ؛ Kessels، Lonneke W.؛ فريجالدينهوفن ، سوزان ؛ بارس ، أرنولد ؛ كرانينبارغ ، إلما ميرشوك كلاين ؛ كاربنتير ، مارجولين دويجم دي ؛ مضرب ، هاين. فان دير هوفن جي جي إم ؛ نورتييه ، جوهان دبليو آر ؛ لونغو ، فالتر د. بيجل ، هانو ؛ كروب ، جوديث ر. المجموعة الهولندية لأبحاث سرطان الثدي (BOOG) (23 يونيو 2020). "الصيام يحاكي النظام الغذائي كعامل مساعد للعلاج الكيميائي المساعد لسرطان الثدي في المرحلة الثانية العشوائية المباشرة متعددة المراكز" . الطبيعة . 11 (1): 3083. بيب كود : 2020 NatCo..11.3083D. دوى : 10.1038 / s41467-020-16138-3 . PMC  7311547 . بميد  32576828 .
  76. ^ دي جروت ، إس. Pijl ، H. ؛ فان دير هوفن ، جيه جيه ؛ كروب ، جي آر (22 مايو 2019). "آثار الصيام قصير الأمد على علاج السرطان" . مجلة أبحاث السرطان التجريبية والسريرية . 38 (1): 209. دوى : 10.1186 / s13046-019-1189-9 . PMC 6530042 . بميد 31113478 .  
  77. ^ مهدي صادقيان ؛ رحماني ، سبيده ؛ خالسي ، سمعان ؛ حجازي ، إحسان (أبريل 2021). "مراجعة لتأثيرات الصيام على استجابة السرطان للعلاج الكيميائي". التغذية العلاجية . 40 (4): 1669–1681. دوى : 10.1016 / j.clnu.2020.10.037 . بميد 33153820 . S2CID 226271213 .  
  78. ^ بلوتي وفرانشيسكو. تيرانوفا ، كورادو ؛ لوفيرو ، دانييلا ؛ بارتولون ، مارتينا. ميسينا ، جوزيبي ؛ Feole ، لورا. سيتانسي ، ستيفانو. سكاليتا ، جوزيبي ؛ ماركيتي ، كلوديا ؛ دي دوناتو ، فيولانت ؛ فاجوتي ، آنا ؛ سكامبيا ، جيوفاني ؛ بينيديتي بانيشي ، بييرلويجي ؛ أنجيولي ، روبرتو (2020). "النظام الغذائي والعلاج الكيميائي: آثار الصيام والنظام الغذائي الكيتون على علاج السرطان". العلاج الكيميائي . 65 (3-4): 77-84. دوى : 10.1159 / 000510839 . بميد 33197913 . S2CID 226990769 .  
  79. ^ إستكورت ، ليز جيه ؛ ستانورث ، سيمون جيه ؛ هوبويل ، سالي. دوري ، كارولين ؛ تريفيلا ، ماريالينا ؛ ماسي ، إدوين (29 أبريل 2016). "نقل المحببات لعلاج الالتهابات في الأشخاص الذين يعانون من قلة العدلات أو ضعف العدلات" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 2016 (4): CD005339. دوى : 10.1002 / 14651858.CD005339.pub2 . ISSN 1469-493X . PMC 4930145 . بميد 27128488 .   
  80. ^ ليجر ، شانتال س. نيفيل ، توماس ج. (11 مايو 2004). "زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم: كتاب تمهيدي لطبيب الرعاية الأولية" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 170 (10): 1569-1577. دوى : 10.1503 / cmaj.1011625 . ISSN 0820-3946 . PMC 400723 . بميد 15136552 .   
  81. ^ هوانغ إس (2000). الطب الباطني: كتيب للأطباء ، دليل البقاء على قيد الحياة . أرلينغتون ، فيرجينيا: مطبعة سكراب هيل. ص. 130. رقم ISBN 978-0-9645467-5-2.
  82. ^ Elad S ، Zadik Y ، Hewson I ، Hovan A ، Correa ME ، Logan R ، Elting LS ، Spijkervet FK ، Brennan MT (أغسطس 2010). `` مراجعة منهجية للعدوى الفيروسية المرتبطة بالتدخل الفموي لمرضى السرطان: تسليط الضوء على Herpesviridea ''. الرعاية الداعمة لمرضى السرطان . 18 (8): 993-1006. دوى : 10.1007 / s00520-010-0900-3 . بميد 20544224 . S2CID 2969472 .  
