متلازمة حساسية الاندروجين

من ويكيبيديا، الموسوعة الحرة
اذهب إلى الملاحة اذهب الى البحث
متلازمة حساسية الاندروجين
مستقبلات الأندروجين نموذج ثلاثي الأبعاد. jpg
ينتج AIS عندما تتعطل وظيفة مستقبلات الأندروجين (AR). يتوسط بروتين AR (في الصورة) تأثيرات الأندروجين في جسم الإنسان.
تخصصطب الغدد الصماء

متلازمة حساسية الأندروجين ( AIS ) هي اختلاف في التطور الجنسي يتضمن المقاومة الهرمونية بسبب اختلال مستقبلات الأندروجين . [1]

يؤثر على 1 من كل 20000 إلى 64000 ولادة XY (ذكور النمط النووي). ينتج عن الحالة عدم قدرة الخلايا الجزئية أو الكاملة على الاستجابة للأندروجين . [2] يمكن أن يؤدي عدم الاستجابة هذا إلى إعاقة أو منع نمو الأعضاء التناسلية الذكرية ، فضلاً عن إعاقة أو منع تطور الخصائص الجنسية الثانوية للذكور عند البلوغ . لا يضعف بشكل كبير الأعضاء التناسلية أو النمو الجنسي للإناث. [3] [4] وبالتالي فإن الحساسية تجاه الأندروجينات تكون مهمة سريريًا فقط عندما تحدث عند الذكور الجيني (أي الأفراد الذين لديهم كروموسوم Y ، أو بشكل أكثر تحديدًا ، جين SRY ).[5] وتتراوح الأنماط الظاهرية السريريةلدى هؤلاء الأفراد من موطن نموذجي للذكور مع عيب خفيف في تكوين الحيوانات المنوية أو انخفاض في الشعر الطرفي الثانوي ، إلى موطن أنثوي كامل، على الرغم من وجود كروموسوم Y. [6]

ينقسم AIS إلى ثلاث فئات يتم تمييزها حسب درجة ذكورة الأعضاء التناسلية : يشار إلى متلازمة حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) عندما تكون الأعضاء التناسلية الخارجية هي تلك الخاصة بأنثى نموذجية ؛ يشار إلى متلازمة حساسية الأندروجين الخفيفة (MAIS) عندما تكون الأعضاء التناسلية الخارجية هي تلك الخاصة بالذكر النموذجي ، ويُشار إلى متلازمة حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) عندما تكون الأعضاء التناسلية الخارجية ذكورية جزئيًا ، ولكن ليس بالكامل. [7] [8] متلازمة عدم حساسية الأندروجين هي أكبر كيان منفرد يؤدي إلى الأعضاء التناسلية المنقوصة للأندروجين 46 ، XY . [9]

تقتصر إدارة AIS حاليًا على إدارة الأعراض ؛ لا توجد طريقة متاحة حاليًا لتصحيح خلل بروتينات مستقبلات الأندروجين التي تنتجها طفرات الجين AR . تشمل مجالات الإدارة تحديد الجنس ، وجراحة تجميل الأعضاء التناسلية ، واستئصال الغدد التناسلية لتقليل مخاطر الأورام ، والعلاج بالهرمونات البديلة ، والاستشارات الوراثية ، والاستشارات النفسية .

علم الوراثة

موقع وبنية مستقبلات الأندروجين البشرية: في الأعلى ، يقع جين AR على الذراع الطويلة القريبة من الكروموسوم X. في الوسط ، يتم فصل الإكسونات الثمانية بواسطة إنترونات ذات أطوال مختلفة. في الجزء السفلي ، رسم توضيحي لبروتين AR ، مع تسمية المجالات الوظيفية الأولية (لا تمثل الهيكل الفعلي ثلاثي الأبعاد). [3]

مستقبل الاندروجين البشري (AR) هو بروتين مشفر بواسطة جين يقع على الذراع الطويلة القريبة من الكروموسوم X ( الموضع Xq11-Xq12). [10] تتكون منطقة ترميز البروتين من حوالي 2757 نيوكليوتيد (919 كودون ) تمتد على ثمانية إكسونات ، المعينة 1-8 أو AH. [5] [3] تتنوع أحجام الإنترونات بين 0.7 و 26 كيلو بايت . [3] مثل المستقبلات النووية الأخرى ، يتكون بروتين AR من عدة مجالات وظيفية : المعاملات المجال (يسمى أيضًا مجال تنظيم النسخ أو المجال الطرفي للأمين / NH2 ) ، ومجال ربط الحمض النووي ، ومنطقة المفصلة ، ومجال ربط الستيرويد (ويسمى أيضًا مجال ربط ligand للطرف الكربوكسيل ). [5] [11] [3] [12] يتم ترميز مجال المعاملات بواسطة exon 1 ، ويشكل أكثر من نصف بروتين AR. [3] يقوم Exons 2 و 3 بترميز مجال ربط DNA ، بينما يقوم الجزء 5 ' من exon 4 بترميز منطقة المفصلة. [3] ما تبقى من exons 4 إلى 8 يشفر مجال ربط ligand. [3]

أطوال الأقمار الصناعية ثلاثي النوكليوتيدات ونشاط النسخ AR

يحتوي جين AR على اثنين من السواتل المكروية ثلاثية النوكليوتيد متعددة الأشكال في إكسون 1. [11] الساتل الميكروي الأول (أقرب نهاية 5 ) يحتوي على 8 [13] إلى 60 [14] [15] تكرار لكودون الجلوتامين "CAG" وبالتالي فهو معروف مثل المسالك بولي جلوتامين . [3] يحتوي الساتل الميكروي الثاني على 4 [16] إلى 31 [17] تكرارًا لكودون الجلايسين "GGC" ويُعرف باسم السبيل متعدد الجليسين . [18] يختلف متوسط ​​عدد التكرارات حسب العرق ، حيث أظهر القوقازيون ما معدله 21 تكرارًا لـ CAG ، بينما أظهر السود 18. [19] في الرجال ، ترتبط الحالات المرضية بحد أقصى في طول المسلك متعدد الجلوتامين. يرتبط سرطان البروستاتا ، [20] وسرطان الخلايا الكبدية ، [21] والإعاقة الذهنية [13] بعدد قليل جدًا من التكرار ، بينما يرتبط ضمور العضلات النخاعي والصدلي (SBMA) بتكرار CAG بطول 40 أو أكثر. [22] تشير بعض الدراسات إلى أن طول المسلك متعدد الجلوتامين يرتبط عكسياً بنشاط النسخفي بروتين AR ، وقد تترافق مسالك البولي جلوتامين الأطول مع عقم الذكور [23] [24] [25] والأعضاء التناسلية المنقوصة عند الرجال. [26] ومع ذلك ، فقد أشارت دراسات أخرى إلى عدم وجود مثل هذا الارتباط. [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ الاستشهادات المفرطة ] يدعم التحليل التلوي الشامل للموضوع المنشور في عام 2007 وجود الارتباط ، واستنتج أن هذه التناقضات يمكن حلها عندما يكون حجم العينة وأخذ تصميم الدراسة في الاعتبار. [33] تشير بعض الدراسات إلى أن أطوال السبيل البولي جليسين الأطول ترتبط أيضًا بعيوب الذكورة التناسلية لدى الرجال. [34] [35] لم تجد دراسات أخرى مثل هذا الارتباط. [36]

طفرات AR

اعتبارًا من عام 2010 ، تم الإبلاغ عن أكثر من 400 طفرة AR في قاعدة بيانات طفرة AR ، ويستمر العدد في النمو. [11] الوراثة عادة ما تكون من الأم وتتبع نمطًا متنحيًا مرتبطًا بالكروموسوم X ؛ [5] [37] الأفراد الذين لديهم النمط النووي 46 ، XY يعبرون دائمًا عن الجين الطافر نظرًا لأن لديهم كروموسوم X واحد فقط ، في حين أن حاملات 46 ، XX تتأثر بشكل طفيف. حوالي 30٪ من الوقت ، تكون طفرة AR نتيجة تلقائية وليست وراثية. [38] هذه الطفرات هي نتيجة لخلية جرثومية طفرة أو فسيفساء الخلية الجرثومية في الغدد التناسلية لأحد الوالدين ، أو طفرة في البويضة الملقحة نفسها. [39] في إحدى الدراسات ، [40] حدثت ثلاثة من ثمانية طفرات دي نوفو في مرحلة ما بعد الزيجوت ، مما أدى إلى تقدير أن ما يصل إلى ثلث طفرات دي نوفو تؤدي إلى فسيفساء جسدية. [5] لا تؤدي كل طفرة في جين AR إلى حساسية الأندروجين. تحدث طفرة معينة في 8 إلى 14٪ من الذكور الجيني ، [41] [42] [43] [44]ويعتقد أنه يؤثر سلبًا على عدد قليل فقط من الأفراد عند وجود عوامل وراثية أخرى. [45]

أسباب أخرى

بعض الأفراد المصابين بمتلازمة حساسية الاندروجين أو PAIS ليس لديهم أي طفرات AR على الرغم من السمات السريرية والهرمونية والنسيجية الكافية لتبرير تشخيص متلازمة حساسية الاندروجين ؛ ما يصل إلى 5 ٪ من النساء المصابات بمتلازمة حساسية الاندروجين لا يعانين من طفرة AR ، [11] وكذلك ما بين 27 [46] [47] و 72 ٪ [48] من الأفراد المصابين بـ PAIS.

في أحد المرضى ، كان السبب الأساسي لـ PAIS المفترض هو بروتين عامل الستيرويد المنشأ الطافر -1 (SF-1) . [49] في مريض آخر ، كان CAIS نتيجة عجز في إرسال إشارة المعاملات من المنطقة الطرفية N لمستقبل الأندروجين إلى آلية النسخ القاعدية للخلية. [50] بروتين مُنشِّط يتفاعل مع وظيفة التنشيط 1 (AF-1) مجال المعاملات لمستقبل الأندروجين قد يكون يعاني من نقص في هذا المريض. [50] لا يمكن تصحيح اضطراب الإشارة عن طريق التكميل بأي من المنشطات المعروفة في ذلك الوقت ، كما لم يكن بروتين المنشط الغائب مميزًا ، مما ترك البعض في هذا المجال غير مقتنعين بأن المحفز الطافر يفسر آلية مقاومة الأندروجين في مرضى متلازمة حساسية الاندروجين أو مرضى PAIS الذين يعانون من متلازمة حساسية الاندروجين. جين AR نموذجي . [5]

النمط النووي XY

اعتمادًا على الطفرة ، يمكن أن يكون لدى الشخص المصاب بالنمط النووي 46 و XY و AIS نمطًا ظاهريًا للذكور (MAIS) أو الأنثوي (CAIS) ، [51] أو قد يكون لديه أعضاء تناسلية يتم ذكراها جزئيًا فقط (PAIS). [52] المناسل هي خصيتان بغض النظر عن النمط الظاهري بسبب تأثير كروموسوم واي. [53] [54] وبالتالي ، فإن أنثى 46 ، XY ، ليس لديها مبيض أو رحم ، [55] ولا يمكنها المساهمة في حمل بويضة أو حمل طفل.

تم نشر العديد من دراسات الحالة حول الذكور الذين لديهم خصوبة تبلغ 46 عامًا ، وذكور XY مصابون بمتلازمة حساسية الاندروجين ، [4] [56] [57] [58] [59] [ الاستشهادات المفرطة ] على الرغم من أن هذه المجموعة يعتقد أنها أقلية. [12] بالإضافة إلى ذلك ، تمكن بعض الذكور المصابين بالعقم الذين يعانون من MAIS من إنجاب الأطفال بعد زيادة عدد الحيوانات المنوية لديهم من خلال استخدام التستوستيرون التكميلي . [5] [60] الذكر الجيني الذي حمله رجل مصاب بمتلازمة حساسية الاندروجين لن يتلقى كروموسوم والده X ، وبالتالي لن يرثولا تحمل جين المتلازمة. سوف تتلقى الأنثى الجينية التي يتم إنجابها بهذه الطريقة كروموسوم والدها X ، وبالتالي تصبح حاملة . [ بحاجة لمصدر ]

XX النمط النووي

الإناث وراثيات (46 ، XX النمط النووي) لديها اثنين من الكروموسومات X ، وبالتالي اثنين من الجينات AR . يؤدي حدوث طفرة في واحد (وليس كلاهما) إلى إصابة حاملة للإناث بالحد الأدنى من الخصوبة. لوحظ أن بعض الناقلين يعانون من انخفاض طفيف في شعر الجسم ، وتأخر سن البلوغ ، و / أو طول القامة ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى انحراف X-inactivation. [3] [4] ستنقل أنثى الحاملة جين AR المصاب إلى أطفالها بنسبة 50٪ من الوقت. إذا كانت الطفلة المصابة أنثى وراثية ، فإنها أيضًا ستكون حاملًا. الطفل المصاب البالغ من العمر 46 عامًا XY سيكون مصابًا بمتلازمة حساسية الاندروجين.