  83. ^ a b c Gafter-Gvili A ، Fraser A ، Paul M ، Vidal L ، Lawrie TA ، van de Wetering MD ، Kremer LC ، Leibovici L (كانون الثاني 2012). "الاتقاء بالمضادات الحيوية للعدوى البكتيرية في المرضى المصابين بقلة العدلات بعد العلاج الكيميائي" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 1 (1): CD004386. دوى : 10.1002 / 14651858.CD004386.pub3 . PMC 4170789 . بميد 22258955 .  
  84. ^ "Coriolus Versicolor" . Cancer.org. 10 يونيو 2008 مؤرشفة من الأصلي في 25 يونيو 2010 . تم الاسترجاع 7 أغسطس 2012 .
  85. ^ المفوض ، مكتب (12 فبراير 2021). "ادارة الاغذية والعقاقير توافق على دواء لتقليل قمع نخاع العظام الناجم عن العلاج الكيميائي" . ادارة الاغذية والعقاقير . تم الاسترجاع 9 مارس 2021 .
  86. ^ Davila ML (يناير 2006). "التهاب الأمعاء والقولون العدلات". الرأي الحالي في أمراض الجهاز الهضمي . 22 (1): 44-7. دوى : 10.1097 / 01.mog.0000198073.14169.3b . بميد 16319675 . S2CID 25479771 .  
  87. ^ Sinicrope ، Frank A. (2003). "التيفل" . الطب الهولندي فري للسرطان. الطبعة السادسة .
  88. ^ أ ب Keidan RD ، Fanning J ، Gatenby RA ، Weese JL (March 1989). "التهاب التيفل المتكرر. مرض ناتج عن العلاج الكيميائي العدواني". أمراض القولون والمستقيم . 32 (3): 206-9. دوى : 10.1007 / BF02554529 . بميد 2920627 . S2CID 46090832 .  
  89. ^ Gibson RJ ، Keefe DM (سبتمبر 2006). "الإسهال والإمساك الناجم عن العلاج الكيميائي للسرطان: آليات الضرر واستراتيجيات الوقاية". الرعاية الداعمة لمرضى السرطان . 14 (9): 890-900. دوى : 10.1007 / s00520-006-0040-y . بميد 16604351 . S2CID 109778 .  
  90. ^ Wei D و Heus P و van de Wetering FT و van Tienhoven G و Verleye L و Scholten RJ (أغسطس 2018). "البروبيوتيك للوقاية أو العلاج من الإسهال المرتبط بالعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي لدى المصابين بالسرطان" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 2018 (8): CD008831. دوى : 10.1002 / 14651858.cd008831.pub3 . PMC 6513393 . بميد 30168576 .  
  91. ^ رودريغز ، فابيو جي ؛ داسيلفا ، جيوفانا ؛ ويكسنر ، ستيفن د (7 يناير 2017). "التهاب الأمعاء والقولون العدلات" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 23 (1): 42-47. دوى : 10.3748 / wjg.v23.i1.42 . ISSN 1007-9327 . PMC 5221285 . بميد 28104979 .   
  92. ^ Groopman JE ، Itri LM (أكتوبر 1999). "فقر الدم الناجم عن العلاج الكيميائي عند البالغين: الحدوث والعلاج" . مجلة المعهد الوطني للسرطان . 91 (19): 1616–34. دوى : 10.1093 / jnci / 91.19.1616 . بميد 10511589 . 
  93. ^ هنري دي إتش (يوليو 2006). "دور الحديد في الوريد في فقر الدم المرتبط بالسرطان". علم الأورام . 20 (8 ملحق 6): 21-4. بميد 16925107 . 
  94. ^ Rodgers GM ، Becker PS ، Bennett CL ، Cella D ، Chanan-Khan A ، Chesney C ، Cleeland C ، Coccia PF ، Djulbegovic B ، Garst JL ، Gilreath JA ، Kraut EH ، Lin WC ، Matulonis U ، Millenson M ، Reinke D ، Rosenthal J ، Sabbatini P ، Schwartz RN ، Stein RS ، Vij R (يوليو 2008). "السرطان - وفقر الدم الناجم عن العلاج الكيميائي". مجلة الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان . 6 (6): 536–64. دوى : 10.6004 / jnccn.2008.0042 . بميد 18597709 . 
  95. ^ Vadhan-Raj S (يناير 2009). "إدارة نقص الصفيحات الناجم عن العلاج الكيميائي: الوضع الحالي لعوامل التخثر". ندوات في أمراض الدم . 46 (1 ملحق 2): S26-32. دوى : 10.1053 / j.seminhematol.2008.12.007 . بميد 19245931 . 
  96. ^ Sekhon SS ، Roy V (مايو 2006). "قلة الصفيحات عند البالغين: نهج عملي للتقييم والإدارة". المجلة الطبية الجنوبية . 99 (5): 491–8 ، اختبار 499-500 ، 533. دوى : 10.1097 / 01.smj.0000209275.75045.d4 . بميد 16711312 . S2CID 16527763 .  
  97. ^ Estcourt L و Stanworth S و Doree C و Hopewell S و Murphy MF و Tinmouth A و Heddle N وآخرون. (مجموعة كوكرين لأورام الدم الخبيثة) (مايو 2012). "نقل الصفيحات الوقائي للوقاية من النزيف في المرضى الذين يعانون من اضطرابات الدم بعد العلاج الكيميائي وزرع الخلايا الجذعية" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية (5): CD004269. دوى : 10.1002 / 14651858.CD004269.pub3 . بميد 22592695 . 
  98. ^ Estcourt LJ و Stanworth SJ و Doree C و Hopewell S و Trivella M و Murphy MF et al. (مجموعة كوكرين لأورام الدم الخبيثة) (نوفمبر 2015). "مقارنة بين عتبات تعداد الصفائح الدموية المختلفة لتوجيه إدارة نقل الصفيحات الوقائي لمنع النزيف لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات الدم بعد العلاج الكيميائي المثبط للنقي أو زرع الخلايا الجذعية" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 2015 (11): CD010983. دوى : 10.1002 / 14651858.CD010983.pub2 . PMC 4717525 . بميد 26576687 .  
  99. ^ Berger AM ، Abernethy AP ، Atkinson A ، Barsevick AM ، Breitbart WS ، Cella D ، Cimprich B ، Cleeland C ، Eisenberger MA ، Escalante CP ، Jacobsen PB ، Kaldor P ، Ligibel JA ، Murphy BA ، O'Connor T ، Pirl WF ، Rodler E ، Rugo HS ، Thomas J ، Wagner LI (أغسطس 2010). "إرشادات الممارسة السريرية NCCN التعب المرتبط بالسرطان" . مجلة الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان . 8 (8): 904–31. دوى : 10.6004 / jnccn.2010.0067 . بميد 20870636 . S2CID 70400559 .  
  100. ^ Franklin DJ ، Packel L (مارس 2006). "التعب المرتبط بالسرطان". محفوظات الطب الطبيعي وإعادة التأهيل . 87 (3 ملحق 1): S91–3 ، اختبار S94-5. دوى : 10.1016 / j.apmr.2005.12.015 . بميد 16500197 . 
  101. ^ Cramp F ؛ Byron-Daniel J (نوفمبر 2012). Cramp F ، محرر. "تمرين لإدارة التعب المرتبط بالسرطان عند البالغين" . قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية . 11 (9): CD006145. دوى : 10.1002 / 14651858.CD006145.pub3 . PMC 8480137 . بميد 23152233 .  
  102. ^ PDQ Supportive and Palliative Care Editor Editor (2002) ، "الغثيان والقيء المرتبط بعلاج السرطان (PDQ®): Health Professional Version" ، ملخصات معلومات السرطان PDQ ، Bethesda (MD): National Cancer Institute (US) ، PMID 26389491 ، تم الاسترجاع 8 نوفمبر 2022 
  103. ^ جيل ب ، جروثي أ ، لوبرينزي سي (2006). الغثيان والقيء عند مريض الس