يمكن أن تنتج الأنثى الجينية مع طفرات في كلا الجينين AR من اتحاد رجل خصب مع AIS وأنثى حاملة للجين ، أو من طفرة دي نوفو . ومع ذلك ، نظرًا لندرة الرجال المصابين بالخصوبة AIS وانخفاض معدل حدوث طفرة AR ، فإن فرص حدوث هذا تكون ضئيلة. النمط الظاهري لهذا الفرد هو مسألة تخمين. اعتبارًا من عام 2010 ، لم يتم نشر مثل هذه الحالة الموثقة.

ارتباط النمط الجيني والنمط الظاهري

الأفراد المصابون بـ AIS الجزئي ، على عكس أولئك الذين لديهم أشكال كاملة أو خفيفة ، موجودون عند الولادة بأعضاء تناسلية غامضة ، وقرار تربية الطفل كذكر أو أنثى غالبًا ما يكون غير واضح. [5] [39] [61] لسوء الحظ ، يمكن الحصول على القليل من المعلومات المتعلقة بالنمط الظاهري من المعرفة الدقيقة لطفرة AR نفسها. قد تسبب طفرة AR نفسها تباينًا كبيرًا في درجة الذكورة لدى الأفراد المختلفين ، حتى بين أفراد العائلة نفسها. [5] [37] [52] [62] [63] [64] [65] [66] [67] [68] [الاستشهادات المفرطة ]لا يُفهم تمامًا سبب هذا الاختلاف ، على الرغم من أن العوامل المساهمة فيه يمكن أن تشمل أطوالمسالك البولي جلوتامين ومتعدد الجلايسين،[69]الحساسيةوالتغيرات فيبيئةالغدد الصماءداخل الرحم [52]تأثيرالبروتيناتنشط فيخلايا سيرتولي،[18][70]الفسيفساء الجسدية ،[5]التعبير عنالجين5RD2الخلايا الليفيةللجلد التناسلي،[62]تقليلنسخAR والترجمة من عوامل أخرى غير الطفرات في منطقة ترميز AR ، [71] بروتين مُنَشَّط غير محدد ، [50] نقص إنزيم مثل نقص 21 هيدروكسيلاز ، [4] أو اختلافات جينية أخرى مثل بروتين عامل الستيرويد المنشأ الطافر -1 . [49] ومع ذلك ، لا يبدو أن درجة التباين ثابتة عبر جميع طفرات AR ، وهي أكثر تطرفًا في البعض. [5] [4] [45] [52] من المعروف أن الطفرات الخاطئة التي تؤدي إلى استبدال أحماض أمينية واحدة تنتج أكثر تنوع مظهري. [11]

الفيزيولوجيا المرضية

الوظيفة الطبيعية لمستقبلات الأندروجين: يدخل التستوستيرون (T) إلى الخلية ، وفي حالة وجود 5-alpha-reductase ، يتم تحويله إلى ثنائي هيدروتستون (DHT). عند الارتباط بالستيرويد ، يخضع مستقبل الأندروجين (AR) لتغيير توافقي ويطلق بروتينات الصدمة الحرارية (hsps). تحدث الفسفرة (P) قبل أو بعد ربط الستيرويد. ينتقل AR إلى النواة حيث يحدث التقسيم الثنائي ، وربط الحمض النووي ، وتجنيد المُنشّطات. يتم نسخ الجينات المستهدفة (مرنا) وترجمتها إلى بروتينات. [3] [12] [15] [72]

الأندروجين ومستقبلات الأندروجين

إن التأثيرات التي تحدثها الأندروجينات على جسم الإنسان ( الرجولة ، الذكورة ، الابتنائية ، إلخ) لا تنتج عن الأندروجينات نفسها ، بل هي نتيجة للأندروجينات المرتبطة بمستقبلات الأندروجين ؛ يتوسط مستقبلات الأندروجين تأثيرات الأندروجين في جسم الإنسان. [73] وبالمثل ، فإن مستقبلات الأندروجين نفسها غير نشطة بشكل عام في الخلية حتى يحدث ارتباط الأندروجين. [3]

توضح سلسلة الخطوات التالية كيفية عمل الأندروجين ومستقبلات الأندروجين معًا لإنتاج تأثيرات منشط الذكورة: [5] [11] [3] [12] [15] [74] [75] [ الاستشهادات المفرطة ]

  1. يدخل الأندروجين الخلية.
    1. فقط أعضاء معينة في الجسم ، مثل الغدد التناسلية والغدد الكظرية ، تنتج هرمون التستوستيرون الأندروجين .
    2. يتم تحويل التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون ، وهو أندروجين مشابه كيميائيًا ، في الخلايا التي تحتوي على إنزيم اختزال 5-ألفا .
    3. يمارس كل من الأندروجين تأثيره من خلال الارتباط بمستقبلات الأندروجين.
  2. الاندروجين يرتبط بمستقبلات الاندروجين.
    1. يتم التعبير عن مستقبلات الاندروجين في كل مكان في جميع أنحاء أنسجة جسم الإنسان.
    2. قبل أن يرتبط مع الأندروجين ، فإن مستقبلات الأندروجين مرتبطة ببروتينات الصدمة الحرارية .
    3. يتم إطلاق بروتينات الصدمة الحرارية هذه عند ارتباط الأندروجين.
    4. يؤدي ارتباط الأندروجين إلى استقرار وتغيير تكوين في مستقبلات الأندروجين.
    5. يتم كشف إصبعين من الزنك في مجال ربط الحمض النووي نتيجة لهذا التشكل الجديد.
    6. يُعتقد أن استقرار AR يكون مدعومًا من قبل منظمات النوع الثاني ، التي تعدل طي البروتين وربط الأندروجين ، أو تسهل تفاعل NH2 / carboxyl-terminal.
  3. مستقبل الاندروجين المنشط بالهرمونات فسفرته .
    1. يمكن أن تحدث الفسفرة بالمستقبلات قبل ارتباط الأندروجين ، على الرغم من أن وجود الأندروجين يعزز فرط الفسفرة.
    2. التداعيات البيولوجية لفسفرة المستقبل غير معروفة.
  4. ينتقل مستقبل الأندروجين المنشط بالهرمونات إلى النواة.
    1. يتم تسهيل النقل Nucleocytoplasmic جزئيًا عن طريق تسلسل الأحماض الأمينية على AR تسمى إشارة التوطين النووي .
    2. يتم ترميز إشارة التوطين النووي للواقع المعزز بشكل أساسي في منطقة المفصلة لجين AR.
  5. يحدث Homodimerization .
    1. يتم التوسط في التقليل بواسطة إصبع الزنك الثاني (الأقرب للطرف 3) .
  6. يحدث ارتباط الحمض النووي بعناصر استجابة الأندروجين التنظيمية .
    1. تحتوي الجينات المستهدفة (أو يحيط بها) متواليات نيوكليوتيدات محسِّنة نسخية تتفاعل مع إصبع الزنك الأول.
    2. تسمى هذه المناطق بعناصر استجابة الأندروجين.
  7. يتم تجنيد المحفزات بواسطة AR.
    1. يُعتقد أن المُنشّطات من النوع الأول (أي المُكوِّنات) تؤثر على نشاط النسخ AR من خلال تسهيل شغل الحمض النووي ، أو إعادة تشكيل الكروماتين ، أو توظيف عوامل النسخ العامة المرتبطة بـ RNA polymerase holocomplex.
  8. يستتبع نسخ الجين المستهدف .

وبهذه الطريقة ، فإن الأندروجينات المرتبطة بمستقبلات الأندروجين تنظم التعبير عن الجينات المستهدفة ، وبالتالي تنتج تأثيرات أندروجينية. [ بحاجة لمصدر ]

نظريًا ، يمكن لبعض مستقبلات الأندروجين الطافرة أن تعمل بدون الأندروجين ؛ أظهرت الدراسات في المختبر أن بروتين مستقبل الأندروجين الطافر يمكن أن يحفز النسخ في غياب الأندروجين إذا تم حذف مجال ربط الستيرويد. [76] [77] على العكس من ذلك ، قد يعمل مجال ربط الستيرويد على قمع مجال معاملات AR ، ربما بسبب التشكل غير المرتبط بـ AR . [3]

التمايز الجنسي: لدى الجنين البشري قنوات ملحقة جنسية غير مبالية حتى الأسبوع السابع من التطور. [78]

الأندروجينات في نمو الجنين

تتطور الأجنة البشرية بالمثل في الأسابيع الستة الأولى ، بغض النظر عن الجنس الجيني (46 ، XX أو 46 ، النمط النووي XY) ؛ الطريقة الوحيدة لمعرفة الفرق بين الأجنة 46 أو XX أو 46 ، XY خلال هذه الفترة الزمنية هي البحث عن أجسام Barr أو كروموسوم Y. [79] تبدأ الغدد التناسلية على شكل انتفاخات من الأنسجة تسمى نتوءات الأعضاء التناسلية في الجزء الخلفي من تجويف البطن ، بالقرب من خط الوسط. بحلول الأسبوع الخامس ، تتمايز حواف الأعضاء التناسلية إلى قشرة خارجية ونخاع داخلي ، وتسمى الغدد التناسلية اللامبالية . [79] بحلول الأسبوع السادس ، تبدأ الغدد التناسلية غير المبالية في التفريق وفقًا للجنس الجيني. إذا كان النمط النووي هو 46 ، XY ، فإن الخصيتين تتطور بسبب تأثير جين SRY الخاص بالكروموسوم Y. [53] [54] لا تتطلب هذه العملية وجود الأندروجين ولا مستقبلات الأندروجين الوظيفية. [53] [54]

حتى الأسبوع السابع تقريبًا من التطور ، يمتلك الجنين قنوات ملحقة جنسية غير مبالية ، والتي تتكون من زوجين من القنوات: قنوات مولر وقنوات ولفيان . [79] تفرز خلايا سيرتولي داخل الخصيتين الهرمون المضاد لمولر في هذا الوقت تقريبًا لقمع تطور قنوات مولر وتسبب انحطاطها. [79] بدون هذا الهرمون المضاد لمولر ، تتطور قنوات مولر إلى الأعضاء التناسلية الأنثوية الداخلية ( الرحم ، وعنق الرحم ، وقناتي فالوب ، والبرميل المهبلي العلوي ). [79] على عكس قنوات Müllerian ، لن تستمر قنوات Wolffian في التطور بشكل افتراضي. [80] في وجود هرمون التستوستيرون ومستقبلات الأندروجين الوظيفية ، تتطور قنوات ولفيان إلى البربخ والأوعية والحويصلات المنوية . [79] إذا فشلت الخصيتان في إفراز هرمون التستوستيرون ، أو إذا كانت مستقبلات الأندروجين لا تعمل بشكل صحيح ، فإن قنوات ولفيان تتدهور. [81]

يعتمد الذكورة على الأعضاء التناسلية الذكرية على كل من هرمون التستوستيرون و ثنائي هيدروتستوستيرون. [78]

تعتمد عملية الذكورة في الأعضاء التناسلية الخارجية الذكرية ( القضيب ، ومجرى البول في القضيب ، وكيس الصفن ) ، وكذلك البروستاتا ، على ثنائي هيدروتستوستيرون الأندروجين . [82] [83] [84] [85] يتم تحويل التستوستيرون إلى ديهدروتستوستيرون بواسطة إنزيم اختزال 5-ألفا. [86] إذا كان هذا الإنزيم غائبًا أو ناقصًا ، فلن يتم تكوين ثنائي هيدروتستوستيرون ، ولا تتطور الأعضاء التناسلية الذكرية الخارجية بشكل صحيح. [82] [83] [84] [85] [86] كما هو الحال مع الأعضاء التناسلية الذكرية الداخلية، هناك حاجة لمستقبلات الأندروجين الوظيفية للديهدروتستوستيرون لتنظيم نسخ الجينات المستهدفة المشاركة في التنمية. [73]

التسبب في AIS

يمكن أن تسبب الطفرات في جين مستقبلات الأندروجين مشاكل في أي من الخطوات المتضمنة في عملية الاندروجين ، من تخليق بروتين مستقبل الأندروجين نفسه ، من خلال القدرة على النسخ لمركب الأندروجين-AR ثنائي المفعول. [3] يمكن أن ينتج AIS في حالة تعطل إحدى هذه الخطوات بشكل كبير ، حيث أن كل خطوة مطلوبة للأندروجينات لتنشيط AR بنجاح وتنظيم التعبير الجيني . [3] بالضبط الخطوات التي ستضعفها طفرة معينة يمكن التنبؤ بها ، إلى حد ما ، من خلال تحديد منطقة AR التي توجد فيها الطفرة. هذه القدرة التنبؤية هي في المقام الأول بأثر رجعي ؛ المجالات الوظيفية المختلفةمن الجين AR من خلال تحليل آثار طفرات معينة في مناطق مختلفة من AR. [3] على سبيل المثال ، من المعروف أن الطفرات في مجال ربط الستيرويد تؤثر على تقارب ارتباط الأندروجين أو الاحتفاظ به ، ومن المعروف أن الطفرات في منطقة المفصلة تؤثر على الانتقال النووي ، ومن المعروف أن الطفرات في مجال ربط الحمض النووي تؤثر على التضاعف و الارتباط بالحمض النووي المستهدف ، والطفرات في مجال المعاملات من المعروف أنها تؤثر على تنظيم نسخ الجين المستهدف. [3] [80] لسوء الحظ ، حتى عندما يكون المجال الوظيفي المتأثر معروفًا ، يتم التنبؤ بالنمط الظاهريعواقب طفرة معينة (انظر الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري ) أمر صعب. [ بحاجة لمصدر ]

يمكن لبعض الطفرات أن تؤثر سلبًا على أكثر من مجال وظيفي واحد. على سبيل المثال ، يمكن أن يكون لطفرة في مجال وظيفي آثار ضارة على مجال آخر عن طريق تغيير الطريقة التي تتفاعل بها المجالات. [80] يمكن أن تؤثر طفرة واحدة على جميع المجالات الوظيفية النهائية في حالة ظهور كودون توقف سابق لأوانه أو نتيجة خطأ تأطير ؛ يمكن أن تؤدي هذه الطفرة إلى بروتين مستقبلات الأندروجين غير القابلة للاستخدام تمامًا (أو غير قابل للتصنيع). [3] مجال ربط الستيرويد معرض بشكل خاص لتأثيرات كودون التوقف المبكر أو خطأ تأطير ، لأنه يحدث في نهاية الجين ، وبالتالي من المرجح أن يتم اقتطاع معلوماته أو تفسيرها بشكل خاطئ أكثر من المجالات الوظيفية الأخرى. [3]

وقد لوحظت علاقات أخرى أكثر تعقيدًا نتيجة للطفرة AR ؛ تم ربط بعض الطفرات المرتبطة بالأنماط الظاهرية الذكرية بسرطان الثدي لدى الذكور ، وسرطان البروستاتا ، أو في حالة ضمور العضلات الشوكي والصدلي ، وهو مرض يصيب الجهاز العصبي المركزي . [87] [20] [88] [89] [90] شكل سرطان الثدي الذي شوهد في بعض الرجال المصابين بـ PAIS ناتج عن طفرة في مجال ربط الحمض النووي في AR. [88] [90] يُعتقد أن هذه الطفرة تسبب اضطرابًا في تفاعل الجين المستهدف في AR مما يسمح لها بالتصرف في أهداف إضافية معينة ، ربما بالتزامن معبروتين مستقبلات هرمون الاستروجين ، لتسبب النمو السرطاني . [3] يُظهر التسبب في ضمور العضلات الشوكي والصدلي (SBMA) أنه حتى بروتين AR المتحول نفسه يمكن أن يؤدي إلى أمراض . يؤدي تكرار توسع ثلاثي النوكليوتيد في المسلك متعدد الجلوتامين في جين AR المرتبط بـ SBMA إلى تخليق بروتين AR غير مطوي بحيث تفشل الخلية في تحلل البروتين والتشتت بشكل صحيح. [91] تشكل بروتينات AR المشوهة تجمعات في السيتوبلازم الخلوي والنواة . [91] على مدار 30 إلى 50 عامًا ، تتراكم هذه المجاميع ويكون لها تأثير سام للخلايا ، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور أعراض التنكس العصبي المرتبطة بـ SBMA. [91]

التشخيص

الأنماط الظاهرية الناتجة عن عدم الحساسية للأندروجين ليست فريدة من نوعها لـ AIS ، وبالتالي فإن تشخيص AIS يتطلب استبعادًا شاملاً للأسباب الأخرى. [9] [64] النتائج السريرية التي تدل على متلازمة حساسية الاندروجين تشمل وجود مهبل قصير [92] أو أعضاء تناسلية منقوصة الذكورة ، [5] [63] [82] انحدار جزئي أو كامل لبنى مولر ، [93] خصيتين غير مصابين بخلل التنسج ، [ 94] وضعف تكوين الحيوانات المنوية و / أو الاسترعاء. [5] [95] [46] [87] تشتمل النتائج المعملية على 46 ، XY النمط النووي [11]ومستويات هرمون التستوستيرون النموذجي أو المرتفع بعد البلوغ والهرمون الملوتن والإستراديول . [11] [9] عادة ما يتضاءل نشاط ارتباط الأندروجين للأرومات الليفية الجلدية التناسلية ، [3] [96] على الرغم من الإبلاغ عن استثناءات. [97] قد يتأثر تحويل هرمون التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون. [3] يتم تأكيد تشخيص متلازمة حساسية الاندروجين إذا كشف التسلسل الجيني لمستقبل الأندروجين عن طفرة ، على الرغم من أنه ليس كل الأفراد المصابين بمتلازمة حساسية الاندروجين (خاصة PAIS) سيكون لديهم طفرة AR (انظر الأسباب الأخرى ). [11] [46] [47][48]

يحتوي كل نوع من أنواع AIS الثلاثة (الكامل والجزئي والخفيف) على قائمة مختلفة من التشخيصات التفاضلية التي يجب مراعاتها. [5] اعتمادًا على شكل AIS المشتبه به ، يمكن أن تشمل قائمة الفروق: [53] [54] [98] [99] [100]

التصنيف

النساء المصابات بمتلازمة حساسية الاندروجين وما يتصل بها من اضطرابات DSD / ثنائية الجنس

يتم تقسيم AIS إلى ثلاث فئات بناءً على النمط الظاهري : متلازمة حساسية الأندروجين الكاملة (CAIS) ، ومتلازمة حساسية الأندروجين الجزئية (PAIS) ، ومتلازمة حساسية الأندروجين الخفيفة (MAIS). [5] [11] [95] [46] [101] [38] [33] [102] [12] اقترح اختصاصي الغدد الصماء للأطفال شارميان أ. كويجلي وآخرون. في عام 1995. [3] الصفوف الست الأولى من المقياس ، الصفوف من 1 إلى 6 ، متمايزة بدرجة الذكورة التناسلية؛ يُشار إلى الصف الأول عندما يتم ذكر الأعضاء التناسلية الخارجية بالكامل ، ويُشار إلى الدرجة 6 عندما يتم تأنيث الأعضاء التناسلية الخارجية بالكامل ، بينما تحدد الصفوف من 2 إلى 5 أربع درجات من الأعضاء التناسلية الذكورية المتناقصة التي تقع في هذه الفترة. [3] لا يمكن تمييز الصف السابع عن الصف السادس حتى سن البلوغ ، وبعد ذلك يتم تمييزه بوجود الشعر الثانوي الثانوي ؛ يشار إلى الصف 6 عند وجود شعر ثانوي ، بينما يشار إلى الدرجة 7 عندما يكون غائبًا. [3] يمكن استخدام مقياس Quigley جنبًا إلى جنب مع الفئات الثلاث التقليدية من AIS لتوفير معلومات إضافية بشأن درجة ذكورة الأعضاء التناسلية ، ويكون مفيدًا بشكل خاص عندما يكون التشخيص هو PAIS.[11] [103]

استكمال AIS

AIS الجزئي

معتدل AIS

إدارة

تقتصر إدارة AIS حاليًا على إدارة الأعراض ؛ لا توجد طريقة متاحة حاليًا لتصحيح خلل بروتينات مستقبلات الأندروجين التي تنتجها طفرات الجين AR . تشمل مجالات الإدارة تحديد الجنس ، ورأب التناسل ، واستئصال الغدد التناسلية فيما يتعلق بمخاطر الأورام ، والعلاج بالهرمونات البديلة ، والاستشارات الوراثية ، والاستشارات النفسية . [ بحاجة لمصدر ]

CAIS

PAIS

MAIS

علم الأوبئة

يمثل AIS حوالي 15 ٪ إلى 20 ٪ من DSDs ويؤثر على 1 من 20000 إلى 1 من كل 64000 ذكر. [104]

تستند تقديرات حدوث متلازمة عدم حساسية الأندروجين إلى حجم سكانية صغير نسبيًا ، وبالتالي من المعروف أنها غير دقيقة. [5] يقدر حدوث متلازمة حساسية الاندروجين في واحدة من كل 20400 46 ولادة XY. [105] تشير دراسة استقصائية أجريت على مستوى البلاد في هولندا استنادًا إلى المرضى الذين لديهم تأكيد جيني للتشخيص أن الحد الأدنى من حالات الإصابة بمتلازمة حساسية الاندروجين هو واحد من كل 99000. [62] يقدر معدل الإصابة بـ PAIS بواحد من كل 130.000. [106] نظرًا لعرضها الدقيق ، لا يتم التحقيق في MAIS عادةً إلا في حالة العقم عند الذكور ، [82] وبالتالي فإن انتشاره الحقيقي غير معروف. [11]

الجدل

التشخيص الجيني قبل الانغراس

يشير التشخيص الجيني السابق للانغراس (PGD أو PIGD) إلى التنميط الجيني للأجنة قبل الزرع (كشكل من أشكال تحديد ملامح الأجنة) ، وأحيانًا حتى للبويضات قبل الإخصاب. عند استخدامه لفحص تسلسل جيني معين ، فإن ميزته الرئيسية هي أنه يتجنب إنهاء الحمل الانتقائي ، حيث أن الطريقة تجعل من المحتمل جدًا أن يكون الجنين المختار خاليًا من الحالة قيد الدراسة. [107]

في المملكة المتحدة ، يظهر AIS في قائمة الأمراض الوراثية الخطيرة التي يمكن فحصها عن طريق التشخيص الوراثي قبل الزرع. [108] جادل بعض علماء الأخلاق والأطباء والمدافعين عن ثنائيي الجنس بأن فحص الأجنة لاستبعاد سمات الخنوثة على وجه التحديد يعتمد على المعايير الاجتماعية والثقافية بدلاً من الضرورة الطبية. [109] [110] [111] [112] [113] [ الاستشهادات المفرطة ]

التاريخ

تعود الأوصاف المسجلة لتأثيرات متلازمة حساسية الاندروجين إلى مئات السنين ، على الرغم من أن الفهم الكبير لعلم التشريح المرضي الأساسي لم يحدث حتى الخمسينيات من القرن الماضي. [5] لقد مر التصنيف والتسمية المرتبطان بحساسية الأندروجين بتطور هام موازٍ لهذا الفهم. [ بحاجة لمصدر ]

الجدول الزمني للمعالم الرئيسية

  • 1950: يدير لوسون ويلكينز ميثيل تستوستيرون يوميًا إلى النمط النووي | 46 ، مريضة XY ، والتي لا تظهر عليها أي علامات على التحسس. تجربته هي أول عرض موثق للفيزيولوجيا المرضية لمتلازمة حساسية الاندروجين. [64] [114]
  • 1970: ذكرت ماري إف ليون وسوزان هوكس أن الجين الموجود على الكروموسوم X تسبب في عدم حساسية كاملة للأندروجينات في الفئران. [115] [116]
  • 1981: باربرا ميجيون وآخرون. ضيق موضع جين مستقبل الأندروجين البشري (أو عامل يتحكم في جين مستقبل الأندروجين) إلى مكان ما بين Xq11 و Xq13. [117] [118]
  • 1988: يتم أولاً استنساخ جين مستقبل الأندروجين البشري وتحليله جزئيًا بواسطة أطراف متعددة. [119] [120] تيري براون وآخرون. ذكرت الطفرات الأولى التي ثبت أنها تسبب AIS. [11] [118]
  • 1989: تيري براون وآخرون. أبلغ عن الموقع الدقيق للجين AR (Xq11-Xq12) ، [10] و Dennis Lubahn et al. نشرت لها حدود intron - exon . [121]
  • 1994: تم إنشاء قاعدة بيانات الطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين لتوفير قائمة شاملة للطفرات المنشورة في المجلات الطبية ووقائع المؤتمرات. [122]

المصطلحات المبكرة

ظهرت الأوصاف الأولى لتأثيرات AIS في الأدبيات الطبية كتقارير حالة فردية أو كجزء من وصف شامل للفيزياء ثنائية الجنس . في عام 1839 ، نشر طبيب التوليد الاسكتلندي السير جيمس يونغ سيمبسون وصفًا واحدًا من هذا القبيل [123] في دراسة شاملة عن الخنثية التي يُنسب إليها الفضل في تعزيز فهم المجتمع الطبي للموضوع. [124] ومع ذلك ، كان نظام تصنيف سيمبسون بعيدًا عن الأول. تم تطوير التصنيفات أو الأوصاف لتصنيف الخنوثة من قبل الطبيب والفيزيائي الإيطالي Fortuné Affaitati في عام 1549 ، [125] [126]الجراح الفرنسي أمبرواز باري في 1573 ، [124] [127] الطبيب الفرنسي ورائد علم الجنس نيكولاس فينيت في 1687 (تحت الاسم المستعار فينيتيان سالوسيني) ، [١٢٨] [١٢٩] وعلم الحيوان الفرنسي إيزيدور جيفروي سانت هيلير في عام 1832. [130] كل هؤلاء المؤلفين الخمسة استخدموا المصطلح العامي " خنثى " كأساس لتصنيفاتهم ، على الرغم من أن سيمبسون نفسه شكك في مدى ملاءمة الكلمة في منشوره. [123] استمر استخدام كلمة "خنثى" في الأدبيات الطبية حتى يومنا هذا ، [131] [132]على الرغم من ملاءمتها لا تزال موضع شك. تم اقتراح نظام بديل للتسمية مؤخرًا ، [133] ولكن موضوع الكلمة أو الكلمات التي يجب استخدامها بالضبط بدلاً من ذلك لا يزال محل جدل كبير. [99] [134] [135] [136] [137]

"Pudenda pseudo-hermaphroditi ovini." رسم توضيحي للأعضاء التناسلية المبهمة من قاموس المرادفات Anitomicus Octavius ​​لفريدريك رويش ، 1709. [138]

المذهب الكاذب

حتى وقت قريب جدًا ، كان مصطلح " الكاذبة الكاذبة " هو المصطلح المستخدم في الأدبيات الطبية لوصف حالة الفرد الذي لا تتطابق مناسله ونمطه النووي مع الأعضاء التناسلية الخارجية بالمعنى الثنائي للجنس . على سبيل المثال ، يتم تصنيف 46 فردًا من فئة XY الذين لديهم نمط ظاهري للإناث ، ولكن لديهم أيضًا خصيتين بدلاً من المبايض - وهي مجموعة تضم جميع الأفراد المصابين بمتلازمة حساسية الاندروجين ، بالإضافة إلى بعض الأفراد المصابين بـ PAIS - على أنهم مصابون بـ "النمط الظاهري للذكور" ، في حين أن الأفراد المصابين يتم تصنيف كل من المبيض والخصية (أو واحد على الأقل من البويضة) على أنها " خنوثة حقيقية ". [132] [133] يسبق استخدام الكلمة في الأدبيات الطبية اكتشاف الكروموسوم ، وبالتالي فإن تعريفها لم يأخذ دائمًا في الاعتبار النمط النووي عند تحديد جنس الفرد. اعتمدت التعريفات السابقة لمصطلح "الخنوثة الكاذبة" على التناقضات الملحوظة بين الأعضاء الداخلية والخارجية ؛ تحدد الأعضاء الداخلية الجنس "الحقيقي" للفرد ، وتحدد الأعضاء الخارجية الجنس "المتصور" للفرد. [123] [130]

يُشار أحيانًا إلى عالم الأمراض الألماني السويسري إدوين كليبس لاستخدامه كلمة "خنوثة كاذبة" في تصنيف الخنث الجنسي في عام 1876 ، [139] على الرغم من أنه من الواضح أن الكلمة ليست اختراعه كما يُقال أحيانًا ؛ يعود تاريخ كلمة " الكاذب الكاذب " والرغبة المقابلة لفصل المخنثين "الحقيقيين" عن الخنثى "الزائفة" أو "الزائفة" أو "الزائفة" إلى عام 1709 على الأقل ، عندما استخدمها عالم التشريح الهولندي فريدريك رويش في منشور وصف موضوع بخصيتين ونمط ظاهري أنثوي في الغالب. [138] "الكاذب الكاذب"في وقت لاحق من نفس العام ، في مراجعة لعمل رويش. [140] كما تشير بعض الأدلة إلى أن الكلمة كانت مستخدمة بالفعل من قبل المجتمع الطبي الألماني والفرنسي قبل وقت طويل من استخدام كليبس لها ؛ ساوى عالم الفسيولوجيا الألماني يوهانس بيتر مولر "الخنوثة الكاذبة" بفئة فرعية من الخنوثة من تصنيف سانت هيلير في منشور مؤرخ عام 1834 ، [141] وبحلول أربعينيات القرن التاسع عشر ظهرت "الخنوثة الكاذبة" في العديد من المنشورات الفرنسية والألمانية ، بما في ذلك القواميس. [142] [143] [144] [145]

تأنيث الخصية

في عام 1953 ، قدم طبيب أمراض النساء الأمريكي جون موريس أول وصف كامل لما أسماه "متلازمة تأنيث الخصية" بناءً على 82 حالة تم جمعها من الأدبيات الطبية ، بما في ذلك اثنان من مرضاه. [5] [3] [146] تمت صياغة مصطلح "تأنيث الخصية" ليعكس ملاحظة موريس بأن الخصيتين في هؤلاء المرضى تنتج هرمونًا له تأثير أنثوي على الجسم ، وهي ظاهرة يُفهم الآن أنها ناتجة عن التقاعس عن العمل من الأندروجينات ، وأرومة التستوستيرون اللاحقة إلى هرمون الاستروجين. [5] قبل بضع سنوات من نشر موريس ورقته البحثية البارزة ، لوسون ويلكينزقد أظهر من خلال التجربة أن عدم استجابة الخلية المستهدفة لعمل الهرمونات الأندروجينية كان سببًا في "التكاثر الذكري الكاذب". [64] [114] أدى عمل ويلكينز ، الذي أظهر بوضوح عدم وجود تأثير علاجي عندما تم علاج 46 مريض XY بالأندروجينات ، إلى تحول تدريجي في التسمية من "تأنيث الخصية" إلى "مقاومة الأندروجين". [82]

أسماء أخرى

تم إعطاء اسم مميز للعديد من العروض التقديمية المختلفة لمتلازمة حساسية الاندروجين ، مثل متلازمة رايفنشتاين (1947) ، [147] متلازمة غولدبرغ ماكسويل (1948) ، [148] متلازمة موريس (1953) ، [146] جيلبرت دريفوس متلازمة (1957) ، [149] متلازمة لوب (1959) ، [150] "تأنيث الخصية غير المكتمل" (1963) ، [151] متلازمة ماء الورد (1965) ، [152] ومتلازمة أيمن (1979). [153] نظرًا لأنه لم يكن مفهوماً أن هذه العروض التقديمية المختلفة كانت ناجمة عن نفس مجموعة الطفرات في جين مستقبل الأندروجين ، فقد تم إعطاء اسم فريد لكل مجموعة جديدة من الأعراض ، مما أدى إلى التقسيم الطبقي المعقد لاضطرابات متباينة على ما يبدو. [64] [154]

على مدار الستين عامًا الماضية ، حيث تم الإبلاغ عن حدوث تقارير عن أنماط ظاهرية مختلفة بشكل لافت للنظر حتى بين أفراد نفس العائلة ، ومع إحراز تقدم مطرد نحو فهم التسبب الجزيئي الأساسي لـ AIS ، تم العثور على هذه الاضطرابات لتكون تعبيرات نمطية مختلفة من متلازمة واحدة ناجمة عن عيوب جزيئية في جين مستقبلات الأندروجين. [5] [12] [64] [154]

AIS هو المصطلح المقبول الآن للمتلازمات الناتجة عن عدم استجابة الخلية المستهدفة لعمل هرمونات الأندروجين. [5] يشمل متلازمة حساسية الاندروجين (CAIS) الأنماط الظاهرية الموصوفة سابقًا بـ "تأنيث الخصية" ، ومتلازمة موريس ، ومتلازمة غولدبيرغ-ماكسويل. [5] [155] يشمل PAIS متلازمة ريفنشتاين ومتلازمة جيلبرت دريفوس ومتلازمة لوب و "تأنيث الخصية غير المكتمل" ومتلازمة ماء الورد. [154] [156] [157] ويشمل MAIS متلازمة أيمن. [158]

تم وصف الأنماط الظاهرية الأكثر فتكًا لمتلازمة حساسية الاندروجين في بعض الأحيان على أنها "متلازمة الذكور ناقصة التهوية" ، "متلازمة الذكور العقيم" ، "متلازمة الذكور غير المنضبطة للخصوبة" ، وما إلى ذلك ، قبل الإبلاغ عن أدلة على أن هذه الحالات كانت ناجمة عن طفرات في جين AR . [58] تم استخدام هذه التشخيصات لوصف مجموعة متنوعة من العيوب الخفيفة في الرجولة. نتيجة لذلك ، يتم وصف الأنماط الظاهرية لبعض الرجال الذين تم تشخيصهم على هذا النحو بشكل أفضل بواسطة PAIS (على سبيل المثال ، micropenis ، و hypospadias ، والخصيتين غير النازلتين ) ، بينما يتم وصف الأنواع الأخرى بشكل أفضل بواسطة MAIS (مثل عقم الذكور المعزول أو التثدي). [5] [58] [59] [157] [159] [160]

المجتمع والثقافة

في فيلم Orchids ، My Intersex Adventure ، قامت Phoebe Hart وشقيقتها Bonnie Hart ، وكلاهما من النساء المصابات بـ CAIS ، بتوثيق استكشافهما لـ AIS وقضايا أخرى ثنائية الجنس. [161]

فنان التسجيل داليا ناشطة أمريكية من أصل إسباني وهي علنية بشأن CAIS الخاص بها. وقد أجرت مقابلات حول حالتها [162] [163] وأسست Girl Comet ، وهي مبادرة غير ربحية للتوعية والتنوع والإلهام. [164]

في عام 2017 ، كشفت عارضة الأزياء Hanne Gaby Odiele عن ولادتها مع متلازمة حساسية الأندروجين. كطفل ، خضعوا لإجراءات طبية تتعلق بالحالة ، [165] التي قالوا إنها حدثت دون موافقة مستنيرة من والديهم أو من والديهم. [166] تم إخبارهم عن حالة ثنائيي الجنس قبل أسابيع من بدء حياتهم المهنية في عرض الأزياء. [166]

في رواية الرعب اليابانية عام 1991 Ring وتوابعها لكوجي سوزوكي (تم تكييفها لاحقًا في الأفلام اليابانية والكورية والأمريكية) ، يعاني الخصم المركزي ساداكو من هذه المتلازمة ، كما كشف الدكتور ناجاو عندما واجهه ريوجي وأساكاوا. [167] يشار إلى حالة ساداكو بالاسم السابق "متلازمة تأنيث الخصية".

في الموسم الثاني ، الحلقة 13 ("الجلد العميق") من المسلسل التلفزيوني " هاوس " ، تم الخلط بين الخصية السرطانية للمريض الرئيسي والمبيض بسبب متلازمة حساسية الاندروجين غير المكتشفة. [ بحاجة لمصدر ]

في الموسم الثاني من سلسلة MTV Faking It ، هناك شخصية لديها CAIS. كانت الشخصية ، لورين كوبر ، التي لعبت من قبل بيلي دي يونغ ، أول مسلسل ثنائي الجنس منتظم على التلفزيون الأمريكي. [168] [169]

في الموسم الثامن ، الحلقة 11 ("Delko for the Defense") من المسلسل التلفزيوني CSI: Miami ، المشتبه به الأساسي لديه AIS الذي يخلصه من تهمة الاغتصاب. [ بحاجة لمصدر ]

في السلسلة 8 ، الحلقة 5 من Call the Midwife ، تكتشف امرأة أنها مصابة بـ AIS. لقد خضعت لمسحة عنق الرحم وتذكر أنه لم يسبق لها مثيل ، وهي قلقة بشأن إنجاب الأطفال لأنها على وشك الزواج. ثم يتم تشخيصها على أنها "متلازمة تأنيث الخصية" ، وهو المصطلح القديم لمتلازمة حساسية الاندروجين. [170]

الناس مع AIS

الأشخاص المصابون بمتلازمة حساسية الأندروجين الكاملة

الأشخاص المصابون بمتلازمة حساسية الأندروجين الجزئية

انظر أيضا

المراجع

  1. ^ ليجاتو ، ماريان ج. (15 مايو 2017). مبادئ الطب النوعي: الجنس في العصر الجينومي . الصحافة الأكاديمية. ص. 34. ردمك 978-0-12-803542-9.
  2. ^ Hughes IA ، Deeb A (ديسمبر 2006). "مقاومة الأندروجين". أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب . 20 (4): 577-98. دوى : 10.1016 / j.beem.2006.11.003 . بميد 17161333 .   Galani A ، Kitsiou-Tzeli S ، Sofokleous C ، Kanavakis E ، Kalpini-Mavrou A (2008). "متلازمة حساسية الأندروجين: السمات السريرية والعيوب الجزيئية" . الهرمونات (أثينا) . 7 (3): 217–29. دوى : 10.14310 / هرمون .2002.1201 . بميد  18694860 . Quigley CA، De Bellis A، Marschke KB، el-Awady MK، Wilson EM، French FS (يونيو 1995). "عيوب مستقبلات الأندروجين: المنظورات التاريخية والسريرية والجزيئية". إندوكر. القس . 16 (3): 271–321. دوى : 10.1210 / edrv-16-3-271 . بميد  7671849 .
  3. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x y z aa Quigley CA، De Bellis A، Marschke KB، el-Awady MK، Wilson EM، French FS (يونيو 1995). "عيوب مستقبلات الأندروجين: المنظورات التاريخية والسريرية والجزيئية". إندوكر. القس . 16 (3): 271–321. دوى : 10.1210 / edrv-16-3-271 . بميد 7671849 . 
  4. ^ a b c d e Giwercman YL ، Nordenskjöld A ، Ritzén EM ، Nilsson KO ، Ivarsson SA ، Grandell U ، Wedell A (يونيو 2002). "طفرة جينية لمستقبل الأندروجين (E653K) في عائلة مصابة بتضخم الغدة الكظرية الخلقي بسبب نقص الستيرويد 21 هيدروكسيلاز وكذلك في حساسية الأندروجين الجزئية" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 87 (6): 2623-8. دوى : 10.1210 / jc.87.6.2623 . بميد 12050225 . 
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x Hughes IA ، Deeb A (ديسمبر 2006). "مقاومة الأندروجين". أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب . 20 (4): 577-98. دوى : 10.1016 / j.beem.2006.11.003 . بميد 17161333 . 
  6. ^
    • هيوز آي أ ، ديب أ (ديسمبر 2006). "مقاومة الأندروجين". أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب . 20 (4): 577-98. دوى : 10.1016 / j.beem.2006.11.003 . بميد  17161333 .
    • Zuccarello D ، Ferlin A ، Vinanzi C ، Prana E ، Garolla A ، Callewaert L ، Claessens F ، Brinkmann AO ، Foresta C (أبريل 2008). "الدراسات الوظيفية التفصيلية على الطفرات الخفيفة لمستقبلات الأندروجين تظهر ارتباطها بالعقم عند الذكور". كلين. إندوكرينول . 68 (4): 580-8. دوى : 10.1111 / j.1365-2265.2007.03069.x . بميد  17970778 . S2CID  2783902 .
    • فيرلين أ ، فينانزي سي ، جارولا أ ، سيليس آر ، زوكاريلو د ، كازادور سي ، فورستا سي (نوفمبر 2006). "العقم عند الذكور والطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين: السمات السريرية وتحديد سبع طفرات جديدة". كلين. إندوكرينول . 65 (5): 606-10. دوى : 10.1111 / j.1365-2265.2006.02635.x . بميد  17054461 . S2CID  33713391 .
    • Stouffs K ، Tournaye H ، Liebaers I ، Lissens W (2009). "العقم عند الذكور وإشراك الكروموسوم X" . همم. ريبرود. تحديث . 15 (6): 623–37. دوى : 10.1093 / humupd / dmp023 . بميد  19515807 .
    • Giwercman YL، Nikoshkov A، Byström B، Pousette A، Arver S، Wedell A (يونيو 2001). "طفرة جديدة (N233K) في مجال المعاملات وطفرة N756S في مجال الربط الترابطي لجين مستقبل الأندروجين ترتبط بالعقم عند الذكور". كلين. إندوكرينول . 54 (6): 827–34. دوى : 10.1046 / j.1365-2265.2001.01308.x . بميد  11422119 . S2CID  23554058 .
    • Lund A ، Juvonen V ، Lähdetie J ، Aittomäki K ، Tapanainen JS ، Savontaus ML (يونيو 2003). "تباين تسلسل جديد في مجال تنظيم المعاملات لمستقبلات الأندروجين لدى رجلين فنلنديين مصابين بالعقم". سماد. تعقيم . 79. ملحق 3: 1647–8. دوى : 10.1016 / s0015-0282 (03) 00256-5 . بميد  12801573 .
  7. ^
  8. ^
  9. ^ أ ب ج أحمد سادس ، تشنغ أ ، هيوز ، أ (أبريل 1999). "تقييم محور الغدد التناسلية - الغدد التناسلية في متلازمة حساسية الأندروجين" . قوس. ديس. طفل . 80 (4): 324-9. دوى : 10.1136 / شركة تطوير العقبة 80.4.324 . PMC 1717906 . بميد 10086936 .  
  10. ^ a b Brown CJ ، Goss SJ ، Lubahn DB ، Joseph DR ، Wilson EM ، French FS ، Willard HF (February 1989). "موضع مستقبلات الأندروجين على كروموسوم X البشري: التوطين الإقليمي لـ Xq11-12 ووصف تعدد أشكال الحمض النووي" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 44 (2): 264-9. PMC 1715398 . بميد 2563196 .  
  11. ^ a b c d e f g h i j k l m Galani A ، Kitsiou-Tzeli S ، Sofokleous C ، Kanavakis E ، Kalpini-Mavrou A (2008). "متلازمة حساسية الأندروجين: السمات السريرية والعيوب الجزيئية" . الهرمونات (أثينا) . 7 (3): 217–29. دوى : 10.14310 / هرمون .2002.1201 . بميد 18694860 . 
  12. ^ a b c d e f Gottlieb B ، Lombroso R ، Beitel LK ، Trifiro MA (يناير 2005). "علم الأمراض الجزيئي لمستقبلات الأندروجين في خصوبة الذكور". ريبرود. بيوميد. متصل . 10 (1): 42-8. دوى : 10.1016 / S1472-6483 (10) 60802-4 . بميد 15705293 . 
  13. ^ a b Kooy RF ، Reyniers E ، Storm K ، Vits L ، van Velzen D ، de Ruiter PE ، Brinkmann AO ، de Paepe A ، Willems PJ (July 1999). "CAG يكرر الانكماش في جين مستقبل الأندروجين في ثلاثة أشقاء يعانون من التخلف العقلي". المجلة الأمريكية للوراثة الطبية . 85 (3): 209-13. دوى : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19990730) 85: 3 <209 :: AID-AJMG4> 3.0.CO ؛ 2-2 . بميد 10398229 . 
  14. ^ Dejager S ، Bry-Gauillard H ، Bruckert E ، Eymard B ، Salachas F ، LeGuern E ، Tardieu S ، Chadarevian R ، Giral P ، Turpin G (August 2002). "وصف شامل للغدد الصماء لمرض كينيدي يكشف عن حساسية الأندروجين المرتبطة بطول تكرار CAG". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 87 (8): 3893-901. دوى : 10.1210 / jc.87.8.3893 . بميد 12161529 . 
  15. ^ أ ب ج تشونج سي إس ، ويلسون إم (ديسمبر 1998). "ثلاثي النوكليوتيد يتكرر في مستقبلات الأندروجين البشرية: أساس جزيئي للمرض" . جيه مول. إندوكرينول . 21 (3): 235-57. دوى : 10.1677 / jme.0.0210235 . بميد 9845666 . 
  16. ^ أودي إل ، فرنانديز كانسيو إم ، كاراسكوسا إيه وآخرون. (أبريل 2010). "الطفرات الجينية الجديدة (60٪) والمتكررة (40٪) لمستقبلات الأندروجين في سلسلة من 59 مريضًا يعانون من اضطراب 46 ​​، XY في النمو الجنسي" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 95 (4): 1876-1888. دوى : 10.1210 / jc.2009-2146 . بميد 20150575 . 
  17. ^ Lumbroso R ، Beitel LK ، Vasiliou DM ، Trifiro MA ، Pinsky L (نوفمبر 1997). "متغيرات استخدام الكودون في تكرار ثلاثي النوكليوتيد متعدد الأشكال (GGN) ن لجين مستقبل الأندروجين البشري". همم. جينيه . 101 (1): 43-6. دوى : 10.1007 / s004390050583 . بميد 9385367 . S2CID 24753862 .  
  18. ^ a b Gottlieb B ، Pinsky L ، Beitel LK ، Trifiro M (كانون الأول 1999). "حساسية الاندروجين". المجلة الأمريكية للوراثة الطبية . 89 (4): 210-7. دوى : 10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19991229) 89: 4 <210 :: AID-AJMG5> 3.0.CO ؛ 2-P . بميد 10727996 . 
  19. ^ إدواردز ، أ ، هاموند ، جين ، إل ، كاسكي ، سي تي ، تشاكرابورتي ، آر (فبراير 1992). "الاختلاف الجيني في خمسة مواضع ترادفية ثلاثية ورباعية الترادف في أربع مجموعات بشرية". علم الجينوم . 12 (2): 241–53. دوى : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90371-X . بميد 1740333 . 
  20. ^ أ ب كاسيلا آر ، مادورو إم آر ، ليبشولتز إل آي ، لامب دي جي (نوفمبر 2001). "أهمية تعدد الأشكال في المسالك المتعددة الجلوتامين في مستقبلات الاندروجين". جراحة المسالك البولية . 58 (5): 651-6. دوى : 10.1016 / S0090-4295 (01) 01401-7 . بميد 11711330 . 
  21. ^ Yeh SH ، Chiu CM ، Chen CL ، Lu SF ، Hsu HC ، Chen DS ، Chen PJ (أبريل 2007). "الطفرات الجسدية في ثلاثي النوكليوتيد تكرر جين مستقبلات الأندروجين في سرطان الخلايا الكبدية الذكرية". كثافة العمليات J. السرطان . 120 (8): 1610-167. دوى : 10.1002 / ijc.22479 . بميد 17230529 . S2CID 22184439 .  
  22. ^ La Spada ، AR ، Wilson EM ، Lubahn DB ، Harding AE ، Fischbeck KH (يوليو 1991). "الطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين في ضمور العضلات الشوكي والعضلي المرتبط بالأكسجين". الطبيعة . 352 (6330): 77-9. بيب كود : 1991 Natur 35277S . دوى : 10.1038 / 352077a0 . بميد 2062380 . S2CID 1678351 .  
  23. ^ Casella R ، Maduro MR ، Misfud A ، Lipshultz LI ، Yong EL ، Lamb DJ (يناير 2003). "طول الجين متعدد الجلوتامين لمستقبلات الأندروجين يرتبط بنسيج الخصية في مرضى العقم". يورول . 169 (1): 224-7. دوى : 10.1016 / s0022-5347 (05) 64073-6 . بميد 12478141 . 
  24. ^ Dowsing AT ، Yong EL ، Clark M ، McLachlan RI ، de Kretser ، DM ، Trounson AO (آب / أغسطس 1999). "الارتباط بين العقم عند الذكور و ترينوكليوتيد تكرار التوسع في جين مستقبلات الأندروجين". لانسيت . 354 (9179): 640-3. دوى : 10.1016 / S0140-6736 (98) 08413-X . بميد 10466666 . S2CID 1868372 .  
  25. ^ Tut TG ، Ghadessy FJ ، Trifiro MA ، Pinsky L ، Yong EL (تشرين الثاني / نوفمبر 1997). "ترتبط مسارات البوليجلوتامين الطويلة في مستقبلات الأندروجين بانخفاض التنشيط التحويلي ، وضعف إنتاج الحيوانات المنوية ، والعقم عند الذكور". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 82 (11): 3777-82. دوى : 10.1210 / jc.82.11.3777 . بميد 9360540 . 
  26. ^ Lim HN ، Chen H ، McBride S ، Dunning AM ، Nixon RM ، Hughes IA ، Hawkins JR (March 2000). "ترتبط مسارات البوليجلوتامين الأطول في مستقبلات الأندروجين بأعضاء تناسلية معتدلة إلى شديدة في الذكور XY" . همم. مول. جينيه . 9 (5): 829–34. دوى : 10.1093 / ساعة / 9.5.829.0000 . بميد 10749991 . 
  27. ^ Hiort O ، Holterhus PM ، Horter T ، Schulze W ، Kremke B ، Bals-Pratsch M ، Sinnecker GH ، Kruse K (آب 2000). "أهمية الطفرات في جين مستقبلات الأندروجين في الذكور المصابين بالعقم مجهول السبب". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 85 (8): 2810-5. دوى : 10.1210 / jc.85.8.2810 . بميد 10946887 . 
  28. ^ Kukuvitis A ، Georgiou I ، Bouba I ، Tsirka A ، Giannouli CH ، Yapijakis C ، Tarlatzis B ، Bontis J ، Lolis D ، Sofikitis N ، Papadimas J (يونيو 2002). "رابطة مستقبلات هرمون الاستروجين ألفا متعددة الأشكال ومستقبلات الأندروجين CAG ثلاثي النوكليوتيد يتكرر مع العقم عند الذكور: دراسة في 109 من الرجال اليونانيين المصابين بالعقم". كثافة العمليات J. Androl . 25 (3): 149-52. دوى : 10.1046 / j.1365-2605.2002.00339.x . بميد 12031042 . 
  29. ^ von Eckardstein S ، Syska A ، Gromoll J ، Kamischke A ، Simoni M ، Nieschlag E (يونيو 2001). "الارتباط العكسي بين تركيز الحيوانات المنوية وعدد مستقبلات الأندروجين يتكرر CAG في الرجال العاديين". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 86 (6): 2585-90. دوى : 10.1210 / jc.86.6.2585 . hdl : 11380/607795 . بميد 11397858 . 
  30. ^ Rajpert-De Meyts E ، Leffers H ، Petersen JH ، Andersen AG ، Carlsen E ، Jørgensen N ، Skakkebaek ، NE (يناير 2002). "CAG يكرر الطول في جين مستقبلات الأندروجين والمتغيرات الإنجابية في الرجال الذين يعانون من العقم والخصوبة". لانسيت . 359 (9300): 44-6. دوى : 10.1016 / S0140-6736 (02) 07280-X . بميد 11809188 . S2CID 24126374 .  
  31. ^ Hiort O ، Horter T ، Schulze W ، Kremke B ، Sinnecker ، GH (نوفمبر 1999). "العقم عند الرجال وزيادة مخاطر الإصابة بالأمراض في الأجيال القادمة". لانسيت . 354 (9193): 1907–1908. دوى : 10.1016 / S0140-6736 (05) 76874-4 . بميد 10584751 . S2CID 44272921 .  
  32. ^ Muroya K ، Sasagawa I ، Suzuki Y ، Nakada T ، Ishii T ، Ogata T (May 2001). "Hypospadias وجين مستقبل الأندروجين: فحص الطفرة وتحليل طول تكرار CAG" . مول. همم. ريبرود . 7 (5): 409-13. دوى : 10.1093 / مولهر / 7.5.409 . بميد 11331662 . 
  33. ^ أ ب Davis-Dao CA ، Tuazon ED ، Sokol RZ ، Cortessis VK (نوفمبر 2007). "العقم عند الذكور والاختلاف في CAG يكرر الطول في جين مستقبلات الأندروجين: التحليل التلوي" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 92 (11): 4319–26. دوى : 10.1210 / jc.2007-1110 . بميد 17684052 . 
  34. ^ Radpour R ، Rezaee M ، Tavasoly A ، Solati S ، Saleki ، A (2007). "رابطة المسالك المتعددة الجليسين الطويلة (يتكرر GGN) في إكسون 1 من جين مستقبلات الأندروجين مع الخصية المشفرة وإحليل تحتي القضيب في المرضى الإيرانيين" . J. Androl . 28 (1): 164-9. دوى : 10.2164 / jandrol.106.000927 . بميد 16957138 . 
  35. ^ Aschim EL ، Nordenskjöld A ، Giwercman A ، Lundin KB ، Ruhayel Y ، Haugen TB ، Grotmol T ، Giwercman YL (أكتوبر 2004). "الارتباط بين الخصيتين الخفيتين ، والإحليل التحتي ، و GGN المتكرر في جين مستقبل الأندروجين" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 89 (10): 5105-9. دوى : 10.1210 / jc.2004-0293 . بميد 15472213 . 
  36. ^ راجندر ، س ، راجاني ، جوبتا ، شاكرافارتي ، ب ، سينغ ، إل ، ثانجاراج ، ك (2006). "لا يوجد ارتباط بين مستقبلات الأندروجين GGN يكرر تعدد الأشكال مع العقم عند الرجال الهنود" . J. Androl . 27 (6): 785-9. دوى : 10.2164 / jandrol.106.000166 . بميد 16809273 . 
  37. ^ أ ب Gottlieb B ، Beitel LK ، Trifiro MA (مايو 2001). "التعبيرية المتغيرة وقواعد بيانات الطفرات: قاعدة بيانات الطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين". همم. موتات . 17 (5): 382-8. دوى : 10.1002 / humu.1113 . بميد 11317353 . S2CID 2933566 .  
  38. ^ a b Ozülker T ، Ozpaçaci T ، Ozülker F ، Ozekici U ، Bilgiç R ، Mert M (يناير 2010). "الكشف العارض عن ورم خلية سيرتولي - ليديج عن طريق تصوير FDG PET / CT في مريض مصاب بمتلازمة حساسية الأندروجين". آن نوكل ميد . 24 (1): 35-9. دوى : 10.1007 / s12149-009-0321-x . بميد 19957213 . S2CID 10450803 .  
  39. ^ a b Köhler B ، Lumbroso S ، Leger J ، Audran F ، Grau ES ، Kurtz F ، Pinto G ، Salerno M ، Semitcheva T ، Czernichow P ، Sultan C (January 2005). "متلازمة عدم حساسية الأندروجين: فسيفساء جسدية لمستقبلات الأندروجين في سبع عائلات وعواقب لتخصيص الجنس والاستشارة الوراثية" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 90 (1): 106-11. دوى : 10.1210 / jc.2004-0462 . بميد 15522944 . 
  40. ^ Hiort O ، Sinnecker ، GH ، Holterhus PM ، Nitsche EM ، Kruse K (June 1998). "الطفرات الجينية الموروثة ومستقبلات الأندروجين: التحقيق في العائلات ذات الحالة الفردية". بيدياتر . 132 (6): 939-43. دوى : 10.1016 / S0022-3476 (98) 70387-7 . بميد 9627582 . 
  41. ^ Batch JA و Williams DM و Davies HR و Brown BD و Evans BA و Hughes IA و Patterson MN (أكتوبر 1992). "الطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين التي تم تحديدها بواسطة SSCP في أربعة عشر شخصًا يعانون من متلازمة حساسية الأندروجين". همم. مول. جينيه . 1 (7): 497-503. دوى : 10.1093 / همج / 1.7.497.0000 . بميد 1307250 . 
  42. ^ Hiort O و Klauber G و Cendron M و Sinnecker GH و Keim L و Schwinger E و Wolfe HJ و Yandell DW (مايو 1994). "التوصيف الجزيئي لجين مستقبل الأندروجين في الأولاد المصابين بإحليل تحتي". يورو. بيدياتر . 153 (5): 317–21. دوى : 10.1007 / BF01956409 . بميد 8033918 . S2CID 12862106 .  
  43. ^ Lu J ، Danielsen M (يونيو 1996). "تعدد الأشكال Stu I في جين مستقبل الاندروجين البشري (AR)". كلين. جينيه . 49 (6): 323-4. دوى : 10.1111 / j.1399-0004.1996.tb03800.x . بميد 8884086 . S2CID 33645516 .  
  44. ^ Macke JP ، Hu N ، Hu S ، Bailey M ، King VL ، Brown T ، Hamer D ، Nathans J (أكتوبر 1993). "الاختلاف التسلسلي في جين مستقبل الأندروجين ليس محددًا شائعًا للتوجه الجنسي للذكور" . المجلة الأمريكية لعلم الوراثة البشرية . 53 (4): 844-52. PMC 1682384 . بميد 8213813 .  
  45. ^ a b Gottlieb B ، Vasiliou DM ، Lumbroso R ، Beitel LK ، Pinsky L ، Trifiro MA (1999). "تحليل طفرات exon 1 في جين مستقبلات الأندروجين". همم. موتات . 14 (6): 527–39. دوى : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (199912) 14: 6 <527 :: AID-HUMU12> 3.0.CO ؛ 2-X . بميد 10571951 . 
  46. ^ a b c d Ferlin A ، Vinanzi C ، Garolla A ، Selice R ، Zuccarello D ، Cazzadore C ، Foresta C (نوفمبر 2006). "العقم عند الذكور والطفرات الجينية لمستقبلات الأندروجين: السمات السريرية وتحديد سبع طفرات جديدة". كلين. إندوكرينول . 65 (5): 606-10. دوى : 10.1111 / j.1365-2265.2006.02635.x . بميد 17054461 . S2CID 33713391 .  
  47. ^ a b Melo KF ، Mendonca BB ، Billerbeck AE ، Costa EM ، Inácio M ، Silva FA ، Leal AM ، Latronico AC ، Arnhold IJ (July 2003). "الخصائص السريرية والهرمونية والسلوكية والوراثية لمتلازمة عدم حساسية الأندروجين في مجموعة برازيلية: خمس طفرات جديدة في جين مستقبل الأندروجين" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 88 (7): 3241-50. دوى : 10.1210 / jc.2002-021658 . بميد 12843171 . 
  48. ^ أ ب أحمد سادس ، تشنغ أ ، دوفي ، إل ، هوكينز جونيور ، مارتن إتش ، رولاند ، جي ، شيمورا ، إن ، تايت إيه دي ، هيوز ، آي إيه (فبراير 2000). "السمات المظهرية ، ارتباط مستقبلات الأندروجين ، وتحليل الطفرات في 278 حالة سريرية تم الإبلاغ عنها على أنها متلازمة حساسية الأندروجين". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 85 (2): 658-65. دوى : 10.1210 / jc.85.2.658 . بميد 10690872 . 
  49. ^ أ ب كوتانت آر ، ماليت د ، لحلو إن ، بوهورس نويت إن ، جويشت أ ، كوبرس إل ، كرو ، أ ، موريل واي (أغسطس 2007). "الطفرة غير المتجانسة لعامل الستيرويد المنشأ -1 في 46 ، الأشخاص XY قد تحاكي متلازمة حساسية الأندروجين الجزئية" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 92 (8): 2868-73. دوى : 10.1210 / jc.2007-0024 . بميد 17488792 . 
  50. ^ أ ب ج Adachi M ، Takayanagi R ، Tomura A ، Imasaki K ، Kato S ، Goto K ، Yanase T ، Ikuyama S ، Nawata H (سبتمبر 2000). "متلازمة حساسية الأندروجين كمرض محتمل منشط". إنجل. جيه ميد . 343 (12): 856-62. دوى : 10.1056 / NEJM200009213431205 . بميد 10995865 . 
  51. ^ Ghadessy FJ ، Lim J ، Abdullah AA ، Panet-Raymond V ، Choo CK ، Lumbroso R ، Tut TG ، Gottlieb B ، Pinsky L ، Trifiro MA ، Yong EL (يونيو 1999). "العقم قليل النطاف المرتبط بطفرة مستقبلات الأندروجين التي تعطل التفاعلات بين المجالات والمنشطات (TIF2)" . J. كلين. استثمر . 103 (11): 1517-25. دوى : 10.1172 / JCI4289.00 . PMC 408364 . بميد 10359561 .  
  52. ^ أ ب ج د Giwercman YL ، Ivarsson SA ، Richthoff J ، Lundin KB ، Giwercman A (2004). "طفرة جديدة في D-box لجين مستقبل الأندروجين (S597R) في فردين غير مرتبطين مرتبطة بكل من النمط الظاهري الطبيعي و PAIS الشديد". هورم. الدقة . 61 (2): 58-62. دوى : 10.1159 / 000075240 . بميد 14646391 . S2CID 39208502 .  
  53. ^ أ ب ج د Achermann JC ، Jameson JL (2006). "اضطرابات التمايز الجنسي". في Hauser SL ، Kasper DL ، Fauci AS ، Braunwald E ، Longo DL (محرران). طب الغدد الصماء هاريسون . نيويورك: McGraw-Hill Medical Pub. قسم. ص. 161172. ISBN 978-0-07-145744-6.
  54. ^ أ ب ج د Simpson JL ، حديد التسليح RW (2002). هونغ ، ويلينجتون ، بيكر ، كينيث إل ، بيلزيكيان ، جون ب ، ويليام جي بريمنر (محرران). مبادئ وممارسات طب الغدد الصماء والتمثيل الغذائي . هاجرستون ، دكتوراه في الطب: ليبينكوت ويليامز وويلكينز. ص 852 - 85. رقم ISBN 978-0-7817-4245-0.
  55. ^ برينكمان ، أ ، جينستر ، جي ، ريس ستالبرز سي ، فان دير كوربوت ، إتش بروغينويرث ، إتش بويمر ، ترابمان ، جي (أبريل 1996). "الأساس الجزيئي لحساسية الأندروجين" . المنشطات . 61 (4): 172-5. دوى : 10.1016 / 0039-128X (96) 00008-6 . hdl : 2066/22511 . بميد 8732995 . S2CID 34941122 .  
  56. ^ بينسكي ، إل ، كوفمان ، إم ، كيلنجر ، دي دبليو (يناير 1989). "ضعف تكوين الحيوانات المنوية ليس تعبيرًا إلزاميًا عن مقاومة الأندروجين المعيبة بالمستقبلات". المجلة الأمريكية للوراثة الطبية . 32 (1): 100-4. دوى : 10.1002 / ajmg.1320320121 . بميد 2705470 . 
  57. ^ Grino PB ، Griffin JE ، Cushard WG ، Wilson JD (April 1988). "طفرة في مستقبلات الأندروجين مرتبطة بمقاومة الأندروجين الجزئية ، التثدي العائلي ، والخصوبة". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 66 (4): 754-61. دوى : 10.1210 / jcem-66-4-754 . بميد 3346354 . 
  58. ^ a b c Tsukada T ، Inoue M ، Tachibana S ، Nakai Y ، Takebe H (أكتوبر 1994). "طفرة مستقبلات الأندروجين تسبب مقاومة الأندروجين في متلازمة الذكور ناقصة التهوية". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 79 (4): 1202-7. دوى : 10.1210 / jc.79.4.1202 . بميد 7962294 . 
  59. ^ أ ب Giwercman A ، Kledal T ، Schwartz M ، Giwercman YL ، Leffers H ، Zazzi H ، Wedell A ، Skakkebaek NE (يونيو 2000). "الحفاظ على خصوبة الذكور على الرغم من انخفاض حساسية الأندروجين الناتجة عن طفرة في مجال الارتباط بالرابط لجين مستقبل الأندروجين". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 85 (6): 2253-9. دوى : 10.1210 / jc.85.6.2253 . بميد 10852459 . 
  60. ^ Yong EL ، Ng SC ، Roy AC ، Yun G ، Ratnam SS (سبتمبر 1994). "الحمل بعد التصحيح الهرموني لخلل شديد في تكوين الحيوانات المنوية بسبب طفرة في جين مستقبل الأندروجين". لانسيت . 344 (8925): 826-7. دوى : 10.1016 / S0140-6736 (94) 92385-X . بميد 7993455 . S2CID 34571405 .  
  61. ^ Bouvattier C ، Mignot B ، Lefèvre H ، Morel Y ، Bougnères P (سبتمبر 2006). "ضعف النشاط الجنسي لدى الذكور البالغين الذين يعانون من حساسية جزئية للأندروجين" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 91 (9): 3310-5. دوى : 10.1210 / jc.2006-0218 . بميد 16757528 . 
  62. ^ a b c Boehmer AL ، Brinkmann O ، Brüggenwirth H ، van Assendelft C ، Otten BJ ، Verleun-Mooijman MC ، Niermeijer MF ، Brunner HG ، Rouwé CW ، Waelkens JJ ، Oostdijk W ، Kleijer WJ ، van der Kwast TH ، de Vroede ماجستير ، Drop SL (سبتمبر 2001). "النمط الجيني مقابل النمط الظاهري في العائلات المصابة بمتلازمة حساسية الأندروجين" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 86 (9): 4151-60. دوى : 10.1210 / jcem.86.9.7825 . بميد 11549642 . 
  63. ^ a b Evans BA ، Hughes IA ، Bevan CL ، Patterson MN ، Gregory JW (June 1997). "التنوع المظهري في الأشقاء الذين يعانون من متلازمة حساسية الاندروجين الجزئية" . قوس. ديس. طفل . 76 (6): 529–31. دوى : 10.1136 / شركة تطوير العقبة 76.6.529 . PMC 1717223 . بميد 9245853 .  
  64. ^ a b c d e f Pérez-Palacios G ، Chávez B ، Méndez JP ، McGinley JI ، Ulloa-Aguirre A (1987). "إعادة النظر في متلازمات مقاومة الأندروجين". J. ستيرويد Biochem . 27 (4-6): 1101–8. دوى : 10.1016 / 0022-4731 (87) 90196-8 . بميد 3320547 . 
  65. ^ Radmayr C ، Culig Z ، Glatzl J ، Neuschmid-Kaspar F ، Bartsch G ، Klocker H (October 1997). "طفرات نقطة مستقبلات الأندروجين كخلل جزيئي أساسي في 2 من المرضى الذين يعانون من متلازمة حساسية الأندروجين". يورول . 158 (4): 1553-6. دوى : 10.1016 / S0022-5347 (01) 64279-4 . بميد 9302173 . 
  66. ^ Deeb A ، Mason C ، Lee YS ، Hughes IA (يوليو 2005). "الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري وجنس التربية في 111 مريضاً يعانون من متلازمة حساسية الأندروجين الجزئية". كلين. إندوكرينول . 63 (1): 56-62. دوى : 10.1111 / j.1365-2265.2005.02298.x . بميد 15963062 . S2CID 19608750 .  
  67. ^ Rodien P ، Mebarki F ، Mowszowicz I ، Chaussain JL ، Young J ، Morel Y ، Schaison G (August 1996). "أنماط ظاهرية مختلفة في عائلة تعاني من عدم حساسية الأندروجين الناتجة عن نفس الطفرة النقطية M780I في جين مستقبل الأندروجين". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 81 (8): 2994–8. دوى : 10.1210 / jc.81.8.2994 . بميد 8768864 . 
  68. ^ Nordenskjöld A ، Söderhäll S (1998). "طفرة جينية لمستقبلات الأندروجين (A645D) في صبي ذو نمط ظاهري طبيعي". همم. موتات . 11 (4): 339. بميد 9554755 . 
  69. ^ Werner R ، Holterhus PM ، Binder G ، Schwarz HP ، Morlot M ، Struve D ، Marschke C ، Hiort O (سبتمبر 2006). "إن طفرة A645D في منطقة المفصلة لجين مستقبل الأندروجين البشري (AR) تعدل نشاط AR ، اعتمادًا على سياق تكرارات الجلوتامين والجليسين متعدد الأشكال" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 91 (9): 3515-20. دوى : 10.1210 / jc.2006-0372 . بميد 16804045 . 
  70. ^ Zenteno JC ، Chávez B ، Vilchis F ، Kofman-Alfaro S (2002). "عدم التجانس المظهري المرتبط بطفرات متطابقة في البقايا 870 لمستقبل الأندروجين". هورم. الدقة . 57 (3-4): 90-3. دوى : 10.1159 / 000057958 . بميد 12006704 . S2CID 23484493 .  
  71. ^ هولترهوس ، بي إم ، ويرنر ، هوبي يو ، باسلر جي ، كورش إي ، رانكي إم بي ، دور هج ، هيورت أو (2005). "السمات الجزيئية والأنماط الظاهرية السريرية في متلازمة حساسية الأندروجين في غياب ووجود طفرات جينية مستقبلات الأندروجين". J مول ميد . 83 (12): 1005-1113. دوى : 10.1007 / s00109-005-0704-y . بميد 16283146 . S2CID 7725163 .  
  72. ^ Meehan KL ، Sadar MD (مايو 2003). "مستقبلات الأندروجين والأندروجين في أورام البروستاتا والمبيض الخبيثة". أمامي. بيوسكي . 8 (1-3): d780–800. دوى : 10.2741 / 1063 . بميد 12700055 . 
  73. ^ a b Wang Q ، Ghadessy FJ ، Trounson A ، de Kretser D ، McLachlan R ، Ng SC ، Yong EL (December 1998). "فقد النطاف المرتبط بطفرة في مجال ربط الترابط لمستقبل الأندروجين الذي يظهر ارتباطًا طبيعيًا بالرابطات ، ولكن التنشيط العابر المعيب". J. كلين. إندوكرينول. متعب . 83 (12): 4303-9. دوى : 10.1210 / jc.83.12.4303 . بميد 9851768 . 
  74. ^ Taneja ، SS ، Ha S ، Swenson NK ، Huang HY ، Lee P ، Melamed J ، Shapiro E ، Garabedian MJ ، Logan SK (ديسمبر 2005). "التنظيم الخاص بالخلية من فسفرة مستقبلات الأندروجين في الجسم الحي" . J. بيول. علم . 280 (49): 40916-24. دوى : 10.1074 / jbc.M508442200 . بميد 16210317 . 
  75. ^ Heinlein CA ، Chang C (أبريل 2002). "منظمات مستقبلات الأندروجين (AR): نظرة عامة" . إندوكر. القس . 23 (2): 175-200. دوى : 10.1210 / er.23.2.175.007 . بميد 11943742 . 
  76. ^ جينستر ، جي فان دير كوربوت ها ، فان فرونهوفن سي ، فان دير كواست تي إتش ، ترابمان ، جي ، برينكمان ، إيه أو (أكتوبر 1991). "مجالات مستقبلات الأندروجين البشرية تشارك في ربط الستيرويد ، وتفعيل النسخ ، والتوطين تحت الخلوي" . مول. إندوكرينول . 5 (10): 1396-404. دوى : 10.1210 / mend-5-10-1396 . بميد 1775129 . 
  77. ^ Simental JA ، Sar M ، Lane MV ، French FS ، Wilson EM (يناير 1991). "التنشيط النسخي وإشارات الاستهداف النووي لمستقبلات الأندروجين البشرية" . J. بيول. علم . 266 (1): 510-8. دوى : 10.1016 / S0021-9258 (18) 52466-2 . بميد 1985913 . 
  78. ^ أ ب جيلبرت سادس (2000). علم الأحياء النمائي . سندرلاند ، ماساتشوستس: سينيور أسوشيتس. رقم ISBN 978-0-87893-243-6.
  79. ^ a b c d e f Jones RE ، Lopez KH (2006). "الفصل الخامس: التمايز الجنسي" . علم الأحياء التناسلي البشري . أمستردام: Elsevier Academic Press. ص  127 - 48 . رقم ISBN 978-0-12-088465-0.
  80. ^ أ ب ج Yong EL ، Loy CJ ، Sim KS (2003). "جين مستقبلات الأندروجين والعقم عند الذكور" . همم. ريبرود. تحديث . 9 (1): 1-7. دوى : 10.1093 / humupd / dmg003 . بميد 12638777 . 
  81. ^ Hannema SE ، Scott IS ، Hodapp J ، Martin H ، Coleman N ، Schwabe JW ، Hughes IA (تشرين الثاني 2004). "النشاط المتبقي لمستقبلات الأندروجين الطافرة يفسر تطور قناة ولفيان في متلازمة حساسية الأندروجين الكاملة" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 89 (11): 5815-22. دوى : 10.1210 / jc.2004-0709 . بميد 15531547 . 
  82. ^ a b c d e Oakes ، MB ، Eyvazzadeh AD ، Quint E ، Smith YR (ديسمبر 2008). "متلازمة حساسية الاندروجين الكاملة - مراجعة". J بيدياتر Adolesc Gynecol . 21 (6): 305-10. دوى : 10.1016 / j.jpag.2007.09.006 . بميد 19064222 . 
  83. ^ أ ب روي أيه كيه ، لافروفسكي واي ، سونج سي إس ، تشين إس ، جونج إم إتش ، فيلو إن كيه ، بي بي ، تشاترجي ، ب (1999). تنظيم عمل الاندروجين . فيتام. هورم . فيتامينات وهرمونات. المجلد. 55. ص 309 - 52. دوى : 10.1016 / S0083-6729 (08) 60938-3 . رقم ISBN 978-0-12-709855-5. بميد  9949684 .
  84. ^ أ ب Kokontis JM ، Liao S (1999). التأثير الجزيئي للأندروجين في البروستاتا الطبيعي والأورام . فيتام. هورم . فيتامينات وهرمونات. المجلد. 55. الصفحات 219-307. دوى : 10.1016 / s0083-6729 (08) 60937-1 . رقم ISBN 978-0127098555. بميد  9949683 .
  85. ^ a b Rajender S ، Gupta ، NJ ، Chakrabarty B ، Singh L ، Thangaraj K (March 2009). "طفرة Ala 586 Asp في مستقبلات الأندروجين تعطل وظيفة المعاملات دون التأثير على ارتباط الأندروجين". سماد. تعقيم . 91 (3): 933 ، 23–8. دوى : 10.1016 / j.fertnstert.2008.10.041 . بميد 19062009 . 
  86. ^ أ ب Sobel V ، Schwartz B ، Zhu YS ، Cordero JJ ، Imperato-McGinley J (أغسطس 2006). "كثافة المعادن في العظام في عدم حساسية الاندروجين الكاملة ومتلازمات نقص 5alpha-reductase-2" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 91 (8): 3017–23. دوى : 10.1210 / jc.2005-2809 . بميد 16735493 . 
  87. ^ a b Lund A ، Juvonen V ، Lähdetie J ، Aittomäki K ، Tapanainen JS ، Savontaus ML (يونيو 2003). "تباين تسلسل جديد في مجال تنظيم المعاملات لمستقبلات الأندروجين لدى رجلين فنلنديين مصابين بالعقم". سماد. تعقيم . 79. ملحق 3: 1647–8. دوى : 10.1016 / s0015-0282 (03) 00256-5 . بميد 12801573 . 
  88. ^ a b Wooster R ، Mangion J ، Eeles R ، Smith S ، Dowsett M ، Averill D ، Barrett-Lee P ، Easton DF ، Ponder BA ، Stratton MR (أكتوبر 1992). "طفرة جرثومية في جين مستقبل الأندروجين في شقيقين مصابين بسرطان الثدي ومتلازمة رايفنشتاين". نات. جينيه . 2 (2): 132-4. دوى : 10.1038 / ng1092-132 . بميد 1303262 . S2CID 19780651 .  
  89. ^ Evans BA ، Harper ME ، Daniells CE ، Watts ، CE ، Matenhelia S ، Green J ، Griffiths K (March 1996). "انخفاض معدل حدوث طفرات جينية مستقبلات الأندروجين في أورام البروستاتا البشرية باستخدام تحليل تعدد الأشكال لتشكيل الخيط الفردي". البروستات . 28 (3): 162-71. دوى : 10.1002 / (SICI) 1097-0045 (199603) 28: 3 <162 :: AID-PROS3> 3.0.CO ؛ 2-H . بميد 8628719 . 
  90. ^ a b Lobaccaro JM ، Lumbroso S ، Belon C ، Galtier-Dereure F ، Bringer J ، Lesimple T ، Namer M ، Cutuli BF ، Pujol H ، Sultan C (November 1993). "طفرة جينية مستقبلات الأندروجين في سرطان الثدي عند الذكور". همم. مول. جينيه . 2 (11): 1799-802. دوى : 10.1093 / ساعة / 2.11.1799 . بميد 8281139 . 
  91. ^ a b c Stenoien DL ، Cummings CJ ، Adams HP ، Mancini MG ، Patel K ، DeMartino GN ، Marcelli M ، Weigel NL ، Mancini MA (May 1999). "مستقبلات الأندروجين الموسعة بالبوليجلوتامين تشكل مجاميع تعزل بروتينات الصدمة الحرارية ومكونات البروتياز و SRC-1 ، ويتم تثبيتها بواسطة مرافقة HDJ-2" . همم. مول. جينيه . 8 (5): 731–41. دوى : 10.1093 / hmg / 8.5.731 . بميد 10196362 . 
  92. ^ إسماعيل برات ، بيكو إم ، لياو إل إم كونواي جي إس ، كريتون ، إس إم (يوليو 2007). "تطبيع المهبل عن طريق العلاج الموسع وحده في متلازمة حساسية الأندروجين الكاملة ومتلازمة ماير - روكيتانسكي - كوستر - هاوزر" . همم. ريبرود . 22 (7): 2020-4. دوى : 10.1093 / humrep / dem074 . بميد 17449508 . 
  93. ^ Nichols JL ، Bieber EJ ، Gell JS (آذار 2009). "حالة أخوات مصابات بمتلازمة حساسية الأندروجين الكاملة وبقايا مولر المتناقضة". الخصوبة والعقم . 91 (3): 932 هـ 15-8. دوى : 10.1016 / j.fertnstert.2008.09.027 . بميد 18930210 . 
  94. ^ هانيما ، إس إي ، سكوت ، راجبرت دي ميتس إي ، سكاككيبايك ، إن إي ، كولمان ، إن ، هيوز ، آي إيه (مارس 2006). "تطور الخصية في متلازمة حساسية الاندروجين الكاملة". جيه باتول . 208 (4): 518-27. دوى : 10.1002 / المسار .1890 . بميد 16400621 . S2CID 20730666 .  
  95. ^ a b Zuccarello D ، Ferlin A ، Vinanzi C ، Prana E ، Garolla A ، Callewaert L ، Claessens F ، Brinkmann AO ، Foresta C (April 2008). "الدراسات الوظيفية التفصيلية على الطفرات الخفيفة لمستقبلات الأندروجين تظهر ارتباطها بالعقم عند الذكور". كلين. إندوكرينول . 68 (4): 580-8. دوى : 10.1111 / j.1365-2265.2007.03069.x . بميد 17970778 . S2CID 2783902 .  
  96. ^ Weidemann W ، Linck B ، Haupt H ، Mentrup B ، Romalo G ، Stockklauser K ، Brinkmann AO ، Schweikert HU ، Spindler KD (ديسمبر 1996). "التحقيقات السريرية والكيميائية الحيوية والتحليل الجزيئي للأشخاص الذين يعانون من طفرات في جين مستقبل الاندروجين". كلين. إندوكرينول . 45 (6): 733-9. دوى : 10.1046 / j.1365-2265.1996.8600869.x . بميد 9039340 . S2CID 28176593 .  
  97. ^ Deeb A ، Jääskeläinen J ، Dattani M ، Whitaker HC ، Costigan C ، Hughes IA (أكتوبر 2008). "تشير طفرة جديدة في مستقبلات الأندروجين البشرية إلى دور تنظيمي لمنطقة المفصلة في التفاعلات الأمينية الطرفية والكربوكسية الطرفية" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 93 (10): 3691-6. دوى : 10.1210 / jc.2008-0737 . بميد 18697867 . 
  98. ^ Quint EH ، McCarthy JD ، Smith YR (آذار 2010). "جراحة المهبل للتشوهات الخلقية". كلين أبستيت جينيكول . 53 (1): 115-24. دوى : 10.1097 / GRF.0b013e3181cd4128 . بميد 20142648 . S2CID 41259739 .  
  99. ^ أ ب هيوز IA (فبراير 2008). "اضطرابات النمو الجنسي: تعريف وتصنيف جديد". أفضل الممارسات. الدقة. كلين. إندوكرينول. متعب . 22 (1): 119–34. دوى : 10.1016 / j.beem.2007.11.001 . بميد 18279784 . 
  100. ^ Kim KR ، Kwon Y ، Joung JY ، Kim KS ، Ayala AG ، Ro JY (أكتوبر 2002). "الخنوثة الحقيقية وخلل تكوين الغدد التناسلية المختلطة عند الأطفال الصغار: دراسة إكلينيكية عن 10 حالات" . عصري. باتول . 15 (10): 1013-9. دوى : 10.1097 / 01.MP.0000027623.23885.0D . بميد 12379746 . 
  101. ^ Stouffs K ، Tournaye H ، Liebaers I ، Lissens W (2009). "العقم عند الذكور وإشراك الكروموسوم X" . همم. ريبرود. تحديث . 15 (6): 623–37. دوى : 10.1093 / humupd / dmp023 . بميد 19515807 . 
  102. ^ Kawate H ، Wu Y ، Ohnaka K ، Tao RH ، Nakamura K ، Okabe T ، Yanase T ، Nawata H ، Takayanagi R (تشرين الثاني 2005). "اختلال الانتقال النووي ، واستهداف المصفوفة النووية ، والتنقل داخل النواة لمستقبلات الأندروجين الطافرة التي تحمل بدائل الأحماض الأمينية في مجال ربط الحمض النووي الريبي منزوع الأكسجين المشتق من مرضى متلازمة حساسية الأندروجين" . J. كلين. إندوكرينول. متعب . 90 (11): 6162-9. دوى : 10.1210 / jc.2005-0179 . بميد 16118342 . 
  103. ^ سلطان سي ، باريس ف ، تيروان ب ، بالاغير ف ، جورج الخامس ، بوجول إن ، جينديل سي ، لومبروسو إس ، نيكولاس جي سي (2001). "الاضطرابات المرتبطة بعدم كفاية نشاط الأندروجين عند الأطفال الذكور" . همم. ريبرود. تحديث . 7 (3): 314-22. دوى : 10.1093 / humupd / 7.3.314 . بميد 11392378 . 
  104. ^ نيستال ، مانويل. غونزاليس بيراماتو ، بيلار ؛ سيرانو ، ألفارو (2017/03/07). القرائن في تشخيص أمراض الخصية غير الورمية . سبرينغر. ص. 41. رقم ISBN 978-3-319-49364-0.
  105. ^ Bangsbøll ، S ، Qvist I ، Lebech ، PE ، Lewinsky ، M (يناير 1992). "متلازمة تأنيث الخصية وأورام الغدد التناسلية المصاحبة لها في الدنمارك". أكتا Obstet Gynecol سكاند . 71 (1): 63-6. دوى : 10.3109 / 00016349209007950 . بميد 1315102 . S2CID 39727062 .  
  106. ^ مازن الأول ، الروبي م ، كمال ر ، النخلي الأول ، الغندور ، م طنطاوي ، الجمال ، م (2010). "فحص التشوهات التناسلية عند حديثي الولادة والرضع في محافظتين مصريتين". هورم ريس بيدياتر . 73 (6): 438-42. دوى : 10.1159 / 000313588 . بميد 20407231 . S2CID 22171345 .  
  107. ^ "Diagnóstico Genético Preimplantacional: DGP" . 25 أبريل 2017.
  108. ^ شروط PGD المرخصة من قبل HFEA أرشفة 6 أكتوبر 2014 ، في آلة Wayback . ، هيئة الإخصاب البشري وعلم الأجنة ، 1 أكتوبر 2014. تم استرجاعه في 1 أكتوبر 2014.
  109. ^ ديفيس جي (2013). "التكاليف الاجتماعية لاستباق الصفات ثنائية الجنس". أنا J Bioeth . 13 (10): 51-3. دوى : 10.1080 / 15265161.2013.828119 . بميد 24024811 . S2CID 7331095 .  
  110. ^ سبارو آر (2013). "تحسين النسل بين الجنسين؟ أخلاقيات التشخيص الوراثي قبل الزرع لظروف الخنثى". أنا J Bioeth . 13 (10): 29-38. دوى : 10.1080 / 15265161.2013.828115 . بميد 24024804 . S2CID 41857961 .  
  111. ^ Behrmann J ، Ravitsky V (2013). "تحرير الشاذ ، وليس الإقصاء: لماذا الاختيار ضد الخنثى ليس" مستقيمًا "للأمام". أنا J Bioeth . 13 (10): 39-41. دوى : 10.1080 / 15265161.2013.828131 . بميد 24024805 . S2CID 27065247 .  
  112. ^ نيسكر ج (2013). "الاختيار المستنير والتشخيص الوراثي قبل الزرع لمنع" حالات الخنثى "". Am J Bioeth . 13 (10): 47-9. doi : 10.1080 / 15265161.2013.828125 . PMID  24024809. S2CID  6085229 .
  113. ^ "تقديم عن أخلاقيات الانتقاء الجيني ضد الصفات ثنائية الجنس" . منظمة Intersex الدولية أستراليا . 2014/04/29. مؤرشفة من الأصلي في 6 أكتوبر 2014 . تم الاسترجاع 28 سبتمبر 2014 .
  114. ^ أ ب ويلكينز إل (1950). "التنمية بين الجنسين". في: تشخيص وعلاج اضطرابات الغدد الصماء في الطفولة والمراهقة. سبرينجفيلد ، إلينوي: تشارلز سي توماس ، ص 256 - 79. [ رقم ISBN مفقود ]
  115. ^ Lyon MF ، Hawkes SG (سبتمبر 1970). "جين مرتبط بـ X لتأنيث الخصية في الفأر". الطبيعة . 227 (5264): 1217-9. بيب كود : 1970 Natur.227.1217L . دوى : 10.1038 / 2271217a0 . بميد 5452809 . S2CID 4285996 .  
  116. ^ Ohno S ، Lyon MF (يوليو 1970). "تأنيث الخصية المرتبطة بـ X في الماوس كطفرة تنظيمية غير محرضة من نوع جاكوب مونود". علم الوراثة السريرية . 1 (3-4): 121-7. دوى : 10.1111 / j.1399-0004.1970.tb01627.x . S2CID 85180199 . 
  117. ^ Migeon BR ، Brown TR ، Axelman J ، Migeon CJ (أكتوبر 1981). "دراسات موضع مستقبلات الأندروجين: التوطين على كروموسوم X البشري ودليل على التماثل مع موضع Tfm في الفأر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية . 78 (10): 6339–43. بيب كود : 1981PNAS .... 78.6339M . دوى : 10.1073 / pnas.78.10.6339 . PMC 349034 . بميد